KR100605235B1 - 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물의 안정성이 개선되고 제조공정이 간소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 판토프라졸에 메틸글루카민을 첨가하여 구형의 펠렛을 제조하고, 과립화 및 구형화한 판토프라졸을 적당한 기제를 사용하여 보호코팅 및 장용코팅을 실시함으로써, 보관안정성이 개선되고, 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 차단함으로써 소장에서의 약물 흡수가 향상되며, 그 제조공정이 간소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

판토프라졸, 알킬화제, 보호코팅, 장용코팅

Description

판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법{Hard capsule formulation containing Pantoprazole and method for producing the same}

본 발명은 약물의 안정성이 개선되고 제조공정이 간소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 판토프라졸에 메틸글루카민을 첨가하여 구형의 펠렛을 제조하고, 과립화 및 구형화한 판토프라졸을 적당한 기제를 사용하여 보호코팅 및 장용코팅을 실시함으로써, 보관안정성이 개선되고, 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 차단함으로써 소장에서의 약물 흡수가 향상되며, 그 제조공정이 간소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

판토프라졸(Pantoprazole)은 위산 분비를 억제하는 프로톤펌프 저해제로서, 와이어스에서 제조하여 판매하고 있는 상품명 프로토닉스가 있으며, 우리나라에는 판토록이라는 상품명으로 시판되고 있다. 판토프라졸은 오메프라졸이나 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체로서, 그 화학명은 소듐 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸시스퀴하이드레이트(sod ium 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sesquihydrate)이며, 그 구조는 하기와 같다.

판토프라졸은 오메프라졸이나 란소프라졸 등과 같이 산에 불안정하여 체내에 흡수되기 전에 위산에 의해 분해되기 때문에, 장용성 고분자를 사용하여 장용코팅(enteric-coating)한 제형으로 투여되고 있다.

공지된 바와 같이 특정한 활성성분이 효과적으로 효능을 발휘하기 위해서는 무엇보다도 약물이 유효한 혈중농도에 도달할 수 있도록 충분히 흡수되어야 하며, 아울러 충분한 시간동안 약물의 혈중 농도가 지속되어야 치료효과를 기대할 수 있다. 만약 치료효과를 나타낼 수 있는 농도 이하로 약물이 흡수된다면 오히려 약물에 대한 내성을 초래할 수 있으며, 반대로 약물의 농도가 유효농도 이상으로 흡수된다면 오히려 원치 않는 부작용을 초래할 수도 있기 때문에 바람직하지 않다. 따라서, 투여하고자 하는 약물이 유효한 농도로 흡수되고 일정시간동안 지속되어 원하는 치료효과를 나타내도록 하기 위해서는, 제형으로부터 약물이 일정한 방출속도를 가지도록 하는 것이 무엇보다도 중요하다.

판토프라졸과 같이 산에 민감한 약물은 복용 후 약물이 위내에 머무르는 시간동안은 약물의 방출이 억제되어야 하고, 위를 통과한 약물이 소장에 다다르게 되 면 소장의 상부에서 신속하게 활성성분이 방출되도록 하여야 한다.

미국특허 제 4786505호에는, 판토프라졸과 유사 화합물인 오메프라졸 함유 제제를 제조함에 있어서, 제약학적으로 위액 저항성 조성물인 알칼리 화합물을 포함하도록 하거나, 오메프라졸의 알칼리염을 사용하여 알칼리 환경을 조성함으로써 위산과 같은 산성 환경에서 활성을 잃지 않도록 한 기술이 개시되어 있다.

또한, 유럽특허 제 244380호에는, 산에 불안정한 물질을 구강으로 투여할 수 있도록 한 제약학적 조성물이 개시되어 있는데, 이 조성물은 알칼리반응을 하는 물질과 함께 활성성분을 포함하는 핵을 제조하고, 그 외층에 핵에 포함되어 있는 활성물질을 보호하는 의미에서 고분자와 알칼리반응 화합물을 포함하도록 하고, 최외층에 장용피층을 형성시켜 제제화된다.

판토프라졸과 같은 벤즈이미다졸 화합물의 제제화를 위한 또 다른 조성물이 국제특허 제 96/01623호에 개시되어 있다. 상기 특허에는 오메프라졸 또는 이의 알칼리염으로 구성된 다중 약량의 제형에 대해 기재하고 있는데, 각 층은 장용피를 함유하고 있어 이들을 혼합한 다음 압착하여 제형화된다.

보통 벤즈이미다졸 화합물을 제제화하기 위해서는 우선적으로 활성물질을 포함하는 핵과 하나 이상의 층으로 분리된 중간층, 또는 보호층을 함유하도록 하여야 하는데, 이러한 분리층의 형성만으로는 활성성분을 완벽하게 보호할 수 없는 경우도 있다. 유럽특허 제 773025호에는 활성성분을 보호할 수 있도록 완전한 분리층을 구성한 제제가 제안되어 있으나, 이러한 방법은 상기 언급한 이유 등으로 인해 매우 불안정해 질 수 있다.

판토프라졸을 비롯한 벤즈이미다졸 함유 화합물은 소화성 궤양에 대한 치료효과가 우수함에도 불구하고 약물이 산성에 매우 민감하기 때문에 제품화에 많은 어려움이 있다. 국제특허 제 2001/28559호에는 크로스포비돈과 수산화나트륨과 수산화칼륨을 배합하여 제품화한 기술이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개 제 2001-114225호에는 염기성 아미노산을 첨가제로 사용하여 제제화하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이러한 제조방법은 인습이 될 가능성이 높아, 오히려 알칼리화제에 의한 장용피층의 용해가 유도될 수 있고, 또한 위액에 의한 불안정성이 증가될 수도 있어 바람직하지 않다. 대한민국 특허공개 제 2002-20974호에는 에틸셀룰로오스를 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 이는 위액에 의한 고분자 팽윤이 발생할 수 있어 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로 바람직한 방법이라고 할 수 없다. 또한 에틸셀룰로오스는 물에 불용성이므로 약물의 방출이 지연될 수 있다는 단점이 있다. 대한민국 특허공개 제 2000-76232호에는 알칼리화제로 아미노산을 사용하여 베타사이클로덱스트린으로 포접하여 안정화한 기술이 개시되어 있으나, 이러한 방법은 포접상태에 따라 안정화도가 달라질 수 있으므로 권장할만한 방법은 아니라고 할 수 있다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 판토프라졸에 메틸글루카민을 첨가하여 구형의 펠렛을 제조하고, 과립화 및 구형화한 판토프라졸을 적당한 기제를 사용하여 보호코팅 및 장용코팅을 실시함으로써, 보관안정성이 개선되고, 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 차단함으로써 소장에서의 약물 흡수가 향상되며, 그 제조공정이 간소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 판토프라졸 함유 펠렛 제제는 전분 및 설탕으로 이루어지고, 직경 0.2∼0.7mm인 불활성 미세 과립에, 전체 펠렛 제제 중량대비 5∼30중량%의 판토프라졸, 상기 판토프라졸 중량대비 10∼50중량%의 메틸글루카민, 결합제, 용해촉진제 및 가소제가 코팅되며, 직경이 0.3∼2.5mm인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 판토프라졸 함유 펠렛 제제에 있어서, 판토프라졸은 전체 펠렛 제제 중량대비 5∼30중량% 함유되는 것이 바람직하다. 판토프라졸이 전체 펠렛 제제 대비 5중량% 미만으로 포함되면 위산 분비를 억제하는 프로톤펌프 저해제로서의 효과가 미미하고, 30중량%를 초과하여 포함되면 제조원가가 상승하여 바람직하지 않다.

판토프라졸과 같은 벤즈이미다졸 화합물은 제약학적으로 허용되는 대부분의 용매에 대해서 매우 불안정하기 때문에, 불과 수시간 정도만 안정성이 확보된다. 따라서, 본 발명에서는 판토프라졸의 안정성을 극대화하기 위한 방법으로 약물을 함유하고 있는 코어에 알킬화제인 메틸글루카민을 첨가하는데, 메틸글루카민은 판토프라졸 중량대비 10∼50중량% 첨가되는 것이 바람직하다. 메틸글루카민이 판토프라졸 중량대비 10중량% 미만으로 첨가되면 메틸글루카민의 첨가에 의한 안정화 효 과가 미미하며, 50중량%를 초과하여 첨가되면 성형 후 펠렛 제제의 연화를 촉진하여 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서, 결합제는 전분 및 설탕으로 이루어진 불활성 미세과립과 판토프라졸의 결합력을 향상시키기 위해 첨가되는 것으로, 본 발명의 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 기타의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.

본 발명에 있어서, 용해촉진제는 판토프라졸의 용매에 대한 용해를 촉진하기 위해 첨가되는 것으로서, 용해촉진제로는 라우릴황산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

결합제 및 용해촉진제와 함께 본 발명의 판토프라졸 함유 펠렛 제제에 첨가되는 가소제로는 당업자에 공지인 일반적인 가소제를 사용할 수 있으며, 특히 트리아세틴을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 직경 0.3∼2.5mm인 판토프라졸 함유 펠렛 제제의 제조방법은,

(A) 전분 및 설탕을 사용하여 직경 0.2∼0.7mm인 불활성 미세 과립을 제조하는 단계,

(B) 상기 불활성 미세 과립에, 용매에 용해 또는 분산시킨 판토프라졸, 메틸글루카민, 결합제, 용해촉진제 및 가소제를 유동층 코팅기로 분무하여 구형의 펠렛을 제조하는 단계,

(C) 상기 구형의 펠렛에 보호코팅기제, 장용코팅기제 및 가소제를 추가로 코팅시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 판토프라졸 함유 펠렛 제제의 제조방법에는 우선 불활성 미세과립을 제조하는 공정이 포함되는데, 불활성 미세 과립은 설탕에 전분 또는 유당을 결합액과 함께 유동층코팅기를 사용하여 분무코팅함으로써 제조할 수 있다. 이어서 판토프라졸과 알킬화제인 메틸글루카민(메글루민), 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 및 그 유도체를 적당한 용매를 사용하여 완전히 용해 또는 분산시킨 다음 이 용액을 상기의 불활성 미세 과립에 유동층 코팅기로 분무하여 조합시킨다. 이때 이 용액에 탈크를 부가적인 안정화 부형제로서 적당한 양만큼 가할 수 있다.

상기와 같은 방법으로 제조된 구형의 펠렛에 보호코팅기제, 장용코팅기제 및 가소제를 추가로 코팅시킨다. 보호코팅은 장용코팅층과의 접촉을 피하기 위해 실시하는 것이다. 판토프라졸이 조합된 과립은 필름코팅기제를 사용하여 보호코팅을 실시하고 장용코팅을 실시하여 입자도가 직경 0.5∼2mm 정도의 크기를 가지도록 제조하며, g당 역가를 80∼200mg으로 만들 수 있다. 이 때 사용되는 가소제로는 당업자에 공지인 일반적인 가소제를 사용할 수 있으며, 특히 폴리에틸렌글리콜6000 및 트리에틸시트레이트를 사용하는 것이 바람직하다.

코팅시, 입자간의 부착현상을 효과적으로 방지할 수 있는 성분인 탈크가 판토프라졸과 혼합할 때 약알칼리 환경을 조성해주는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에서는 보호코팅 및 장용코팅시 탈크를 첨가해 줌으로써 알칼리화제와 더불어 판토프라졸의 안정성을 극대화시켰다.

보호코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하며, 장용코팅기제로는 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 그 유도체들을 사용할 수 있다. 또한, 메타아크릴산공중합체(상품명 유드라짓 L 또는 S)를 사용할 수도 있는데, 특히 유드라짓L100-55를 사용하는 것이 바람직하며, 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스(HP55)를 사용하는 것이 권장된다.

본 발명의 판토프라졸 함유 펠렛 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 일정량씩 충전하여 충진하여 판토프라졸 함유 경질 캡슐로 제조함으로써, 간편하게 복용할 수 있다.

이하, 실시예 및 비교예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기 표 1의 조성으로 판토프라졸 함유 펠렛 제제를 제조한다.

우선, 설탕에 전분을 결합액과 함께 유동층코팅기를 사용하여 분무코팅하여 직경 0.5mm의 불활성 미세 과립을 제조했다. 판토프라졸, 메틸글루카민, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 트리아세틴을 아세톤을 사용해 완전히 용해시킨 다음, 유동층코팅기를 사용하여 유동화되고 있는 불활성 과립에 도포하여 직경 약 1.5mm의 입자도를 가지는 판토프라졸 함유 펠렛을 제조했다. 이어서 장용코팅 기제와의 접촉을 막기 위해 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 보호코 팅을 실시하고, 위액과 같은 산성조건에서 보다 안정한 조건을 부여하기 위하여 위액으로부터의 완전차단을 위해 유라드짓 L100-55를 사용하여 장용코팅을 실시하여 판토프라졸 함유 펠렛 제제를 제조했다.

실시예 2

하기 표 2의 조성으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 판토프라졸 함유 펠렛 제제를 제조했다.

비교예 1

메글루민을 제외한 하기 표 3의 조성으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 판토프라졸을 함유하는 경질 캡슐 제제를 제조했다.

시험예 1

각 실시예와 비교예에서 제조된 판토프라졸 함유 펠렛 제제의 안정성을 시험 하고, 그 결과는 하기 표 4에 나타냈다.

각 시험은 대한약전시험법에 의하여 실시하였다. 비교예 1의 제제는 제조 중에 약물의 변성이 초래되는 현상이 관찰되었으며, 코팅 중 및 안정성 시험 중에 약 30% 정도의 활성이 저하되었다. 따라서 본 발명에서와 같이 산에 불안정한 약물을 제제화할 경우에는 반드시 약물을 안정화 시켜줄 수 있는 알칼리화제가 필수적임을 알 수 있다.

본 발명에 의하면, 판토프라졸에 메틸글루카민을 첨가하여 구형의 펠렛을 제조하고, 과립화 및 구형화한 판토프라졸을 적당한 기제를 사용하여 보호코팅 및 장용코팅을 실시함으로써, 보관안정성이 개선되고, 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 차단함으로써 소장에서의 약물 흡수가 향상되며, 그 제조공정이 간 소화된 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법이 제공된다.

Claims (5)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 판토프라졸 함유 펠렛 제제의 제조방법에 있어서,

   (a) 설탕, 전분 및 결합액을 유동층 코팅기를 사용하여 직경 1.5mm의 불활성 과립 150.9 중량부를 제조하는 단계;

   (b) 판토프라졸 45.1 중량부, 메틸글루카민 12.0 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 25.0 중량부, 라우릴황산나트륨 0.5 중량부 및 트리아세틴 2.5 중량부를 아세톤에 완전히 용해시킨 후, 그 용액을 상기 (a)단계에서 제조된 불활성 과립에 도포하여 직경 약 1.5mm의 입자도를 가지는 판토프라졸 함유 펠렛을 제조하는 단계;

   (c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 40.0 중량부, 폴리에틸렌글리콜 6000 4.0중량부 및 탈크 10중량부를 사용하여 상기 (b) 단계에서 제조된 판토프라졸 함유 펠렛에 보호 코팅을 실시하는 단계; 및

   (d) 유드라짓 L100-55 75.0 중량부, 트리에틸시트레이트 7.5 중량부 및 탈크 1.5 중량부를 사용하여 상기 (c) 단계에서 제조된 보호 코팅된 판토프라졸 함유 펠렛에 장용 코팅을 실시하는 단계를 포함하는 총 중량 374.0g의 판토프라졸 함유 펠렛 제제의 제조방법.