CN1150186C - 苯并咪唑化合物结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的新的结晶可用作优良的抗溃疡剂。

Description

苯并咪唑化合物结晶
                       技术领域
本发明涉及一种具有抗溃疡作用的苯并咪唑化合物。
                       背景技术
在JP-A-61-50978等中报道了具有抗溃疡作用的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐。
现在需要有一种更稳定的吸收性能更优良的抗溃疡剂。
                      发明的公开
分子结构中含有手性硫的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑以两种旋光异构体形式存在。进行深入探索后，本发明人成功地把2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(R)异构体进行了旋光拆分并结晶出来，第一次发现该结晶用作药物是令人满意的，在此基础上进行了进一步的研究而开发了本发明。
因此，本发明涉及：
[1]一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶；
[2]一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶；
[3]一种上述[2]的结晶，其中X-射线粉末衍射图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃；
[4]一种含有上述[1]的结晶的药物组合物；
[5]上述[4]的药物组合物，用于治疗或预防消化道溃疡；
[6]一种治疗或预防哺乳动物消化道溃疡的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用有效量的上述[1]的结晶和一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂；
[7]上述[1]的结晶在生产用于治疗或预防消化道溃疡等的药物组合物中的用途。
“(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐”的“盐”包括例如金属盐、与有机酸形成的盐、与碱性氨基酸形成的盐等。优选生理上可接受的盐。
金属盐包括例如碱金属盐如钠盐和钾盐；以及碱土金属盐如钙盐、镁盐和钡盐。与有机碱形成的盐包括例如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐包括例如与精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶可以是或不是水合物。
所说的“水合物”包括0.5水合物-5.0水合物，其中优选0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物和2.5水合物，更优选1.5水合物。
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶可以这样制备：通过对2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐进行旋光拆分或者通过对2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐进行不对称氧化而得到(R)并构体，然后使所得的异构体结晶。
旋光拆分方法包括已知的方法例如分级重结晶、手性柱层析法、非对映体法等。不对称氧化是已知的方法。
“分级重结晶法”包括一种在外消旋体和旋光活性化合物[例如(+)扁桃酸、(-)扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)辛可尼定、番木鳖碱等]之间形成盐的方法，所形成的盐可通过分级重结晶等而分离，并且如果需要的话，进行中和，得到游离的旋光异构体。
“手性柱层析法”包括一种把外消旋体或其盐放到一个旋光异构体分离用的一个柱子(手性柱)上进行分离的方法。对于液相色谱，例如，通过把外消旋体加到手性柱例如ENANTIO-OVM(由Tosoh公司生产)或DAICELCHIRAL系列(由Daicel公司生产)上，然后在水、缓冲液(例如磷酸缓冲液)、有机溶剂(例如己烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺、三乙胺等)或溶剂混合物中展开该外消旋体而使之分离。对于气相色谱，例如，使用手性柱如CP-Chirasil-DeX CB(由GL Science生产)来分离旋光异构体。
“非对映体方法”包括一种使外消旋体与旋光活性试剂反应(优选使旋光活性试剂与苯并咪唑基的1-位反应)，得到一种非对映体混合物，然后使用常规的分离手段(例如分级重结晶、色谱等)进行分离，得到任何一种非对映体，再进行化学反应(例如酸水解，碱水解，氢解等)消去旋光活性试剂部分，从而得到所要的旋光异构体。所说的“旋光活性试剂”包括例如旋光活性的有机酸例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯乙酸]和(-)-薄荷氧基乙酸；和一种旋光活性的烷氧基甲基卤化物例如(1R-内式)-2-(氯代甲氧基)-1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚烷等。
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐是通过JP-A-61-50978、US4,628,098等中描述的方法或其相似方法而制备的。
结晶方法包括已知的方法，例如从溶液中结晶、从蒸汽中结晶和从熔融物中结晶。
“从溶液中结晶”的方法包括例如浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔融试剂法等。使用的溶剂包括例如芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、饱和烃(例如己烷、庚烷、环己烷等)、醚(例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈(例如乙腈等)、酮(例如丙酮等)、亚砜(例如二甲基亚砜等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、酯(例如乙酸乙酯等)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、水等。这些溶剂可以单独使用或者按照适当比例(例如1∶1至1∶100)的两种或多种溶剂的混合物使用。
“从蒸汽中结晶”的方法包括例如气化法(封管法、气流法)、气相反应法、化学转移法等。
“从熔融物中结晶”的方法包括例如通常的冷冻法(层脱法、温度梯度法、Bridgman方法)、区域熔化法(区域均化法、浮动区域法)、特别生长法(VLS法、液相取向法)等。
为了分析得到的结晶，通常使用X-射线结晶衍射分析。另外，可以通过机械方法、光学方法等测定结晶取向。
这样得到的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶(以下也称为“本发明的结晶”)可用作药物，因为它具有优良的抗溃疡作用、抑制胃酸分泌的作用、保护粘膜的作用、抗幽门螺旋菌的作用等，并且是低毒的。而且，通过使(R)-异构体结晶不仅改善了它的稳定性，也方便了它的使用，从而能以良好的重现性把它制成固体药物组合物。另外，口服时，本发明的结晶与外消旋体相比吸收更好，药效更快。另外，服用本发明的结晶与服用外消旋体时相比，Cmax(最高血液浓度)更高，AUC(浓度-时间曲线下的面积)更大，而且由于蛋白质的结合速率增大，更不可能被部分代谢掉，因而表现出更长的作用时间。因此，本发明的结晶可用作剂量低副作用少的药物。
本发明的结晶可在哺乳动物(例如人类、猴子、羊、牛、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等)中用于治疗和预防消化道溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、手术刀口溃疡、佐林格-埃利森综合症等)、胃炎、回流性食管炎、NUD(非溃疡性消化不良、胃癌和胃麦芽(MALT)淋巴瘤；根除幽门螺旋菌；抑制由消化道溃疡、急性应激反应溃疡和出血性胃炎引起的上消化道出血；抑制由侵入性应激反应(由大外科手术所必需的手术后强化处理所引起的应激反应以及由脑血管疾病、头外伤、多器官衰竭和深度烧伤所必需的强化处理所引起的应激反应)引起的上消化道出血；治疗或预防由非甾醇类消炎药引起的溃疡；治疗和预防胃酸过多和手术后应激反应引起的溃疡；麻醉前给药等。
本发明的结晶毒性低，可以安全地口服或以非口服方式(例如表面给药、直肠给药和静脉给药等)以其自身给药或用药学上可接受的载体制成药物组合物后以制剂形式给药，药物组合物制剂例如是片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、可崩解的口服片剂、液体、针剂、栓剂、持续释放的制剂和贴，按照已知的常规方法制备。
在本发明的药物组合物中本发明结晶的含量大约占整个组合物重量的0.01-100％。剂量可以根据用药主体、给药方式、所针对的疾病的不同而变化，通常大约为0.5-1,500mg活性组份/天，优选大约为5-150mg活性组份/天，例如作为抗溃疡剂给成年人(60kg)口服时。本发明的结晶可以每天服用一次或者每天分三次服用。
可用来生产本发明的药物组合物的药理学上可接受的载体包括常用作制药材料的各种有机或无机载体物质，包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、水溶性聚合物和碱性无机盐；以及用于液体制剂的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和镇静剂。也可以使用其它必要的常用药物添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、染色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂和调味剂。
这种“赋形剂”包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐和二氧化钛。
这种“润滑剂”包括例如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石和硬脂酸。
这种“黏合剂”包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、α-淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯蚀粉末、明胶、支链淀粉和低取代的羟丙基纤维素。
这种“崩解剂”包括(1)交联的聚乙烯吡咯酮，(2)被称为超级崩解的崩解剂例如交联的羧甲基纤维素钠(FMC-Asahi Chemical)和羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin)，(3)羧甲基淀粉钠(例如Matsutani Chemical的产品)，(4)低取代的羟丙基纤维素(例如Shin-Etsu Chemical的产品)，(5)玉米淀粉等。所说的“交联的聚乙烯吡咯酮”可以是化学名称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的任何交联的聚合物，包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，例如Colidon CL(由BASF公司生产)、Polyplasdon XL(由ISP公司生产)、Polyplasdon XL-10(由ISP公司生产)和Polyplasdon INF-10(由ISP公司生产)。
这种“水溶性的聚合物”包括例如溶于乙醇溶于水的聚合物[例如纤维素衍生物如羟丙基纤维素(以下也称为HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮]和不溶于乙醇而溶于水的聚合物[例如纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(以下也称为HPMC)、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、藻酸钠、瓜耳树胶]。
这种“碱性无机盐”包括例如钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐，优选镁和/或钙的碱性无机盐，更优选镁的碱性无机盐。这种钠的碱性无机盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等。这种钾的碱性无机盐包括例如碳酸钾、碳酸氢钾等。这种镁的碱性无机盐包括例如重碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成的水合滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]、氧化铝-氢氧化镁等。其中，优选的是重碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。这种钙的碱性无机盐包括例如沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
这种“溶剂”包括例如针剂人用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
这种“溶解助剂”包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
这种“悬浮剂”包括例如表面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯苄烷铵、氯苄乙铵和单硬脂酸甘油；和亲水性的聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
这种“等渗剂”包括例如葡萄糖、氯化钠、D-山梨糖醇、甘油和D-甘露糖醇。
这种“缓冲剂”包括例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。
这种“镇静剂”包括例如苯甲醇。
这种“防腐剂”包括例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
这种“抗氧化剂”包括例如亚硫酸盐、抗坏血酸和α-生育酚。
这种“染色剂”包括例如食品色料例如食品染色黄5#、食品染色红2#和食品染色兰2#以及食品湖色和红色氧化物。
这种“调味剂”包括例如糖精钠、甘草亭酸二钾盐、天冬酰胺、stevia和竹竽蛋白(thaumatin)。
这种“酸味剂”包括例如柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸和苹果酸。
这种“发泡剂”包括例如碳酸氢钠。
这种“调味剂”可以是合成物质或天然产物，并且包括例如柠檬、酸柠檬、橙子、薄荷醇和草莓。
本发明的结晶可按照已知的常规方法例如通过在一种赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等存在下压缩成形，然后进行必要的包衣而制成能掩盖药味、肠溶的或持续释放的口服制剂。为了制备肠衣制剂，可以用已知的常规方法在肠衣层和含药层之间加一个中间层以把两层分开。
为了把本发明的结晶制成可崩解的口服片剂，可以使用的方法包括例如一种方法是用本发明的结晶和碱性无机盐给含有结晶纤维素和乳糖的核包衣，再用含有水溶性聚合物的包衣层包衣，得到一种组合物，将它用一种含有聚乙二醇的肠衣层包衣，再用含有柠檬酸三乙基酯的肠衣层包衣，再用含有聚乙二醇的肠衣层包衣，再用甘露糖醇包衣，得到细颗粒，使该细颗粒与添加剂混合，成形。上述“肠衣层”包括例如水溶性的聚合物肠衣底物例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸丁二酸酯、甲基丙烯酸共聚物[例如Eudragit L30D-55(商品名，由Rohm生产)、Colicoat MAE30DP(商品名，由BASF公司生产)、PolykidPA30(商品名，由San-yo Chemical生产)]、羧甲基乙基纤维素和紫胶；持续释放的底物例如甲基丙烯酸聚合物[例如Eudragit NE30D(商品名)、EudragitRL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)等]；水溶性的聚合物；增塑剂例如柠檬酸三乙基酯、聚乙二醇、乙酰化的单甘油酯、甘油三乙酸酯和蓖麻油及其混合物。上述“添加剂”包括例如水溶性的糖醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、多元醇、还原性淀粉糖、木糖醇、还原性paratinose、赤藓醇等)、结晶纤维素[例如Ceolas KG 801、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 301、Avicel PH 302、Avicel RC-591(结晶纤维素、羧甲基纤维素纳)]、低取代的羟丙基纤维素[例如LH-22、LH-22、LH-32、LH-23、LH-33(Shin-EtsuChemical)及其混合物]；也可以使用黏合剂、酸味剂、发泡剂、甜味剂、调味剂、润滑剂、染色剂、稳定剂、赋形剂、崩解剂等。
可以把本发明的结晶与1-3种其它活性组份混合使用。
这种“其它活性组份”包括例如具有抗幽门螺旋菌活性的物质、咪唑化合物、铋盐、喹诺酮化合物等。在这些物质中，优选的是具有抗幽门螺旋菌活性的物质、咪唑化合物等。这种“具有抗幽门螺旋菌活性的物质”包括例如抗生素青霉素(例如阿莫西林、苄青霉素、哌拉西林、美西林等)、抗生素头孢(例如头孢克肟、头孢克洛等)、抗生素大环内酯类(例如红霉素、克红霉素等)、抗生素四环素类(例如四环素、米诺环素、链霉素等)、抗生素氨基糖甙类(例如庆大霉素、阿米卡星等)、亚胺培楠等。在这些物质中，优选抗生素青霉素类、抗生素大环内酯类等。这种“咪唑化合物”包括例如甲硝唑、咪康唑等。这种“铋盐”包括例如乙酸铋、柠檬酸铋等。这种“喹诺酮化合物”包括例如氧氟沙星、环丙沙星等。
也可以按照已知的常用方法把这种“其它活性组份”和本发明的结晶混合起来制成一种药物组合物[例如片剂、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、液体、针剂等]，也可以把它们分别制成制剂，同时或以一定的时间间隔给同一主体服用。
                  实施本发明的最好方式
下面通过(但是不限于)以下的参考例、实施例和试验例对本发明作更加详细的描述。
在下列参考例和实施例中，术语“室温”表示15-30℃。
使用Micro熔点测试装置(由Yanagimoto Seisakusho生产)测定熔点，以来校正的值表示。
1H-NMR谱用Vrian Gemini-200以CDCl3作为溶剂测定，其数据以相对于内标四甲基硅烷的化学位移δ(ppm)表示。
IR用SHIMADZU FTIR-8200测定。
UV用HITACHI U-3200光谱仪测定。
旋光度[α]D用DIP-370数字式旋光仪(由JASCO)在20℃下测定。
旋光纯度由HPLC(柱子：CHIRALCEL OD4.6mm直径×250mm，温度：大约20℃，流动相：己烷/2-丙醇＝80/20或己烷/2-丙醇＝85/15，流速：1.0ml/分钟，检测波长：285nm)使用手性柱测定。
晶体X-射线衍射数据由四圆衍射仪(RIGAKU AFC5R)使用Cu-KXα射线方法得到，由此测定亚砜的准确结构。在通过直接法测定初始相后，使用SHELXL-93分析精细结构。使用X-射线粉末衍射仪RigakuRINT2500(ultraX18)#PX-3测定X-射线粉末衍射。
这里所用的其它符号具有下列定义：
s：单重峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
bs：宽单重峰
J：偶合常数
实施例
参考例1
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)的分离
把2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)(外消旋体)(3.98g)溶于下列流动相(330ml)和乙腈(37ml)中，通过HPLC(柱子：CHIRALCEL OD20mm直径×250mm，温度：大约30℃，流动相：己烷/2-丙醇/乙醇＝255/35/10，流速：16ml/分钟，检测波长：285nm，每次注射：20-25mg)分馏。合并保留时间较短的旋光异构体馏分，并且浓缩，合并每批馏分，溶于乙醇，通过0.45μm过滤器过滤。加入己烷后，再次蒸发滤液至干，得到R(+)-兰索拉唑(1.6g，旋光纯度＞97.6％ee)的无定形物质。
把得到的无定形物质按照与上述同样的方式进行分级和分离，得到R(+)-兰索拉唑(1.37g，旋光纯度＞99.9％ee)的无定形物质。
[α]D＝+174.3°(c＝0.994％，CHCl3)。
参考例2
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)的分离
把R(+)-兰索拉唑(外消旋体)(34.2g)溶于含有三乙胺(0.2％)的2-丙醇(1，710ml)和己烷(1，140ml)中，通过HPLC(柱子：CHIRALCEL OD50mm直径×500mm，温度：室温，流动相：己烷/2-丙醇＝85/15，流速：60ml/分钟，检测波长：285nm，每次注射：大约300mg)分馏来分离单个的旋光异构体。合并保留时间较短的旋光异构体馏分，并且浓缩，合并每批馏分，溶于乙醇(250ml)。加入三乙胺(3ml)后，通过0.45μm过滤器过滤溶液。浓缩滤液后，加入己烷，再次蒸发滤液至干，得到R(+)-兰索拉唑(9.31g，旋光纯度98.3％ee)的无定形物质。
实施例1
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)的结晶
把参考例1中得到的无定形R(+)-兰索拉唑(100mg)溶于乙腈(1ml)中，在氮气气流中在室温下缓慢蒸发。当结晶开始形成后，加入乙醚(1.5ml)，塞紧容器，在室温下静置。
对这样形成的结晶进行X-射线结构分析，通过使用Flack参数的方法发现亚砜的确定构型是R-构型。过滤收集结晶的剩余部分，用乙醚(1ml)洗涤两次，在减压下干燥，得到R(+)-兰索拉唑的结晶(38mg)。
熔点：144.0-144.5℃(分解)。
元素分析
计算值： C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66
测定值： C：52.08，H：3.76，N：11.58，S：8.75，F：15.42
1H-NMR：2.25(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.8Hz)，
4.68(1H，d，J＝13.8Hz)，4.85(1H，d，J＝13.8Hz)
6.69(1H，d，J＝6.0Hz)，7.29-7.39(2H，m)，7.52(1H，m)，
7.81(1H，m)，8.37(1H，d，J＝6.0Hz)，11.00(1H，bs).
IR(νcm-1)：3081，3042，2984，1586，1478，1441，1306，1267，1163.
UVmax(CHCl3)：283.7nm
[α]D＝+199.2°(c＝0.202％，CHCl3)
          表1结晶数据和主要结构参数
    分子式     C16H14N3O2F3S
    分子量     369.36
    结晶颜色、形状     无色，片状
    结晶大小     0.40×0.30×0.04(mm)
    晶系     单斜晶系
    晶格常数     a＝8.549(1)(A)b＝23.350(1)(A)c＝8.720(2)(A)β＝103.90(1)(°)V＝1689.8(4)(A)
    空间群     P21
    Z     4
    密度(计算值)     1.452(g/cm3)
    有效反射数/参数数     9.12
    R(I≥2σ(I)     0.036
    Flack参数     -0.02(2)
实施例2
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)的结晶
把参考例2中得到的无定形R(+)-兰索拉唑(9.17g)溶于丙酮(20ml)中，在温热下加入水(15ml)。溶液在室温下静置过夜后，加入水(20ml)，然后超声处理。过滤收集固体，用水(30ml，20ml)洗涤，然后用二异丙基醚(20ml)洗涤，在减压下干燥，得到一固体(9.10g)。把得到的固体(9.00g)溶于丙酮(30ml)，过滤溶液后，向滤液中加入二异丙基醚(50ml)。加入晶种，混合物在室温下静置过夜，过滤收集沉淀出的结晶，用二异丙基醚(10ml)洗涤三次，在减压下干燥，得到结晶(7.85g)。在加热下把得到的结晶(7.80g)溶于丙酮(22.5ml)和水(30ml)中，溶液在室温下静置1小时。过滤收集沉淀出的固体，用丙酮-水(1∶4)(15ml)洗涤，在减压下干燥，得到一固体(3.88g)。在加热下把得到的固体(3.88g)溶于丙酮(4ml)，加入二异丙基醚(14ml)，在室温下静置该溶液30分钟。过滤收集沉淀出的结晶，用二异丙基醚(6ml)洗涤两次，在减压下干燥，得到R(+)-兰索拉唑的结晶(3.40g，旋光纯度99.8％ee)。
熔点：147.0-148.0℃(分解)。
元素分析
计算值： C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O：8.66
测定值： C：51.85，H：3.92，N：11.26，S：8.82，F：15.22
1H-NMR：2.24(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，
4.74(1H，d，J＝13.6Hz)，4.87(1H，d，J＝13.6Hz)
6.68(1H，d，J＝5.8Hz)， 7.26-7.36(2H，m)，7.45(1H，m)，
7.78(1H，m)，8.35(1H，d，J＝5.8Hz).
IR(νcm-1)：3083，3034，2975，1586，1478，1441，1306，1267，1163
UVmax(CHCl3)：283.6nm
[α]D＝+180.3°(c＝1.004％，CHCl3)
                    表2X-射线粉末衍射数据
    2θ(°)   半值宽度     d-值(A)   相对强度(％)
    7.560     0.141     11.6841     100
    13.060     0.165     6.7733     44
15.160 0.141 5.8394 55
    15.440     0.141     5.7342     84
    20.040     0.165     4.4271     23
    21.720     0.165     4.0883     89
    22.560     0.141     3.9380     24
    22.820     0.141     3.8937     24
    24.080     0.165     3.6927     37
    26.120     0.118     3.4088     32
    28.680     0.165     3.1100     20
实施例3
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)·1.5H2O的结晶
把参考例1中得到的无定形(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(100mg)溶于乙醇(0.15ml)中，加入水(0.15ml)。加入晶种后，溶液在室温下静置1小时，过滤收集沉淀出的结晶，用水(2ml)洗涤两次，在减压下干燥，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)·1.5H2O的结晶(96mg)。
熔点：76.0-80.0℃。
元素分析
计算值：C：48.48，H：4.32，N：10.60，S：8.09，F：14.38，O：14.13
测定值：C：48.52，H：4.44，N：10.49
                   表3X-射线粉末衍射数据
    2θ(°)   半值宽度   d-值(A)   相对强度(％)
    6.680     0.165     13.2212     9
    9.200     0.165     9.6046     21
    9.960     0.141     8.8734     25
    10.980     0.165     8.0513     42
    13.380     0.141     6.6120     22
    14.960     0.141     5.9170     63
    15.680     0.165     5.6469     100
    17.640     0.212     5.0237     34
    19.760     0.212     4.4892     33
    25.420     0.188     3.5010     23
    29.800     0.188     2.9957     20
试验例1
对于大鼠由于浸入水中受压引起的胃粘膜损伤的抑制作用
把雄性SD大鼠(7周龄，体重230-250g)禁食24小时，然后把它们放在受限笼中，用剑突方法(xiphoid process)向下浸入23℃的恒温水箱中的一个固定位置。5小时后，从笼子中取出大鼠，用二氧化碳气体杀死，切除胃。夹住食道的下部，通过十二指肠向胃中注入1％福尔马林溶液(10ml)，然后堵塞，把胃浸入该溶液中。10分钟后，沿着大弯切开，在立体显微镜下测量每个粘膜损伤的长度(mm)。把每个胃中粘膜损伤长度的总和当作胃粘膜损伤指数。
把实施例2中得到的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(R(+)-兰索拉唑)结晶悬浮于含有0.05M碳酸氢钠的0.5％甲基纤维素(pH9.5)中，在受压前30分钟口服(剂量2ml/kg)。每个服药组包含9只动物。通过Steel试验比较对照组(服用溶剂组)和服药组。
结果如表4所示。
                            表4
    样品 剂量(mg/kg) 胃粘膜损伤指数(mm)   抑制率
 对照组     -     10.9±1.9    -
(R)+兰索拉唑结晶     3     0.2±0.2*    98.0
胃粘膜损伤指数每个值是平均值±每组中9只动物的标准偏差。
*p＜0.01(与对照组相比，Steel试验)
试验例2
分别把实施例2中得到的(R)+兰索拉唑结晶(大约5mg)和参考例1中得到的无定形的(R)+兰索拉唑结晶(大约5mg)装入无色的玻璃瓶中，检查它们在60℃时的储藏稳定性(去掉塞子)。在流动相中完成储藏后，在下列HPLC条件下分析样品的25ml溶液(浓度：大约0.2mg/ml)和用原批样品制得的标准溶液，从得到的峰面积计算(R)+兰索拉唑的含量(残留百分数)，结果如表5所示。
HPLC分析条件
检测波长：  UV 275nm
柱子：      YMC Pro C18，4.6×150mm
流动相：    通过把磷酸加入水/乙腈/三乙胺(63∶37∶1)中使pH达到7而
            制得的流体。
流速：      1.0ml/分钟
柱子温度：  40℃
样品注射量：10μl
                        表5
         结晶状和无定形(R)+兰索拉唑的稳定性
    样品   储藏期     说明 含量(残留百分数)
  结晶样品   1星期2星期4星期     淡棕色棕色棕色     97.093.891.7
  无定形样品   1星期2星期     棕色棕黑色     70.857.5
在60℃储藏样品(裸露)时，实施例2的结晶在长达4周的时间内含量保留了90％以上，而参考例1的无定形样品含量在1周后减少到70.8％，在2周后减少到57.5％。这个试验表明，(R)+兰索拉唑结晶比无定形的(R)+兰索拉唑更稳定，更优选用作药物等。
工业实用性
本发明的结晶可用作药物，因为它表现了优良的抗溃疡作用、抑制胃酸分泌的作用、粘膜保护作用、抗幽门螺旋菌作用等，又因为它毒性低。而且，通过使(R)-异构体结晶不仅改善了它的稳定性而且还方便了使用，从而能以良好的重现性制得固体的药物组合物。另外，口服时，本发明的结晶比外消旋体更易于被吸收，更迅速地发挥作用。另外，服用本发明的结晶比服用外消旋体具有更高的Cmax和更大的AUC，而且更不可能由于与蛋白质的结合率增大而被部分代谢掉，因而表现出了更长的作用时间。因此，本发明的结晶可用作剂量低而副作用少的药物。

Claims (6)

1.一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐的结晶。
2.权利要求1的结晶，为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶。
3.权利要求2的结晶，其中X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃。
4.权利要求1的结晶，其中X-射线粉末衍射分析图在下列晶面间距(d)处具有特征峰：13.22，9.60，8.87，8.05，6.61，5.91，5.64，5.02，4.48，3.50和2.29埃。
5.一种药物组合物，含有权利要求1的结晶。
6.权利要求1的结晶在生产用于治疗或预防消化道溃疡的药物组合物中的用途。
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