CN108164507A - 一种右兰索拉唑单晶及其制备方法和用途 - Google Patents

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郑志超
李灵君
梅林雨
王杏林
杨志强
宋丽明
张赫然
王彦竹
张坤
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Abstract

本发明公开了一种(R)‑2‑[[[3‑甲基‑4‑(2，2，2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]‑亚磺酰基]‑1H‑苯并咪唑(右兰索拉唑)的单晶晶体的工业化制备方法，含水量小于0.1％，所述晶体为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为:α＝90°，β＝103.32(3)°，γ＝90°，晶胞体积

Description

一种右兰索拉唑单晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的一种单晶晶体的工业制备方法及该晶体的应用。
背景技术
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，通用名右兰索拉唑。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的R-型对映体。
兰索拉唑S-型异构体在人体内的消除速度较R-型异构体快，且相同剂量下，前者抑酸效果不及后者。美国FDA于2009年批准日本武田制药公司研发的右兰索拉唑上市，上市晶型为无水晶型，含水量低于0.3％。
现有的右兰索拉唑存在形态包括无定型、无水晶型、1.5水晶型和溶剂化物等。为避免在工业化制备右兰索拉唑时产生混晶现象，造成目标晶型纯度低，对药物的稳定性和生物利用度产生不可期的影响，因此需要制备纯晶型的右兰索拉唑。此外，原料药的含水量对右兰索拉唑的稳定性产生重要影响，含水量越低，越稳定。FDA规定右兰索拉唑原料药的含水量应低于0.3％。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种含水量低于0.1％的无水右兰索拉唑单晶晶体。
本发明的第二个目的是提供一种工业化制备右兰索拉唑的高晶型纯度晶体的方法。
本发明的第三个目的是提供含有这种单晶晶体的药物组合物用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供上述右兰索拉唑单晶晶体的工业化制备方法，其中所述方法包括将右兰索拉唑用甲基叔丁基醚打浆洗涤，过滤后的固体，溶于丙酮中，加热搅拌，活性炭脱色，过滤后滤液减压浓缩，向其中加入二氯甲烷，低温下静置析晶，得到所述的晶体。
在上述制备方法中，该单晶晶体经卡尔费休法测试，含水量低于0.1％。
优选地，在上述制备方法中，右兰索拉唑的重量与丙酮体积之比为lg:25mL,加热温度为45℃,右兰索拉唑的重量与二氯甲烷体积之比为lg:10～20mL,优选1g：15mL，析晶温度为13～17℃，优选15℃。
此外，本发明还提供一种药物组合物，其包含上述单晶晶体和赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等药学上可接受的辅料用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
附图说明
图1是右兰索拉唑分子立体结构椭球图。
图2是右兰索拉唑分子晶胞堆积图。
具体实施方式
下面通过(但不限于)以下的参考例和实施例对本发明作更加详细的描述。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
下面参照中国专利CN1280287C，结合具体实施例来阐述本发明的右兰索拉唑单晶晶体及其制备方法:
参考例：右兰索拉唑的制备
(1)在氮气氛下，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(4.5kg，12.7mol，含有1.89g水)、甲苯(22L)、水(25g，1.39mol，水总量1.49mol)和(+)-酒石酸二乙基酯(0.958L，5.6mol)混合，在50到60℃条件下，在氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(IV)(0.747L，2.53mol)，并在此温度下将混合物搅拌30分钟。在氮气氛下，同样温度下将二异丙基乙胺(0.733L，4.44mol)加入到上述混合物中，在-5到5℃下，将异丙基苯过氧化氢(6.88L，含量为82％，37.5mol)加入，将混合物在-5到5℃下搅拌1.5小时，得到反应混合物。
(2)在氦气氛下，向上述反应混合物(1)中加入30％的硫代硫酸钠水溶液(17L)，这样来分解剩余的异丙基苯过氧化氢，分配混合物，得到的有机层顺序加入水(4.5L)、庚烷(13.5L)、叔丁基甲基醚(18L)和庚烷(27L)。将混合物在10℃下搅拌使其结晶，分离晶体并用叔丁基甲基醚和甲苯的混合液(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1)(4L)洗涤，得到(R)-型湿晶体。
(3)边搅拌边将上述(2)的湿晶体的丙酮(20L)悬浮液逐滴加入到丙酮(7L)和水(34L)的混合液中，然后加入水(47L)，在约10℃下搅拌化合物，并分离沉淀的结晶，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(4L)和水(12L)洗涤，得到的(R)-构型湿晶体。
(4)将上述(3)得到的湿晶体溶于乙酸乙酯(45L)和水(3L)中，然后进行分配，过滤掉有机层中少量不溶物，再加入三乙胺(0.2L)，减压浓缩混合物，得到7L液体，在50℃下，向浓缩物中加入甲醇(2.3L)、12.5％的氨水溶液(23L)，再在50℃下加入叔丁基甲基醚(22L)进行分配。再向有机层中加入12.5％的氨水溶液(11L)进行分配(将此操作重复多次)。混合水层，并加入乙酸乙酯(22L)，然后冷却条件下逐滴加入乙酸，调节pH到8。分配溶液后，用乙酸乙酯(11L)提取水层，合并有机层，并用20％的盐水(11L)进行洗涤。再加入三乙胺(0.2L)，并减压浓缩有机层。再向浓缩物中加入丙酮(5L)，再次减压浓缩混合物，将浓缩物溶于丙酮(9L)中，并将此溶液逐滴加入到丙酮(4.5L)和水(22.5L)的混合物中，然后再逐滴加入水(18L)，在约10℃下搅拌混合物。分离沉淀的晶体，并顺序用冷丙酮-水(1∶3)(3L)和水(12L)洗涤，得(R)-构型湿晶体。
(5)将上述(4)得到的湿晶体溶于乙酸乙酯(32L)，然后分离水相，将有机层减压浓缩得到14L液体，向剩余物中加入乙酸乙酯(36L)和活性碳(270g)，搅拌化合物，过滤去除活性碳，减压浓缩滤液得到约14L液体。在约40℃下向剩余物中逐滴加入庚烷(90L)，在相同温度下搅拌约30分钟，分离晶体并在40℃用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，6L)洗涤，干燥得到浅棕色颗粒状目标化合物(3.4kg)。
实施例1：右兰索拉唑的干燥
按上述参考例中(5)得到右兰索拉唑固体(3kg，含水量0.6％)，悬浮于15L甲基叔丁基醚中，加热至35℃，打浆洗涤1h，降至室温，抽滤，真空干燥，得到白色颗粒状固体(2.7kg，含水量0.2％)。
实施例2：右兰索拉唑单晶晶体的制备
于50L反应釜中，加入按上述实施例1的方法制备的右兰索拉唑样品(1.2kg)和丙酮(30L)，搅拌加热升温至45℃，得到澄清溶液。加入活性炭(60g)脱色。趁热抽滤，滤液经减压浓缩后，加入二氯甲烷(24L)，振揺至澄清，于13℃静置，经氮气流缓慢挥发溶剂，过滤，真空干燥，得到无色右兰索拉唑柱状单晶(0.80kg，含水量0.09％)。
实施例3：右兰索拉唑单晶晶体的制备
于50L反应釜中，加入按上述实施例1的方法制备的右兰索拉唑样品(1.2kg，含水量0.5％)和丙酮(30L)，搅拌加热升温至45℃，得到澄清溶液。加入活性炭(60g)脱色。趁热抽滤，滤液经减压浓缩后，加入二氯甲烷(18L)，振揺至澄清，于15℃静置，经氮气流缓慢挥发溶剂，过滤，真空干燥，得到无色右兰索拉唑柱状单晶(1.1kg，含水量0.08％)。
实施例4：右兰索拉唑单晶晶体的制备
于50L反应釜中，加入按上述实施例1的方法制备的右兰索拉唑样品(1.2kg)和丙酮(30L)，搅拌加热升温至45℃，得到澄清溶液。加入活性炭(60g)脱色。趁热抽滤，滤液经减压浓缩后，加入二氯甲烷(12L)，振揺至澄清，于17℃静置，经氮气流缓慢挥发溶剂，过滤，真空干燥，得到无色右兰索拉唑柱状单晶(0.78kg，含水量0.07％)。
实施例5：右兰索拉唑单晶晶体的X-射线衍射测试
从实施例2-4所得右兰索拉唑单晶晶体中，任意选取0.20×0.18×0.12mm的晶体用于分析测试。在113(2)K下，用Rigaku Saturn70 CCD面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，人工多层膜聚焦镜，准直管晶体与CCD距离为45mm，管压50kV,管流16mA，ω扫描，最大2θ角为56°，扫描范围为0-180°，回摆角度为1°，间隔为1°，扫描速度为2s/°,每个画面扫描一次，总计摄取430幅图像，总衍射点为16324个，独立衍射点为7588个(Rint＝0.0457)，可观察点(F2≥2σF2)为6468个，数据完整度为99.8％。晶体结构由直接法解出，非氢原子由差值Fourier合成法得到，全部汁算用SHELXL-97程序包完成。晶体外形呈柱状，分子量为369.36，密度为1.494mg/cm3，F(000)＝960.0。空间群为P21，晶胞参数: α＝90°，β＝103.32(3)°，γ＝90°，晶胞内分子数Z＝4，晶胞体积表1为原子坐标参数及等价温度因子，表2为成键原子间的键长和键角值。
表1 原子坐标及等价温度因子表
表2 键长值及键角值表
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中化合物的活性成分。
实施例6：含右兰索拉唑单晶晶体30mg胶囊剂制备
制备过程：
右兰索拉唑晶体用气流粉碎机粉碎至粒径D50在3～5微米。按处方量称取右兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、玉米淀粉、低取代羟丙甲基纤维素纤维素在高剪切制粒机中混合。按处方取羟丙基纤维素，用水制成2％浓度的溶液，作为粘合剂。取蔗糖一淀粉球形颗粒置于离心造粒机中，进风温度50℃，风量合适，微丸呈绞索状旋转运动。将上述混份，加入饲粉器中，以雾化压力1.5kg/cm2喷洒粘合剂，边喷洒粘合剂，边加入粉料，粉末层积法制备上药丸。粉料加完后，在离心造粒机中干燥5分钟。取出微丸物料，筛分物料，弃取细粉和粘结的大块，60℃烘箱中干燥1小时，取出装胶囊。
实施例7：含右兰索拉唑单晶晶体60mg胶囊剂制备
制备过程
右兰索拉唑晶体用气流粉碎机粉碎至粒径D50在3～5微米。按处方量称取右兰索拉唑、碳酸镁、蔗糖、玉米淀粉、低取代羟丙甲基纤维素纤维素在高剪切制粒机中混合。按处方取羟丙基纤维素，用水制成2％浓度的溶液，作为粘合剂。取蔗糖一淀粉球形颗粒置于离心造粒机中，进风温度50℃，风量合适，微丸呈绞索状旋转运动。将上述混份，加入饲粉器中，以雾化压力1.5kg/cm2喷洒粘合剂，边喷洒粘合剂，边加入粉料，粉末层积法制备上药丸。粉料加完后，在离心造粒机中干燥5分钟。取出微丸物料，筛分物料，弃取细粉和粘结的大块，60℃烘箱中干燥1小时，取出装胶囊。

Claims (11)

1.一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑单晶晶体，其中，所述晶体含水量小于0.1％。
2.如权利要求1所述的晶体，所述晶体为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为:α＝90°，β＝103.32(3)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4。
3.如权利要求1-2任一项所述的晶体，其中，所述晶体为分子量为369.36，尺寸为0.20×0.18×0.12mm，密度为1.494mg/m3，F(000)＝760.0。
4.一种如权利要求1-3任一项所述晶体的制备方法，其中所述方法包括将右兰索拉唑用甲基叔丁基醚打浆洗涤、过滤，固体溶于丙酮中，加热搅拌，脱色，过滤后滤液减压浓缩，向其中加入二氯甲烷，低温下静置析晶，得到所述的晶体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中右兰索拉唑的重量与丙酮体积之比为lg:25mL。
6.如权利要求4-5任一项所述的制备方法，其中加热温度在45℃。
7.如权利要求4-6任一项所述的制备方法，其中右兰索拉唑的重量与二氯甲烷体积之比为lg:10-20mL，优选1g:15mL。
8.如权利要求4-7任一项所述的制备方法，其中析晶温度在13-17℃，优选15℃。
9.如权利要求1-3任一项所述的晶体制备用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎的药物。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3任一项所述的晶体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
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