BRPI0011674B1 - cristal de (r)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil] sulfinil]-1h-benzimidazol, composição farmacêutica, e, uso do referido cristal - Google Patents

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Aoki Isao
Kamiyama Keiji
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Takeda Chemical Industries Ltd
Takeda Pharmaceuticals Co
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Abstract

"cristal, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir úlcera digestiva em um mamífero em necessidade deste, e, uso do cristal". um novo cristal de (r)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1h-benzimidazol ou um sal deste da presente invenção é útil para um excelente agente anti-ulcerativo.

Description

“CRISTAL DE (R)-2-l[l3-METIL-4-(2T2,2-TRIFLUÜROETÓXI)-2-PIRIDINIL] METIL] S ULFI NI L] -1H-BENZIMIDAZOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA* E, USO DO REFERIDO CRISTAL” DESCRIÇÃO Campo técnico A presente invenção diz respeito a um cristal de um composto de benzimidazol que mostra ação anti-ulcerativa.
Fundamentos da técnica 2- [ [ [ 3 - me t i 1 -4- (2,2,2-tri fl uoroetóx i )-2-piridiniI] met i 1 ] sul fi ni I ] - IH-benzimidazol ou um sal deste tendo uma ação anti-uleeradva é reportado na JP-A-61-50978, etc. Há uma necessidade por um agente anti-ulcerativo estável e e xcel en te men te abs orv ível.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Tendo enxofre quiral na estrutura molecular deste, 2-[[[3-metil-4-í2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metÍI]sulfiniI]-l H-benzimidazol ocorre em dois tipos de isômeros ópticos. Após exploração extensiva, os presentes inventores foram bem sucedidos em opticamente solucionar e cristalizar o (R)-isômero de 2-[[[3-rnetil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-l H-benzimidazol, pela primeira vez observou-se que este cristal serve satisfatoriamente como um farmacêutico, fizeram também investigação com base nesta verificação e desenvolveram a presente invenção.
Consequentemente, a presente invenção diz respeito a: 11J um cristal de (R)-2-[ll3-metil-4-(2,2,2-trifluorüetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-l H-benzimidazol ou um sal deste; 12] um cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol;
[3] um cristal de acordo com o acima [2] em que o padrão de análise de difração em pó de raios X tem os picos característicos nos espaçamentos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 e 3,11 Ângstrom;
[4] uma composição farmacêutica que compreende o cristal de acordo com o acima [1];
[5] uma composição farmacêutica de acordo com o acima [4], que é para tratar ou prevenir úlcera digestiva;
[6] um método para tratar ou prevenir úlcera digestiva em um mamífero em necessidade deste que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz do cristal de acordo com o acima [1] com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
[7] uso do cristal de acordo com o acima [1] para fabricar uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir úlcera digestiva e assim por diante. O “sal” de “(R)-2-[[[3-metil4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol ou um sal deste” inclui, por exemplo, sais de metal, sais com bases orgânicas, sais com aminoácidos básicos e assim por diante. Preferidos são sais fisiologicamente aceitáveis.
Os sais de metal incluem, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; e sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e sal de bário. Os sais com bases orgânicas incluem, por exemplo, sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, etc. Os sais com aminoácidos básicos incluem, por exemplo, sais com arginina, lisina, etc. O cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol ou um sal deste pode ser um hidrato ou não. O dito “hidrato” inclui hidrato 0,5 a hidrato 5,0. Entre outros, hidrato 0,5, hidrato 1,0, hidrato 1,5, hidrato 2,0 e hidrato 2,5 são preferidos. Mais preferido é hidrato 1,5. O cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol ou um sal deste pode ser produzido submetendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol ou um sal deste a uma resolução óptica ou submetendo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]tio]-lH-benzimidazol a uma oxidação assimétrica para obter o (R)-isômero, seguido por cristalização do isômero resultante.
Os métodos de resolução óptica incluem métodos conhecidos per se, por exemplo, um método de recristalização ffacional, um método de coluna de quiral, um método de diastereômero e assim por diante. A oxidação assimétrica inclui método conhecido per se. O “método de recristalização ffacional” inclui um método em que um sal é formado entre um racemato e um composto opticamente ativo [por exemplo, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, ácido (+)-l-fenetilamina, (-)-l-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina, etc.], cujo sal é separado por recristalização ffacional etc., e, se desejado, submetido a um processo de neutralização, para dar um isômero óptico livre. O “método de coluna de quiral” inclui um método em que um racemato ou um sal deste é aplicado a uma coluna para separação de isômero óptico (coluna de quiral). No caso de cromatografia líquida, por exemplo, os isômeros ópticos são separados adicionando um racemato a uma coluna de quiral tal como ENANTIO-OVM (produzido por Tosoh Corporation) ou a série DAICEL CHIRAL (produzida por Daicel Corporation), e desenvolvendo o racemato em água, um tampão (por exemplo, tampão de fosfato), um solvente orgânico (por exemplo, hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.) ou uma mistura de solvente deste. No caso de cromatografia gasosa, por exemplo, uma coluna de quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (produzida por GL Science) é usada para separar os isômeros ópticos. O “método de diastereômero” inclui um método em que um racemato e um reagente opcionalmente ativo são reagidos (preferivelmente, um reagente opcionalmente ativo é reagido com a posição 1 do grupo benzimidazol) para dar uma mistura de diastereômero, que é depois reagido com meios de separação ordinária (por exemplo, recristalização ffacional, cromatografia, etc.) para obter ou diastereômero, que é submetido a uma reação química (por exemplo, hidrólise de ácido, hidrólise de base, hidrogenólise, etc.) para cortar a metade do reagente opticamente ativo, onde o isômero óptico desejado é obtido. O dito “reagente opticamente ativo” inclui, por exemplo, uns ácidos orgânicos opcionalmente ativos tais como MTPA [a-metóxi-a-(trifluorometil)ácido fenilacético] e ácido (-)-metoxiacético; e uns haletos de alcoximetila opticamente ativo tais como (lR-endo)-2-(clorometóxi)-l,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano, etc. 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol ou um sal deste é produzido pelos métodos descritos na JP-A-61-50978, USP 4.628.098 etc. ou métodos análogos a este.
Os métodos de cristalização incluem métodos conhecidos per se, por exemplo, uma cristalização da solução, uma cristalização de vapor e uma cristalização da forma fundida.
Os métodos da “cristalização da solução” incluem, por exemplo, um método de concentração, um método de esfriamento lento, um método de reação (método de difusão, método de eletrólise), um método de desenvolvimento hidrotérmico, um método de agente de fusão e assim por diante. Os solventes a ser usados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, etc.) hidrocarbonetos saturados (por exemplo, hexano, heptano, ciclo-hexano, etc.), éteres (por exemplo, éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, etc.), cetonas (por exemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido, etc.), amidas de ácido (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, etc), ésteres (por exemplo, acetato de etila, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, álcool de isopropila, etc.), água e assim por diante. Estes solventes podem ser usados isoladamente ou em mistura de dois ou mais tipos nas razões apropriadas (por exemplo, 1:1a 1:100).
Os métodos da “cristalização de vapor” incluem, por exemplo, um método de gaseificação (método de tubo vedado, método de fluxo gasoso), um método de reação de fase gasosa, um método de transporte químico e assim por diante.
Os métodos da “cristalização da forma fundida” incluem, por exemplo, um método de congelamento normal (método de atração, método de declive de temperatura, método de Bridgman), um método de fundição de zona (método de nivelamento de zona, método de zona de flutuação), um método de desenvolvimento especial (método de VLS, método de epitaxias de fase líquida) e assim por diante.
Para analisar o cristal obtido, a análise cristalográfica de difração de raios X é comumente usada. Além disso, a orientação de cristal pode também ser determinada por um método mecânico, um método óptico, etc.
Dessa forma, o cristal assim obtido de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfmil]-lH-benzimidazol ou um 'sal deste (doravante também referido como “cristal da presente invenção”) é útil como um farmacêutico porque ele apresenta excelente ação anti-ulcerativa, ação de inibição de secreção de ácido gástrico, ação de proteção de mucosa, ação de anti-Helicobacter pylori, etc. e porque ele é de toxicidade baixa. Além do mais, mediante a cristalização do (R)-isômero, não apenas sua estabilidade é melhorada mas também seu manuseio é facilitado de modo que ele pode ser preparado como uma composição farmacêutica sólida com boa reprodutibilidade. Além disso, quando oralmente administrado, o cristal da presente invenção é mais absorvível e mais rapidamente apresenta sua ação do que o racemato. Além disso, quando administrado, o cristal da presente invenção apresenta uma Cmax (concentração máxima de sangue) mais alta e uma AUC (área sob a curva do tempo de concentração) maior do que o racemato, e toma-se mais improvável ser parcialmente metabolizado por causa da taxa de ligação de proteína elevada, assim, apresentando uma duração estendida de ação. O cristal da presente invenção é, portanto útil como um farmacêutico de doses baixas e prevalência baixa de reações adversas. O cristal da presente invenção é útil em mamíferos (por exemplo, seres humanos, macacos, carneiros, bovinos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, etc.) para o tratamento e prevenção de úlcera digestiva (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera estomacal, síndrome Zollinger-Ellison, etc.), gastrite, esofagite refluxo, NUD (dispepsia não úlcera), câncer gástrico e linfoma de MALT gástrico; erradicação de Helicobacter pylori; supressão de hemorragia gastrintestinal superior devido à úlcera digestiva, úlcera de tensão aguda e gastrite hemorrágica; supressão de hemorragia gastrintestinal superior devido à tensão invasiva (tensão de cirurgia principal necessitando administração intensiva após cirurgia, e de distúrbio vascular cerebral, trauma mental e queimadura extensiva que necessita de tratamento intensivo); tratamento e prevenção de úlcera causada por um agente antiinflamatório não esteroidal; tratamento e prevenção de hiperacidez e úlcera devido aos ésteres pós-operatórios; administração pré anestésica, etc. O cristal da presente invenção é de baixa toxicidade e pode ser seguramente administrado oral ou não oralmente (por exemplo, administração tópica, retal e intravenosa, etc.) tal como na forma de composições farmacêuticas formuladas com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tabletes (incluindo tabletes revestidos com açúcar e tabletes revestidos com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas macias), tabletes oralmente de desintegração, líquidos, preparações injetáveis, supositórios, preparações de liberação sustentada e emplastos, de acordo com um método comumente conhecido. O teor do cristal da presente invenção na composição farmacêutica da presente invenção é cerca de 0,1 a 100% em peso relativo à composição total. A variação dependendo do modo de administração, rotina de administração, doença alvo, etc. sua dose é normalmente de cerca de 0,5 a 1.500 mg/dia, preferivelmente de 5 a 150 mg/dia, com base no ingrediente ativo, por exemplo, quando ele for oralmente administrado como um agente anti-ulcerativo a um ser humano adulto (60 kg). O cristal da presente invenção pode ser administrado diariamente em 2 a 3 porções divididas por dia.
Os veículos farmacologicamente aceitáveis que podem ser usados para produzir a composição farmacêutica da presente invenção incluem várias substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas em uso comum como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solúveis em água e sais inorgânicos básicos para preparações sólidas; e solventes, auxiliadores de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, tampões e agentes de suavização para preparações líquidas. Outros aditivos farmacêuticos comuns tais como conservantes, antioxidantes, agentes de coloração, agentes adoçantes, agentes de acidificação, agentes efervescentes e agentes aromatizantes podem também ser usados quando necessário.
Tais “excipientes” incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silícico suave e óxido de titânio.
Tais “lubrificantes” incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, talco e ácido esteárico.
Tais “aglutinantes” incluem, por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, celulose cristalina, a-amido, polivinilpirrolidona, goma arábica, pó, gelatina, pululano e hidroxipropil celulose substitucional baixa.
Tais “desintegrantes” incluem (1) povidona reticulada, (2) o que é chamado super desintegrantes tais como sódio de carmelose reticulada (FMC-Asahi Chemical) e cálcio de carmelose (Gotoku Yakuhin), (3) sódio de amido de carboximetila (por exemplo, produto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropil celulose substituída baixa (por exemplo, produto de Shin-Etsu Chemical), (5) amido de milho e assim por diante. A dita “povidona reticulada” pode ser qualquer polímero reticulado tendo o nome químico homopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona, incluindo polivinilpirrolidona (PVPP) e homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona e é exemplificado por Colidon CL (produzido por BASF), Polypasdon XL (produzido por ISP), Polyplasdon XL-10 (produzido por ISP) e Polyplasdon INF-10 (produzido por ISP).
Tais “polímeros solúveis em água” incluem, por exemplo, polímeros solúveis em água solúveis em etanol [por exemplo, derivados de celulose, tais como hidroxipropil celulose (doravante também referido como HPC), polivinilpirrolidona] e polímero solúveis em água insolúveis em etanol [por exemplo, derivados de celulose tais como hidroxipropilmetil celulose (doravante também referido como HPMC), metil celulose e carboximetil celulose de sódio, poliacrilato de sódio, álcool de polivinila, alginato de sódio, goma guar].
Tais “sais inorgânicos básicos” incluem, por exemplo, sais inorgânicos básicos de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio. Preferidos são sais inorgânicos básicos de magnésio e/ou cálcio. Mais preferido são sais inorgânicos básicos de magnésio. Tais sais inorgânicos básicos de sódio, incluem, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, hidrogeno fosfato de dissódio, etc. Tais sais inorgânicos básicos de potássio incluem, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, etc. Tais sais inorgânicos básicos de magnésio incluem, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, aluminato de metassilicato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcita sintética [Mg6Al2(0H)16.C03.4H2)], magnésio de hidróxido de alumina, e assim por diante. Entre outros, preferido é carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc. Tais sais inorgânicos básicos de cálcio incluem, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Tais “solventes” incluem, por exemplo, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho ou óleo de azeitona.
Tais “auxiliadores de dissolução” incluem, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio.
Tais “agentes de suspensão” incluem, por exemplo, tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzolcônio, cloreto de benzetônio e glicerol monoesteárico; e polímeros hidrófílos tais como álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropil celulose.
Tais “agentes de isotonização” incluem, por exemplo, glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol e D-manitol.
Tais “tampões” incluem, por exemplo, soluções de tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Tais “agentes de suavização” incluem, por exemplo, álcool de benzila.
Tais “conservantes” incluem, por exemplo, ésteres de ácido p-oxibenzóico, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenotila, ácido diidroacético e ácido sórbico.
Tais “antioxidantes” incluem, por exemplo, sulfitos, ácido ascórbico e a-tocoferol.
Tais “agentes de coloração” incluem, por exemplo, cores dos alimentos, tais como Food Color Yellow n.° 5, Food Color Red n.° 2 e Food Color Blue n.° 2; e food lake colors e óxido férrico.
Tais “agentes adoçantes” incluem, por exemplo, sódio de sacarina, glicirretinato de dipotássio, aspartame, estevia e taumatina.
Tais “agentes de acidificação” incluem, por exemplo, ácido cítrico (anidrido cítrico), ácido tartárico e ácido málico.
Tais “agentes de borbulhamento” incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio.
Tais “aromatizantes” podem ser substâncias sintéticas ou substâncias de ocorrência natural, e incluem, por exemplo, limão, lima, laranja, mentol e morango. O cristal da presente invenção pode ser preparado como uma preparação para administração oral de acordo com um método comumente conhecido per se, por exemplo, comprimindo-configurando-o na presença de um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, ou outros e subseqüentemente revestindo-o quando necessário por um método comumente conhecido para o propósito de mascaramento de gosto, dissolução entérica ou liberação sustentada. Para uma preparação entérica, uma camada de intermediário pode ser fornecida por um método comumente conhecido entre a camada entérica e a camada contendo a droga para o propósito de separação das duas camadas.
Para preparar o cristal da presente invenção como um tablete oralmente de desintegração, métodos disponíveis incluem, por exemplo, um método em que um núcleo contendo celulose cristalina e lactose é revestido com o cristal da presente invenção e um sal inorgânico básico, e é também revestido com uma camada de revestimento contendo um polímero solúvel em água, para dar uma composição, que é revestida com uma camada de revestimento entérica contendo polietileno glicol, também revestida com uma camada de revestimento entérico contendo citrato de trietila, ainda também revestida com uma camada de revestimento entérica contendo polietileno glicol, e ainda também revestida com manitol, para dar grânulos finos, que são misturados com aditivos e configurados. A “camada de revestimento entérica” acima mencionada inclui, por exemplo, substratos de polímero entérico aquoso tais como ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato de acetato de hidroximetil celulose, copolímeros de ácido metacrílico [por exemplo, Eudragit L30D-55 (nome comercial; produzido por Rhom), Colicoat MAE30DP (nome comercial; produzido por BASF) Polykid PA30 (nome comercial; produzido por San-yo Chemical)], carboximetiletil celulose e goma laca; substratos de liberação sustentada tais como polímeros de ácido metacrílico [por exemplo, Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.]; polímero solúveis em água; plastificantes tais como citrato de trietila, polietileno glicol, monoglicerídeos acetilados, triacetina e óleo de rícino; e misturas destes. O “aditivo” acima mencionado inclui, por exemplo, álcoois de açúcar solúveis em água (por exemplo, sorbitol, manitol, multitol, sacarídeos de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, etc.), celulose cristalina [por exemplo, Ceolas KG 801, A vicei PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulose cristalina . sódio de carmelose)], hidroxipropil celulose substituída baixa [por exemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) e misturas destes]; aglutinantes, agentes de acidificação, agentes de borbulhamento, agentes adoçantes, aromatizantes, lubrificantes, agentes colorantes, estabilizantes, excipientes, desintegrantes, etc. são também usados. O cristal da presente invenção pode ser usado em combinação com 1 a 3 outros ingredientes ativos.
Tais “outros ingredientes ativos” incluem, por exemplo, substâncias de atividade anti-Helicobacter pylori, compostos de imidazol, sais de bismuto, compostos de quinolona e assim por diante. Destas substâncias, preferidas são substâncias de ação anti-Helicobacter pylori, compostos de imidazol, etc. Tais “substâncias de ação anti-Helicobacter pylori” incluem, por exemplo, penecilinas antibióticas (por exemplo, amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), cefens antibióticos (por exemplo, cefixima, cefaclor, etc.), macrolídeos antibióticos (por exemplo, euritromicina, claritromicina, etc.) tetraciclinas antibióticas (por exemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.) aminoglicosídeos antibióticos (por exemplo, gentamicina, amicacina, etc.), imipenem. e assim por diante. Destas substâncias, preferidas são penicilinas antibióticas, macrolídeos antibióticos, etc. Tais “compostos de imidazol” incluem, por exemplo, metronidazol, miconazol, etc. Tais “sais de bismuto” incluem, por exemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, etc. Tais “compostos de quinolona” incluem, por exemplo, ofloxacina, ciploxacina, etc.
Tais “outros ingredientes ativos” e o cristal da presente invenção podem ser também usados em combinação como uma mistura preparada como uma composição farmacêutica singleto [por exemplo, tabletes, pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas macias), líquidos, preparações injetáveis, supositórios, preparações de liberação sustentada, etc.] de acordo com um método comumente conhecido, e podem ser também preparadas como preparações separadas e administradas do mesmo modo simultaneamente ou um intervalo de tempo.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção é daqui em diante descrita em mais detalhe por meio de, mas não é limitada aos exemplos de referência, exemplos e exemplos experimentais.
Nos exemplos de referência e exemplos a seguir, o termo “temperatura ambiente” indica cerca de 15 a 30°C.
Os pontos de fusão foram medidos usando o Micro Melting Point Apparatus (produzido por Yanagimoto Seixakusho), e valores não corrigidos são mostrados.
Espectros de \N-RMNi foram determinados com CDCI3 como 0 solvente usando Varian Gemini-200; os dados estão mostrados na modificação química δ (ppm) do tetrametilsilano de padrão interno. IR foi determinado usando DHIMADZU FTIR-8200. tJV foi determinado usando 0 espectrofotômetro HITACHI U- 3200. A rotação óptica [a]D foi determinada a 20°C usando 0 polarímetro digital DIP-370 (produzido por JASCO). A pureza óptica foi determinada por HPLC (coluna: CHIRALCEL OD 4,6 mm dia. x 250 mm, temperatura: cerca de 20°C, fase móvel: hexano/2-propanol = 80/20 ou hexano/2-propanol = 85/15, taxa de fluxo: 1,0 ml/min, comprimento de onda de detecção: 285 nm) usando uma coluna de quiral.
Os dados de difração de raios X do cristal para determinar a estrutura absoluta de sulfóxido foram obtidos por meio de um diífactômetro de 4 círculos (RIGAKU AFC5R) usando o raio Cu-ΚΧα. Após a fase inicial ser determinada pelo método direto, a estrutura fina foi analisada usando SHELXL-93. A diffação em pó de raios X foi determinada usando o medidor de Diffação em pó de Raios X Rigaku RINT2500 (ultraX18) n.° PX-3.
Outros símbolos usados aqui têm as definições a seguir: s : singleto d : dupleto t : tripleto q : quarteto m : multipleto bs : singleto amplo J : constante de ligação EXEMPLOS
Exemplo de Referência 1 Isolamento de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-l-benzimidazol (R(+)-lansoprazol) 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]-sulfmil]-l-benzimidazol (lansoprazol) (racemato) (3,98 g) foi dissolvido na seguinte fase móvel (330 ml) e acetonitrila (37 ml) e fracionado por PLC (coluna: CIRALCEL OD 20 mm dia. x 250 mm, temperatura: 30°C, fase móvel: hexano/2-propanol/etanol = 255/35/10, taxa de fluxo: 16 ml/min, comprimento de onda de detecção: 285 nm, 1 dose: 20-25 mg). As frações de isômeros ópticos de tempo de retenção mais curto foram combinadas e concentradas; os lotes individuais foram combinados e dissolvidos em etanol e filtrados através de um filtro de 0,45 μηι; após hexano ser dissolvido, o filtrado foi novamente evaporado a secura para render R(+)-lansoprazol (1,6 g, pureza óptica > 97,6% ee) como uma substância amorfáj A substância amorfa obtida foi submetida a fracionamento e isolamento da mesma maneira acima para render R(+)-lansoprazol (1,37 g, pureza óptica > 99,9% ee) como uma substância amorfa. [a]D = + 174,3° (c = 0,994% CHC13) Exemplo de Referência 2 Isolamento de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)2- piridinil]metil]sulfmil]-1 -benzimidazol (R(+)-lansoprazol) Lansoprazol (racemato) (34,2 g) foi dissolvido em 2-propanol (1,710 ml) e hexano (1,140 ml) contendo trietilamina (0,2%) e fracionado por PLC (coluna: CIRALCEL OD 50 mm dia. x 500 mm, temperatura: temperatura ambiente, fase móvel: hexano/2-propanol = 85/15, taxa de fluxo: 60 ml/min, comprimento de onda de detecção: 285 nm, 1 dose: cerca de 300 mg) para isolar os isômeros ópticos individuais. As frações de um isômero óptico de tempo de retenção mais curto foram combinadas e concentradas; os lotes individuais foram combinados e dissolvidos em etanol (250 ml); após trietilamina (3 ml) ser adicionada, a solução foi filtrada através de um filtro de 0,45 μηχ Após 0 filtrado ser concentrado, hexano foi adicionado e 0 filtrado foi novamente evaporado a secura para render R(+)-lansoprazol (9,31 g, pureza óptico 98,3% ee) como uma substância(amorfa.y Exemplo 1 CristalMe (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2piridinil]metil]sulfinil]-l-benzimidazol (R(+)-lansoprazol) R(+)-lansoprazol amorfo como obtido no Exemplo de Referência 1 (100 mg) foi dissolvido em acetonitrila (1 ml), foi gradualmente evaporado em temperatura ambiente em um fluxo de nitrogênio. Após um cristal começou a formar-se, éter de dietila (1,5 ml) foi adicionado e 0 recipiente foi interrompido e mantido repousando em temperatura ambiente. O cristal assim formado foi submetido à análise estrutura de raios X e a configuração absoluta de sulfóxido foi observada ser a configuração R por um método usando um parâmetro de Flack. A parte remanescente do cristal foi colhida mediante filtração, duas vezes lavada com éter de dietila (1 ml) e secada sob pressão reduzida, para render cristais de R(+)-lansoprazol (38 mg), m.p.: 144,0-144,5°C(dec.) Análise elementar Calculada: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43,0:8,66 Encontrada: C: 52,08, H: 3,76, N: 11,58, S: 8,75, F: 15,42 'H-RMN: 2,25 (3H,s), 4,40 (2H,q,J=7,8 Hz), 4,68 (lH,d,J=13,8 Hz), 4,85 (lH,d,J=13,8 Hz), 6,69 (lH,d,J=6,0 Hz), 7,29-7,39 (2H,m), 7,52 (lH,m), 7,81 (lH,m), 8,37 (lH,d,J=6,0 Hz),11,00 (lH,bs). IR(v cm'1): 3081,3042,2984,1586,1478,1441,1306,1267,1163. UVmax(CHCl3): 283,7 nm [a]D = + 199,2° (c = 0,202%, CHC13) TABELA 1 Dados do cristal e parâmetros de refinamento da estrutura Exemplo 2 Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil] metil]sulfinil]-1-benzimidazol (R(+)-lansoprazol) (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil] metil] sulfinil]-l-benzimidazol amorfo como obtido no Exemplo de Referência 2 (9,17 g) foi dissolvido em acetona (20 ml) e água (15 ml) foi adicionada com aquecimento suave> Após a solução ser mantida repousando em temperatura ambiente durante a noite, água (20 ml) foi adicionada, seguido por ultrassonificação. Após ser colhido mediante filtração, o sólido foi lavado com água (30 ml, 20 ml), depois lavado com éter de diisopropila (20 ml) e secado sob pressão reduzida, para render um sólido (9,10 g). O sólido obtido (9,00 g) foi dissolvido em acetona (30 ml), e após a solução ser filtrada, éter de diisopropila (50 ml) foi adicionado ao filtrado. Um grão do cristal foi colocado e a mistura foi mantida repousando em temperatura ambiente durante a noite. Os cristais precipitados foram colhidos mediante filtração, lavados 3 vezes com éter de diisopropila (10 ml) e secados sob pressão reduzida, para render cristais (7,85 g). Os cristais obtidos (7,80 g) foram dissolvidos sob aquecimento em acetona (22,5 ml) e água (30 ml) e esta solução foi mantida repousando em temperatura ambiente durante 1 hora. Um sólido precipitado sólido foi colhido mediante filtração, lavado com acetona-água (1:4) (15 ml) e secado sob pressão reduzida, para render um sólido (3,88 g). O sólido obtido (3,88 g) foi dissolvido sob aquecimento em acetona ( 4 ml) e éter de diisopropila (14 ml) foi adicionado. Esta solução foi mantida repousando em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os cristais precipitados cristais foram colhidos por filtração, lavados duas vezes com éter de diisopropila (6 ml) e secados sob pressão reduzida, para render cristais de R(+)-lansoprazol (3,40 g, pureza óptica 99,8% ee). m.p.: 147,0-148,0°C (dec.) Análise elementar Calculada: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66 Encontrada: C: 51,85, H: 3,92, N: 11,26, S: 8,82, F: 15,22 'H-RMN: 2,24 (3H,s), 4,38 (2H,q,J=7,8 Hz), 4,74 (lH,d,J=13,6 Hz), 4,87 (lH,d,J=13,6 Hz), 6,68 (lH,d,J=5,8 Hz), 7,26-7,36(2H,m), 7,45(lH,m), 7,78(lH,m), 8,35(lH,d,J=5,8 Hz). IR (v cm'1): 3083,3034,2975,1586,1478,1441,1306,1267,1163 UVmax(CHCl3): 283,6 nm [<x]D = + 180,3° (c = 1,004%, CHC13) TABELA 2 Dados de difração em pó de raios X Exemplo 3 Cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1-benzimidazol (R(+)-lansoprazol) hidrato 1,5 (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil] sulfinil]-l-benzimidazol amorfo como obtido no Exemplo de Referência 1 (100 mg) foi dissolvido em etanol (0,15 ml) e água (0,15 ml) foi adicionada. Após um grão ser colocado, a solução foi mantida repousando em temperatura ambiente durante 1 hora. Os cristais precipitados foram colhidos mediante filtração, duas vezes, lavados com água (2 ml) e secados sob pressão reduzida, para render cristais de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]-sulfínil]-1 -benzimidazol (R(+)-lansoprazol) hidrate 1,5 (96 mg). m.p.: 76,0-80,0°C Análise elementar Calculada: C: 48,48, H: 4,32, N: 10,60, S: 8,09, F: 14,38,0:14,13 Encontrado: C: 48,52; H: 4,4, N: 10,49 TABELA 3 Dados de difração em pó de raio X
Exemplo Experimental 1 Ação supressiva no ferimento da mucosa gástrica devido à tensão à restrição de imersão em água em rato Ratos padrões machos (7 semanas de idade, pesando 230 a 250 g) foram deixados em jejum durante 24 horas, após o qual eles estavam estressados por estar alojados em gaiolas restritas e imersos abaixo do processo xifóide em um posição de repouso em uma câmara de água de temperatura constante de 23°C. Após 5 horas, os ratos foram removidos das gaiolas e sacrificados usando dióxido de carbono gasoso e seus estômagos submetidos à excisão. Após a parte inferior do esôfago ser grampeada, uma solução de formalina a 1% (10 ml) foi injetada no estômago através do duodeno, que foi depois fechado e o estômago foi imerso na mesma solução. Após 10 minutos, uma incisão foi feita ao longo da curvatura maior e a extensão (mm) de cada ferimento da mucosa foi medida sob um estereomicroscópio. A soma total das extensões de ferimento em cada estômago foi tirada como o índice de ferimento da mucosa gástrica.
Os cristais de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-l-benzimidazol (R(+)-lansoprazol) como obtido no Exemplo 2 foram colocados em suspensão em 0,5% de metil celulose (pH 9,5) contendo 0,05 M de NaCCb e oralmente administrados em 30 minutos antes da tensão (volume de dosagem de 2 ml/kg). Cada grupo de tratamento compreendia de 9 animais. O grupo de controle (grupo de administração de solvente) e o grupo de administração da droga foram comparados por teste de Steel.
Os resultados estão mostrados na Tabela 4. TABELA 4______________________________________________________________ Amostra Dose índice de ferimento Taxa de (mg/kg) da mucosa gástrica supressão (%) ___________________________________________(mm)_______________________ Controle - 10,9 ±1,9 - Cristal de (R) lansoprazol_3____________0,2 ± 0,2*_________98$________ Cada número do índice de ferimento da mucosa gástrica é o erro médio ± padrão para os 9 animais em cada grupo. *p < 0,01 (versus grupo de controle, teste de Steel) Exemplo Experimental 2 Os cristais de R(+)-lansoprazol como obtidos no Exemplo 2 (cerca de 5 mg) e R(+)-lansoprazol amorfo como obtido no Exemplo de Referência 1 (cerca de 5 mg) foram cada um tomados em um frasco de vidro incolor e sua estabilidade durante a armazenagem a 60°C (tampão removido) foi examinada. Uma solução de 25 ml (concentração: cerca de 0,2 mg/ml) da amostra após conclusão da armazenagem na fase móvel, junto com uma solução padrão preparada usando o lote inicial, foi analisada sob as condições de HPLC mostrada abaixo, e o teor de R(+)-lansoprazol (porcentagem residual) foi calculada da área de pico obtida. Os resultados estão mostrados na Tabela 5.
CONDIÇÕES ANALÍTICAS DE HPLC
Comprimento de onda de detecção: UV 275 nm Coluna : IMC Pro C18,4,6 X 150 mm Fase móvel : Fluido preparado adicionando ácido fosfórico à água/acetonitrila/trietilamina (63:37:1) para alcançar pH de 7.
Taxa de fluxo : l,0ml/min Coluna temperatura: 40 °C
Volume de injeção da amostra : 10 μΐ TABELA 5 Estabilidade de cristal de R(+)-lansoprazol e amorfo Quando a amostra foi armazenada a 60°C (exposta), o cristal do Exemplo 2 reteve um teor que excede a 90% por até 4 semanas, onde a forma amorfa do Exemplo de Referência 1 mostrou redução no teor para 70,8% após 1 semana e 57,5% após 2 semanas. Esta verificação demonstrou que o cristal de R(+)-lansoprazol é mais estável e mais preferível para o uso como um farmacêutico, etc. do que a forma amorfa.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O cristal da presente invenção é útil como um farmacêutico porque ele apresenta excelente ação anti-ulcerativa, ação de inibição gástrica e de secreção, ação de proteção da mucosa, ação de anti-Helicobacter pylori etc., e por que ele é de baixa toxicidade. Além do mais, mediante cristalização do (R)-isômero, não apenas sua estabilidade é melhorada mas também seu manuseio é facilitado de modo que ele possa ser preparado como uma composição farmacêutica sólida com boa reprodutibilidade. Além disso, quando oralmente administrado, o cristal da presente invenção é mais absorvível e mais rapidamente mostra sua ação do que o racemato. Além disso, quando administrado, o cristal da presente invenção mostra uma Cmax superior e uma AUC maior do que o racemato, e toma mais provável ser metabolizado parcialmente por causa da taxa de ligação de proteína elevada, dessa forma uma duração estendida de ação. O cristal da presente invenção é portanto útil como um farmacêutico de doses baixas e baixa prevalência de reações adversas.
REIVINDICAÇÕES

Claims (4)

1. Crista] de (R)-2-[[[3-metiI-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2- piridinil]metil]sulfinill-1 H-benzimidazol, caracterizado pelo fato de que o padrão de análise de difração em pó de raios X tem picos característicos nos espaçamentos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 e 3,11 Ângstrõm.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o cristal como definido na reivindicação 1.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é para tratar ou prevenir úlcera digestiva.
4. Uso do cristal corno definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir úlcera digestiva.
BRPI0011674A 1999-06-17 2000-06-15 cristal de (r)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridinil]metil] sulfinil]-1h-benzimidazol, composição farmacêutica, e, uso do referido cristal BRPI0011674B8 (pt)

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