CZ159597A3 - Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny - Google Patents

Abstract

Řešení se týká určitých solí sloučeniny 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsul finylethoxy)-chinolinu, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tak být použity při prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

Description

Předložený vynález se týká určitých solí chinolinovéi ’f'0 sloučeniny, které inhibují exogenně nebo endogenně _______ stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tak být použity při prevenci a léčení zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu. V dalších aspektech se předložený vynález týká solí podle vynálezu pro použití v terapii; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sůl podle vynálezu jako účinnou složku a použití solí pro výrobu léčiv pro medikální použití indikované výše.

Dosavadní stav techniky

Substituované chinolinové deriváty, které inhibují sekreci žaludeční kyseliny jsou známy v oboru, například z EP-A1-259174 a EP-A1-330485. Viz také Pope A.J.&Parsons M.E. (1993) Trends in Pharmacological Sciences 14, 323-325- Soli 4-amino-3-acyl-chinolinových derivátů jsou známé z WO 92/12969.

Sloučenina 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2methylsulfinylethoxy)chinolin je popsána ve WO 94/29274 (datum zveřejnění 22. prosinec 1994).

Podstata -vynálezu

Soli podle vynálezu jsou zamýšleny ke zlepšení disoluce sloučeniny

3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolinu ve vodě a tak pro zlepšení biovyužitelnosti in vivo uvedené sloučeniny.

V souvislosti s tím poskytuje vynález sloučeninu 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolin ve formě hydrochloridové soli, methansulfonové soli nebo vínanové soli.

Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty racemáty jakož i optické isomery solí podle vynálezu. V důsledku toho je dalším aspektem vynálezu (+)-forma i (-)-forma sloučeniny

3-butyryl-4- (2-methylfenylamino) -8- (2-methylsulfinylethoxy) chinolinu ve formě hydrochloridové soli, methansulfonové soli nebo vínanové soli.

Soli podle vynálezu mohou být připraveny známými metodami jako jsou ty, které jsou popsány ve švédské patentové přihlášce SE 9302005-5, odpovídající zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 94/29274.

Soli podle vynálezu jsou účinné inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a dosahují tohoto účinku inhibici gastrointestinální H⁺,K*-APTasy. V obecnějším smyslu mohou být soli podle vynálezu použity při prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění savců spojených se žaludeční kyselinou u savců, zahrnujících člověka, jako je gastritis, žaludeční vřed, duodenální vřed, reflux esophagitis a Zollinger-Ellison syndrom.

Navíc mohou být sole použity pro léčení jiných gastrointestinálních onemocnění, kde je žádoucí gastrický antisekretorní efekt, např. u pacientů s gastrinomas a u pacientů s akutním krvácením horního gastrointestinálního traktu. Mohou být také využity u pacientů v situacích intenzivní péče a před a pooperačně pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

V důsledku toho je dalším aspektem vynálezu sůl podle vynálezu pro použití v terapii, specifičtěji pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny a/nebo léčení zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.

Ještě dalším aspektem vynálezu je farmaceutická formulace, obsahující sůl podle vynálezu jako účinnou složku. Pro klinické použití mohou být soli podle vynálezu formulovány do farmaceutických formulací pro orální, rektální, paenterální nebo jiné způsoby podání jak jsou popsány v např. WO 94/29274.

Soli podle vynálezu mohou být také použity ve formulacích společně s dalšími účinnými složkami např. pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci Helicobacter pylori lidské žaludeční mukozy. Takovými dalšími účinnými složkami mohou být antimikrobiální činidla, zejména:

- β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalotin, cefaclor nebo cefixim;

- makrolidy jako je erythromycin nebo clarithromycin;

- tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin;

- aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin;

- chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin;

- jiné látky jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol nebo

- přípravky, obsahující vizmutové soli jako je vismut subcitrát, vismut subsalicylát, vismut subkarbonát, vismut subnitrát nebo vismut subgallát.

V rozsahu vynálezu je rovněž zahrnuto použití soli podle vynálezu pro výrobu léčiva pro (i) inhibici sekrece žaludeční kyseliny, (ii) léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, nebo (iii) léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční mukozy Helicobacter pylori. V případě (iii) je uvedená sůl upravena pro podání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.

Do vynálezu je také zahrnut způsob (i) inhibice sekrece žaludeční kyseliny, (ii) léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, nebo (iii) léčení nebo profylaxe stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční mukozy Helicobacter pylori který zahrnuje podání savci, zahrnujícímu člověka, v případě potřeby účinného množství soli podle vynálezu.

V případě (iii) je uvedená sůl upravena podávána v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.

Ještě dalším aspektem vynálezu je farmaceutická formulace pro použití při (i) inhibici sekrece žaludeční kyseliny, (ii) léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, nebo (iii) léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční mukozy Helicobacter pylori, kde účinnou složkou je sůl podle vynálezu. V případě (iii) je uvedená sůl upravena pro podání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad l

Příprava 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8(2-methylsulfinylethoxy)chinolinu

3-Butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolin (0,15 g, 0,38 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a ochladí se na -20 °C. Přikape se roztok 71% m-CPA (0,089 g, 0,36 mmol) v 1 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a pak se roztok při teplotě místnosti míchá 15 min. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří.

Chromátografií methylenchloridem:methanolem 10:1 jako eluentem se získá 0,064 g (41 %) požadovaného produktu.

(Uí-NMR, 300 MHz, CDC1J 1,04 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,62(m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,94-7,16 (m, 5H), 7,28 (d, 1H),

9,20 (s, 1H), 11,82 (s, 1H) .

Příklad 2

Štípení 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolinu

Směs 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinyl ethoxy)chinolinu (9,3 g, 0,023 mmol) a kyseliny D-(-)-vinné (3,45 g, 0,023 mmol) v methanolu (180 ml) se zahřívá pod réfluxem. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se 60 h. Sraženina se odfiltruje a promyje se celkovým množstvím 20 ml methanolu a získá se 6,1 g vínanové soli (filtrát se použije v příkladu 3). Rekrystalizace z methanolu se opakuje třikrát a získá se 3,05 g, 1,05 g a nakonec 1,05 g vínanové soli zpříkladu 3. Tato sůl se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným v methylenchloridu a vodě.

Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Trituratrí s isopťopyletherem se získá 0,7 g čistého (+)-enant iomeru.

Příklad 3

Resoluce 3-t>utyryl-4- (2-methylfenylamino) -8- (2-methylsuXfihýlethoxy)chinolinu

Filtrát z první krystalizace v.příkladu 2 sé odpáří. Sůl se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusOdŮého v ^Methylenchloridu a vodě. Organická vrstva se ««ěl-nad síranem ^sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek g, 0;011 lsmoI) a kyselina L-(+)-vinná (1,68 g, 0,011 mol) se rozpustiv aseplém methanolu (110 ml} . Roztok se nechá vychladndút Má Teplotu místnosti a míchá se 72 h. Sraženiny se o^filt^yje a promyje se celkovým množstvím 11 ml methanolu za získání 1,5 g vínanové soli. Rekrystalizacíz methanolu se získá 1,05 g vínanové soli z příkladu 57. Sůl se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného v methylenchloridu a vodě. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Triturací s isopropyletherem se získá 0,7 g čistého (-)-enantiomeru.

Enantiomery se oddělují na 250 x 4,6 mm vnitřní průměr Chiralpak AD koloně (Daciel, Japonsko) za použití následujících parametrů:

n-hexan:2-propanol:acetonitril:diethylamid (82:18:2:0,1); teplota +35°C; průtok: 0,8 ml/min.

Retenční časy: příklad 2: 14,5 min, příklad 3: 18,4 min

Příklad 2: ^H-NMR, 300 MHz, DMSO-dJ 0,95 (t, 3H), 1,55-1,8

(m, 2H),	2,3	(s,	3H) ,	2,75 (S,	3H) ,	3,05-	3,25	(m,	3H) ,
3,33-3,5	(m,	1H) ,	4,3	(S, 2H),	4,45·	-4,65	(m,	2H) ,	6,85 (d,
1H), 705-	-7,25	(m,	4H) ,	7,3 (d,	1H) ,	7,35	(d,	1H) ,	9,15(s, 1H)

Příklad 3: (^H-NMR, 400 MHz, DMSO-dJ 0,95 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,3 (S, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 3H) , 3,35-3,5 (m, 1H), 4,3 (S, 2H), 4,45-4,6 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,2 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)

Příklad 4

Příprava hydrochloridové soli

3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy) chinolinu

3-Butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinyl8 ethoxy)chinolin (10,2 g, 24,8 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (80 ml). Přidá se roztok chlorovodíku v isopropanolu až se získá hodnota pH pod 3. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s ethylacetátem (100 ml). Produkt se filtruje a promyje ethylacetátem (výtěžek 9,6 g (86 %).

(^H-NMR, 300 MHz, CDC1J 103 (t, 3H) , 1,80 (m, 2H) , 2,25 (s,

3H), 2,87 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,68 (m,

2H), 6,90-7,39 (m, 7H) , 9,34 <s, 1H), 13,35 (s, 1H)

Příklad 5

Příprava soli kyseliny methansulfonové a 3-butyryl-4-(2methylfeny1amino)-8-(2-methylsulf inylethoxy)chinolinu

Kyselina methansulfonové (0,145 g, l,51mmol) se přidá 3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolinu (0,62 g, 1,51 mmol) v ethanolu (10 ml). Rozpouštědlo se odpaří. Triturací s ethylacetátem se získá 0,4 g (52 %) požadovaného produktu.

(^-H-NMR, 300 MHz, CDC1J 1,05 (t, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,75(s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,85(m,

1H), 4,70 (m, 2H), 6,95 (d, 1tí), 7,10-7,45 (m, 6H), 9,90 (s,

1H), 13,35 (S, 1H)

Biologické testy

Pokusy in vitro

Inhibiční vliv na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno

Berglindhem a spol. (1976) Acta Physiol.Scand. 97, 401-414.

Biovyužitelnost

Biovyužitelnost byla hodnocena výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace krev/plasma (AUC) po (i) intraduodenálním (i,d,) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenozním podání (i.v.) u krys nebo psů.

Potence inhibice sekrece kyseliny

Potence inhibice sekrece kyseliny se ěří na krysách nebo psech intravenozně, intraduodenálně nebo orálně.

Inhibiční účinek sekrece kyseliny u krys

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawly. Byly opatřeny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části duodena pro shromažďování gastrických sekrecí a podání testovaných substancí. Byla ponechána perioda 14 dnů pro rekonvalescenci po chirurgickém zákroku.

Před sekretorními testy byla zvířatům odebrána na 24 hodin potrava ale ne voda. Žaludky byly opakovaně promyty gastrickou kanylou vodovodní vodou (37 °C) a subkutánně bylo podáno 6 ml Ringerova roztoku-glukózy. Sekrece kyseliny byla stimulována infuzí během 3 h (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastrinu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), během této doby byly gastrické sekrece odebírány ve 30 minutových frakcích. Testované substance nebo vehikula byla podávána intravenozně nebo intraduodenálně 60 min po začátku stimulae v objemu 1,0 ml/kg. Vzorky žaludeční šťávy byly titrovány na pH 7 NoOH, O,1M, a výstp kyseliny byl vypočten jako produkt objemu titrantu a koncentrace.

Další výpočty byly založeny na skupině průměru odpovědí u 4 až 5 krys. Výstupy kyseliny během period po podání testovaných substancí nebo vehikula byly vyjádřena jako dílčí odezvy zahrnující výstup kyseliny ve 30min periodě předcházej ící podání 1,0. Procenta inhibice byla vypočtena z dílčích odezev vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem. Hodnoty ED_so byly získány zgrafické interpolace křivek odpovědí log dávka nebo hodnoceny z jednodávkových pokusů za předpokladu podobné strmosti pro všechny křivky dávkové odezvy. Po i.d. podání 6 gmol/kg poskytne sloučenina podle příkladu 4 inhibici 85% sekrece kyseliny.

Biovyužitelnost u krys

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před pokusy byly všechny krysy připraveny kanylací levé arteria carotis pod anestezí. Krysy použité pro intravenozní pokusy byly také kanylovány do jugulární vény (Popovic (1960) J.Appl.Physiol. 15, 727-728). Kanyly měly výstupná zadní straně krku.

Krevní vzorky (0,1 až 0,4 g) byly opakovaně odebírány z arteria carotis v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený do analýzy testované sloučeniny.

Plocha pod křivkou krevní koncentrace vs. čas, AUC, byla stanovena log/lineárním trapezoidálním pravidlem a extrapolována do nekonečna eliminací rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biovyužitelnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání byla vypočtena jako

F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.)/ AUC (i.v.)) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biovyužitelnost u bdících psů.

Byli použiti labrador retrieveři nebo lovečtí psi obojíhopohlaví. Byli opatřeni duodenální fistulou pro podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovány gastrickou fistulou nebo Heidenheimovým váčkem pro shromažďování žaludeční sekrece.

Před sekretorními testy byla zvířata hladověla asi 18 h, ale vodu dostávala volně. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována 6,5h infuzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/h) v dávce produkující asi 80% individuální maximální sekreční odpověď a žaludeční šťáva byla shromažďována v následujících 30-min frakcích. Testovaná substance nebo vehikulum byly podávány orálně, i.d. nebo i.v. l nebo 1,5 h po začátku histaminové infuze, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podání třeba uvést, že testovaná sloučenina se podává do kyselinu sekretujícího hlavního žaludku psa s Heidenhamovým váčkem.

Kyselost vzorků žaludeční šťávy se stanoví titrací na pH 7,0 a spočte se výstup kyseliny. Výstup kyseliny v periodách shromažďování po podání testované substance nebo vehikula byly vyjádřeny jako dílčí odezvy, přiřazením výstupu kyseliny ve frakci předcházející podání na 1,0. Procenta inhibice byla vypočtena z dílčích odezev získaných s testovanou sloučeninou a vehikulem. Hodnoty ED_so byly získány grafickou interpolací křivek log dávky-odezva, nebo hodnoceny za předpokladu stejné strmosti křivky dávkové odezvy pro všechny testované sloučeniny. Všechny výsledky jsou založeny na výstupu kyseliny během periody 1,5 až 2 hodiny po podání dávky.

Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plasmě byly odebrány v intervalech 4 hodiny po dávce. Plasma byla oddělena a zmrazená během 30 min po odebrání a později analy2x>vána. Systémová biovýužitelnost (F%) po orálním nebo i.d. podání byla vypočtena ják popsáno výše pro krysí model.

Claims (18)

1. Sloučenina 3-butyryl-4-(2-methylíenylamino)-8-(2-methylsulfinylethoxy)chinolin ve formě hydrochloridové soli, methansulfonové soli nebo vínanové soli

2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě hydrochloridové soli.

3. Sloučenina podle nároku 1 ve formě methansulfonové soli.

4. Sloučenina podle nároku 1 ve formě vínanové soli.

5. Sloučenina (+)-3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2methylsulfinylethoxy)chinolin ve formě hydrochloridové soli, methansulfonové soli nebo vínanové soli.

6. Sloučenina (-)-3-butyryl-4-(2-methylfenylamino)-8-(2methylsulfinylethoxy)chinolin ve formě hydrochloridové soli, methansulfonové soli nebo vínanové soli.

7. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v terapii.

8. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v inhibici sekrece žaludeční kyseiny a/nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

9. Farmaceutická formulace, obsahující sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 jako účinnou složku

10. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

11. Použití soli podlekteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva proléčení gastrointestinálnívh zánětlivých onemocnění.

12. Použití sole podle kteréhokoliv znároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské gastrické mukozy Helicobacter pylori, kde uvedená sůl je upravena pro podání v kombinaci s alespoň jedním mikrobiálním činidlem.

13. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny, který zahrnuje podání savci, zahrnujícímu člověka, v případě potřeby takové inhibice, účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

14. Způsob léčení gastrointestinálních zánětlivých chorob, který zahrnuje podání savci, zahrnujícímu člověka, v případě potřeby takového léčení, účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků l až 6

15. Způsob léčení nebo profylaxe stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční mukozy Helicobacter pylori, zahrnující podání savci, zahrnujícímu člověka, v případě potřeby takového léčení, účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde uvedená sůl je podávána v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.

16. Farmaceutická formulace pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny, kde účinnou složkou je sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

17. Farmaceutická formulace pro použití při léčení zánětlivych gastrointestinálních chorob, kde účinnou složkou je sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.

18. Farmaceutická formulace pro použití při léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční mukozy Helicobacter pylori, kde účinnou složkou je sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem. / /