KR100537029B1 - 벤즈이미다졸 화합물 결정을 함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 신규한 결정을 함유하는 의약 조성물은 우수한 항종양제로서 유용하다.

Description

벤즈이미다졸 화합물 결정을 함유하는 조성물 {A COMPOSITION COMPRISING BENZIMIDAZOLE COMPOUND CRYSTAL}
본 발명은 항궤양 작용을 나타내는 벤즈이미다졸 화합물 결정에 관한 것이다.
JP-A-61-50978 호 등에 항궤양 작용을 갖는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염이 보고되어있다.
더 안정하고 우수한 피흡수성의 항궤양제가 요구되고 있다.
분자 구조 내에 키랄 황을 갖는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 두 종류의 광학 이성질체가 있다. 예의 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 광학 분할하여 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (R) 이성질체를 결정화하는데 성공하였으며, 처음으로 이러한 결정이 의약으로서 만족스러운 것이라는 것을 알아내었고, 이러한 발견에 기초하여 더 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정;
[2] (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정;
[3] X-선 분말 회절 분석 패턴이 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 Å 의 면간 공간 (d) 에서 특성 피이크를 갖는 상기 [2] 에 따른 결정;
[4] 상기 [1] 에 따른 결정을 함유하는 의약 조성물;
[5] 소화기 궤양의 치료 또는 예방을 위한 상기 [4] 에 따른 의약 조성물;
[6] 유효량의 상기 [1] 에 따른 결정을 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 소화기 궤양의 치료 또는 예방 방법;
[7] 소화기 궤양등의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조에 사용되는 상기 [1] 에 따른 결정의 용도.
"(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염"의 "염" 은 예를 들어, 금속염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염등을 포함한다. 바람직한 것은 생리학적으로 허용가능한 염이다.
금속 염은 예를 들어 나트륨염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 및 칼슘염, 마그네슘 염 및 바륨염과 같은 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기와의 염은 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산 과의 염은 예를 들어, 아르기닌, 리신, 등과의 염을 포함한다.
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정은 수화물이거나 아닐 수 있다.
상기 "수화물" 은 0.5 수화물 내지 5.0 수화물을 포함한다.
이들 중, 0.5 수화물, 1.0 수화물, 1.5 수화물, 2.0 수화물 및 2.5 수화물이 바람직하다. 더 바람직하게는 1.5 수화물이다.
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정은 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염을 광학 분할하거나 또는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 비대칭 산화하여 (R)-이성질체를 얻은 후, 생성된 이성질체를 결정화하므로서 제조될 수 있다.
광학 분할 방법은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 다이아스테레오머 방법, 등을 포함한다. 비대칭 산화는 당업자에게 공지된 방법을 포함한다.
"분별 재결정화 방법" 은 라세미체와 광학 활성 화합물 [예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-펜에틸아민, (-)-1-펜에틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 부루신, 등] 간에 염을 형성하며, 이 염을 분별 재결정화 방법등에 의해 분리하고, 필요하다면, 중화 방법을 수행하여 유리 광학 이성질체를 수득하는 방법을 포함한다.
"키랄 컬럼 방법" 은 라세미체 또는 그의 염을 광학 이성질체 분리를 위한 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하는 방법을 포함한다. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체는 라세미체를 ENANTIO-OVM (도소오 사 제조) 또는 DAICEL CHIRAL 시리즈 (다이셀 사 제조) 와 같은 키랄 컬럼에 첨가하고, 물, 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액), 유기 용매 (예를 들어, 헥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 등), 또는 이들 용매 혼합물내에서 라세미체를 전개시키므로서 분리된다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, CP-Chirasil-DeX CB (GL 사이언스 제조) 와 같은 키랄 컬럼이 광학 이성질체를 분리하기 위해 사용된다.
"다이아스테레오머 방법" 은 라세미체와 광학 활성 시약을 반응시켜 (바람직하게는, 광학 활성 시약은 벤즈이미다졸기의 1-위치에서 반응된다.) 다이아스테레오머 혼합물을 수득하고, 그후, 통상의 분리수단(예를 들어, 분별 재결정화, 크로마토그래피, 등) 을 수행하여 어느 한쪽의 다이아스테레오머를 수득한 후, 이를 화학 반응 (예를 들어, 가수분해, 염기 가수분해, 가수소분해, 등) 시켜 광학 활성 시약 부분을 절단하므로서, 목적하는 광학 이성질체를 수득하는 방법을 포함한다. 상기 "광학 활성 시약" 은 예를 들어 MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산] 및 (-)-메톡시아세트산과 같은 광학 활성 유기 산; 및 (1R-엔도)-2-(클로로메톡시)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄, 등과 같은 광학 활성 알콕시메틸 할라이드를 포함한다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염은 JP-A-61-50978 호 및 USP 4,628,098 호 등에 기술된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조된다.
결정화 방법은 예를 들어 당업계의 공지 방법, 용액으로 부터의 결정화, 증기로 부터의 결정화, 및 용융 형태로 부터의 결정화를 포함한다.
"용액으로부터의 결정화" 방법은 예를 들어, 농축 방법, 서서히 냉각하는 방법, 반응 방법 (확산 방법, 전기분해 방법), 열수 성장 방법, 융합제 방법, 등을 포함한다. 사용되는 용매는 예를 들어, 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 등), 포화 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸술폭시드, 등), 산아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 등), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이스프로필 알콜, 등), 물, 등을 포함한한다. 이들 용매는 적당한 비 (예를 들어, 1 : 1 내지 1 : 100) 로 두 종류 이상의 혼합물로 또는 단독으로 사용할 수 있다.
"증기로 부터의 결정화" 방법은 예를 들어, 가스화 방법 (밀봉된 튜브 방법, 가스 흐름 방법), 가스상 반응 방법, 화학 수송 방법, 등을 포함한다.
"용융 형태로 부터의 결정화" 방법은 예를 들어, 일반적인 냉각 방법 (풀링-업 방법(pulling-up method), 온도 구배 방법, 브리그만(Bridgman) 방법), 구역 용융 방법 (구역 레벨링 방법, 플로우트 구역 방법(float zone method), 특수 성장 방법 (VLS 방법, 액상 에피택시 방법), 등을 포함한다.
수득된 결정을 분석하기 위해, X-선 회절 결정 분석이 일반적으로 사용된다. 이밖에, 결정 배향은 또한 기계적 방법, 광학 방법등에 의해 측정될 수 있다.
이와 같이 수득된 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정 (이후, "본 발명의 결정" 이라고도 언급한다.) 은 우수한 항궤양 작용, 위산 분비-억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 피롤리 (anti-Helicobacter pylori) 작용등을 나타내며, 또한 낮은 독성을 나타내기 때문에 의약으로서 유용하다. 더욱이, (R)-이성질체가 결정화 하므로서, 그의 안정성은 향상되었을 뿐만 아니라 취급이 용이해졌으므로, 양호한 재현성을 갖는 고형 의약 조성물로서 제조될 수 있다. 이밖에, 경구 투여되었을 때, 본 발명의 결정은 라세미체보다 더 피흡수성이며 더 빠르게 그의 작용을 나타낸다. 이밖에, 투여되었을 때, 본 발명의 결정은 라세미체보다 더 높은 Cmax (최대 혈액 농도) 및 더 큰 AUC (농도-시간 곡선하의 면적) 를 나타내며, 증가된 단백질-결합 비율로 인해 부분적인 대사화가 더 용이하지 않게 되며, 따라서, 장기간의 작용 지속 기간을 나타낸다. 본 발명의 결정은 그러므로 낮은 투여량 및 낮은 유해반응의 유병률을 갖는 의약으로서 유용하다.
본 발명의 결정은 소화기 궤양 (예를 들어, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 등), 위염, 역류성 식도염, NUD (non-ulcer dyspepsia; 비-귀양성 소화불량), 위암 및 위 MALT 림프종의 치료 및 예방; 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori) 박멸; 소화기 궤양, 급성 스트레스 궤양 및 출혈성 위염으로 인한 상부 위장관 출혈 억제; 침입성 스트레스 (수술후의 중환자 관리가 필요한 대수술로 부터의 스트레스, 및 뇌혈관 질환, 머리 외상, 다발성 기관 부전 및 중환자 치료가 필요한 외연적 화상으로 부터의 스트레스)로 인한 상부 위장관 출혈 억제; 비스테로이드 항 염증제에 의해 유발된 암의 치료 및 예방; 수술후 스트레스로 인한 위산과다 및 궤양의 치료 및 예방; 마취전 투약등을 위한 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스, 등) 에 유용하다.
본 발명의 결정은 낮은 독성을 가지므로, 통상의 공지된 방법에 따라, 그자체로서 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합된 의약 조성물의 형태, 예를 들어, 정제 (당의정 및 피막 정제포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐포함), 경구 붕괴 정제, 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 및 패치의 형태로 경구 또는 비경구 (예를 들어, 국소, 직장 및 정맥 투여등)로 안전하게 투여 될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물중 본 발명의 결정 함량은 전체 조성물에 대하여 약 0.01 내지 100 중량 % 이다. 투약 대상, 투약 경로, 목적 질환등에 따라 변하며, 투여량은 예를 들어, 성인 (60 kg) 에게 항궤양제로서 경구 투여할 때, 활성 성분을 기준으로 약 0.5 내지 1,500 mg/day, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/day 이 일반적이다. 본 발명의 결정은 하루에 한번 투여되거나 또는 하루에 2 내지 3 회로 분할 투여된다.
본 발명의 의약 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체는 고형 제제를 위한 부형제, 윤활제, 바인더, 붕괴제, 수용성 중합체 및 염기성 무기 염; 및 액체 제제를 위한 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충액 및 완화제 (soothing agent)를 포함하는 약제학적 물질로서 일반적으로 사용되는 여러가지 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 방부제, 산화 방지제, 착색제, 감미제, 산제(souring agent), 기포제 및 향미제와 같은 기타 통상의 약제학적 첨가제도 또한 필요에 따라 사용할 수 있다.
이러한 "부형제" 는 예를 들어, 락토오스, 슈크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 규산 무수물 및 이산화 티탄을 포함한다.
이러한 "윤활제" 는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 스테아르산을 포함한다.
이러한 "결합제" 는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, α-전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란 및 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
이러한 "붕괴제" 는 (1) 가교 포비돈, (2) 가교 카르멜로스 나트륨 (FMC-아사히 케미칼) 및 카르멜로스 칼슘 (고또꾸 야꾸힝) 과 같은 소위 슈퍼-붕괴제 (3) 카르복시메틸 전분 나트륨 (예를 들어, 마쓰따니 케미칼사 제품), (4) 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들어, 신-에쓰 케미칼사 제품), (5) 옥수수 전분등을 포함한다. 상기 "가교 포비돈" 은 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단독 중합체를 포함하는 화학 명칭 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체를 갖는 모든 가교 중합체 일 수 있으며, Colidon CL (BASF 사 제조), Polyplasdon XL (ISP 사 제조), Polyplasdon XL-10 (ISP 사 제조) 및 Polyplasdon INF-10 (ISP 사 제조) 이 예시된다.
이러한 "수용성 중합체" 는 예를 들어 에탄올 가용성 수용성 중합체 [예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (이후 HPC 라고도 언급됨), 폴리비닐피롤리돈] 및 에탄올 불용성 수용성 중합체 [예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이후, HPMC 라고도 언급됨), 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐 알콜, 알긴산 나트륨, 구아르 고무] 를 포함한다.
이러한 "염기성 무기 염" 은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염을 포함한다. 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 바람직하다. 마그네슘의 염기성 무기 염이 더 바람직하다. 이러한 나트륨의 염기성 무기염의 예로는 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 인산수소이나트륨, 등을 포함한다. 이러한 칼륨의 염기성 무기염은 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨등을 포함한다. 이러한 마그네슘의 염기성 무기염은 예를 들어, 중질 탄산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈시트[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O], 알루미나 히드록시드 마그네슘등을 포함한다. 이들중, 중질 탄산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘등이 바람직하다. 이러한 칼슘의 염기성 무기 염은 예를 들어, 침전된 탄산 칼슘, 수산화 칼슘등을 포함한다.
이러한 "용매" 는 예를 들어 주사용 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유 및 올리브유를 포함한다.
이러한 "용해 보조제" 는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨 및 시트르산 나트륨을 포함한다.
이러한 "현탁화제" 는 예를 들어 계면활성제 예컨대, 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 모노스테아르산 글리세롤; 및 친수성 중합체 예컨대, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
이러한 "등장화제" 는 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨을 포함한다.
이러한 "완충액" 은 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트등의 완충제 용액을 포함한다.
이러한 "완화제" 는 예를 들어, 벤질 알콜을 포함한다.
이러한 "방부제" 는 예를 들어, p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
이러한 "산화방지제"는 예를 들어, 아황산염, 아스코르브산 및 α-토코페롤을 포함한다.
이러한 "착색제" 는 예를 들어, 식품 착색제 예컨대 푸드 칼라 옐로우 5 호 (Food Color Yellow No. 5), 푸드 칼라 레드 2 호 및 푸드 칼라 블루 2 호; 및 푸드 레이크 칼라 및 레드 산화물을 포함한다.
이러한 "감미제" 는 예를 들어, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시르레티네이트 (glycyrrhetinate), 아스파르탐, 스테비아 및 타우마틴을 포함한다.
이러한 "산제" 는 예를 들어, 시트르산 (시트르산 무수물), 타르타르산 및 말산을 포함한다.
이러한 "기포제" 는 예를 들어, 중탄산 나트륨을 포함한다.
이러한 "향미제" 는 합성 물질 또는 천연 유래 물질일 수 있으며, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨 및 딸기를 포함한다.
본 발명의 결정은 통상의 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 바인더, 윤활제등의 존재하에 압축-성형하고, 이어서, 필요에 따라, 테이스트 마스킹, 장용성 또는 서방성의 목적을 위해 통상의 공지의 방법으로 코팅하여 경구 투여용 제제로서 제조될 수 있다. 장용성 제제를 위해, 2 층의 분리 목적을 위한 장용층(enteric layer) 과 약제 함유 층간에 중간층이 통상의 공지 방법으로 제공될 수 있다.
경구용 붕괴 정제로서 본 발명의 결정의 제조를 위해 유용한 방법은 예를 들어, 결정성 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 코어를 본 발명의 결정 및 염기성 무기 염으로 코팅하고, 수용성 중합체를 함유하는 코팅 층으로 더 코팅하여 조성물을 수득하고, 이것을 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅 층으로 코팅하며, 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용성 코팅층으로 더 코팅하고, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 더욱더 코팅한 후, 만니톨로 더 코팅하여 미세 과립을 수득하며, 이것을 첨가제와 혼합하여 성형하는 방법을 포함한다. 상술한 "장용성 코팅 층" 은 예를 들어, 수성 장용성 중합체 물질 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예컨대, Eudragit L30D-55 (상품명; Rohm 제조), Colicoat MAE30DP (상품명: BASF 제조), Polykid PA30 (상품명: 산요 케미칼 제조)], 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 및 쉘락; 서방성 물질 예컨대 메타크릴산 중합체 [예컨대, Eudragit NE30D (상품명), Eudragit RL30D (상품명), Eudragit RS30D (상품명), 등]; 수용성 중합체; 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화된 모노글리세리드, 트리아세틴 및 피마자유; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상술한 "첨가제" 는 예를 들어 수용성 당 알콜 (예를 들어, 솔비톨, 만니톨, 물티톨, 환원 전분 사카라이드, 크실리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨, 등), 결정성 셀룰로오스 [예컨대, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정성 셀룰로오스·카르멜로스 나트륨], 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 [예컨대, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (신-에쓰 케미칼) 및 이들의 혼합물]; 바인더, 산제, 기포제, 감미제, 향미제, 윤활제, 착색제, 안정제, 부형제, 붕괴제 등을 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 결정은 1 내지 3 개의 기타 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 "기타 활성 성분" 은 예를 들어 항-헬리코박터 피롤리 (anti-Helicobacter pylori) 작용 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물등을 포함한다. 이러한 물질 중, 항-헬리코박터 피롤리 작용물질, 이미다졸 화합물등이 바람직하다. 이러한, "항-헬리코박터 피롤리 작용 물질" 은 예를 들어, 항생물질 페니실린 (예컨대, 아모키실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남, 등), 항생물질 세펨 (예컨대, 세픽심, 세파클로르, 등), 항생물질 마크롤리드 (예컨대, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 등), 항생물질 테트라사이클린 (예컨대, 테트라사이클린, 미노사이클린, 스트렙토마이신, 등), 항생물질 아미노글리코시드 (에컨대, 젠타아미신, 아미카신, 등), 이미페넴, 등을 포함한다. 이들 물질중, 항생물질 페니실린, 항생물질 마크롤리드등이 바람직하다. 이러한 "이미다졸 화합물" 은 예를 들어, 메트로니다졸, 미코나졸, 등을 포함한다. 이러한 "비스무트 염" 은 예를 들어, 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트 등을 포함한다. 이러한 "퀴놀론 화합물" 은 예를 들어, 오플록사신, 시플록사신, 등을 포함한다.
이러한 "기타 활성 성분" 및 본 발명의 결정은 통상의 방법에 따라 단일 의약 조성물 [예컨대, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성제, 등)] 로서 제조된 혼합물로서 병용되어 사용될 수 있으며, 또한, 분리 제제로서도 제조 될 수 있으며, 동시에 또는 시간 간격으로 동일한 환자에게 투여될 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 양식]
이후 본 발명을 하기 참고예, 실시예 및 실험예로 더 상세히 기술하지만, 이것으로 본원 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.
하기 참고예 및 실시예에서, 용어 "실온" 은 약 15 내지 30 ℃ 를 나타낸다.
융점은 마이크로 멜팅 포인트 장치 (Micro Melting Point Apparatus; 야나기모또 세이사꾸쇼 제) 를 사용하여 측정하며, 보정되지 않은 값을 나타낸다.
1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200 을 사용하여 용매로서 CDCl3 로 측정하며; 자료는 내부 표준 테트라메틸실란으로 부터의 화학적 이동 δ(ppm) 으로 나타낸다.
IR 은 SHIMADZU FTIR-8200 을 사용하여 측정한다.
UV 는 HITACHI U-3200 스펙트로포토미터를 사용하여 측정한다.
선광도 [α]D 는 DIP-370 디지탈 폴라리미터 (JASCO 사 제조) 를 사용하여 20 ℃ 에서 측정한다.
광학 순도는 키랄 컬럼을 사용한 HPLC (컬럼: CHIRALCEL OD 4.6 mm dia. x 250 mm, 온도: 약 20 ℃, 이동상; 헥산/2-프로판올 = 80/20 또는 헥산/2-프로판올 = 85/15, 유량: 1.0 ml/분, 검출 파장: 285 nm) 로 측정한다.
술폭시드의 절대 구조를 측정하기 위한 결정 X-선 회절 자료는 Cu-Kxα 선을 사용한 4-써클 회절계 (RIGAKU AFC5R) 의 수단으로 수득된다. 초기상을 직접 방법으로 측정한 후, 미세 결정은 SHELXL-93 을 사용하여 분석한다. X-선 분말 회절은 X-선 분말 회절 미터 Rigaku RINT2500 (ultraX18) No. PX-3 을 사용하여 측정한다.
여기에서 사용된 기타 기호는 하기 정의를 갖는다:
s : 단일선
d : 이중선
t : 삼중선
q : 사중선
m : 다중선
bs: 넓은 단일선
J : 결합 상수
참고예 1
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸)의 단리
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (란소프라졸) (라세미체) (3.98 g) 을 이동상 (330 ml) 및 아세토니트릴 (37 ml) 에서 용해시킨 후, HPLC (컬럼: CHIRALCEL OD 20 mm dia. x 250 mm, 온도: 30 ℃, 이동상 : 헥산/2-프로판올/에탄올 = 255/35/10, 유량: 16 ml/분, 검출 파장: 285 nm, 1 샷: 20-25 mg) 으로 분별한다. 짧은 체류 시간의 광학 이성질체의 분획을 혼합하고 농축하며; 개개의 로트(lot) 는 혼합하고 에탄올에 용해시키며 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고; 헥산을 첨가한 후, 여액은 다시 증발시켜 건조하여 무정형 물질로서 R(+)-란소프라졸 (1.6 g, 광학 순도 > 97.6 % ee) 을 수득한다.
수득된 무정형 물질은 상술한 바와 동일한 방식으로 분별 및 단리하여 무정형 물질로서 R(+)-란소프라졸 (1.37 g, 광학 순도 > 99.9 % ee) 를 수득한다.
[α]D = + 174.3°(c = 0.994 %, CHCl3)
참고예 2
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸) 의 단리
란소프라졸 (라세미체) (34.2 g) 을 2-프로판올 (1,710 ml) 및 트리에틸아민 (0.2 %) 를 함유하는 헥산 (1,140 ml) 에 용해시키고 HPLC (컬럼: CHIRALCEL OD 50 mm dia. x 500 mm, 온도: 실온, 이동상 : 헥산/2-프로판올= 85/15, 유량: 60 ml/분, 검출 파장: 285 nm, 1 샷: 약 300 mg) 으로 분별하여 각각의 광학 이성질체를 단리한다. 짧은 체류 시간의 광학 이성질체의 분획을 혼합하고 농축하며; 각각의 로트는 혼합하고 에탄올 (250 ml) 에 용해하며; 트리에틸아민 (3 ml) 를 첨가한 후, 용액은 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과한다. 여액을 농축한 후, 헥산을 첨가하고, 여액은 다시 증발 건조 시켜 무정형 물질로서 R(+)-란소프라졸 (9.31 g, 광학 순도 98.3 % ee) 을 수득한다.
실시예 1
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸) 의 결정
참고예 1 에서 수득된 무정형 R(+)-란소프라졸 (100 mg) 을 아세토니트릴 (1 ml) 에 용해하고, 이것을 질소기류중 실온에서 서서히 증발 시킨다. 결정이 형성되기 시작한 후, 디에틸 에테르 (1.5 ml) 를 첨가하고 용기를 마개로막고 실온에서 방치한다.
이와같이 하여 형성된 결정은 X-선 구조 분석을 수행하였으며, 술폭시드의 절대 배열은 플랙 파라미터 (Flack parameter) 를 사용한 방법에 의해 R-배열임을 알아내었다. 결정의 잔류 부분은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 (1 ml) 로 2 회 세척하고, 감압 건조하여 R(+)-란소프라졸 (38 ㎎) 의 결정을 수득한다.
실시예 2
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸) 의 결정
참고예 2 에서 수득된 무정형 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (9.17 g) 을 아세톤 (20 ml) 에 용해하고, 물 (15 ml) 을 온화하게 가열하면서 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 방치한 후, 물 (20 ml) 를 첨가하고, 이어서 초음파를 수행한다. 여과로 수집한 후, 고형물을 물(30 ml, 20 ml)로 세척하고, 이어서 디이소프로필 에테르 (20 ml) 로 세척한 후, 감압하에 건조하여 고형물 (9.10 g) 을 수득한다. 수득된 고형물 (9.00 g) 을 아세톤 (30 ml) 에 용해시키고, 용액을 여과한 후, 디이소프로필 에테르 (50 ml) 를 여액에 첨가한다. 결정 종자를 넣고, 혼합물은 실온에서 밤새 방치한다. 침전된 결정은 여과로 수집, 디이소프로필 에테르 (10 ml) 로 3 회 세척, 및 감압 건조하여 결정 (7.85 g) 을 수득한다. 수득된 결정 (7.80 g) 을 아세톤 (22.5 ml) 및 물 (30 ml) 에 가열하에 용해시키고, 이 용액은 실온에서 1 시간 방치한다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 아세톤-물 (1:4) (15 ml) 로 세척하고, 감압하에 건조하여 고형물 (3.88 g) 을 수득한다. 수득된 고형물 (3.88 g) 은 아세톤 (4 ml) 에 가열하에 용해시키고 디이소프로필 에테르 (14 ml) 를 첨가한다. 이 용액은 30 분간 실온에서 방치한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 디이소프로필 에테르 (6 ml) 로 2 회 세척한 후, 감압하에 건조하여 R(+)-란소프라졸의 결정 (3.40 g, 광학 순도 99.8 % ee) 를 수득한다.
실시예 3
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸) 1.5 수화물의 결정
참고예 1 에서 수득한 바와 같은 무정형 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (100 mg) 을 에탄올 (0.15 ml) 에 용해시키고, 물 (0.15 ml) 를 첨가한다. 종자를 넣은 후, 용액은 실온에서 1 시간 방치한다. 침전된 결정은 여과로 수집, 물 (2 ml) 로 2 회 세척, 및 감압 건조하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸) 1.5 수화물 (96 mg)의 결정을 수득한다.
융점: 76.0-80.0 ℃
원소 분석
계산치: C: 48.48, H: 4.32, N: 10.60, S: 8.09, F: 14.38, O: 14.13
실측치: C: 48.52, H: 4.44, N: 10.49
실험예 1
쥐의 물 침수 구속 스트레스로 인한 위 점막 손상에 대한 억제 작용
숫컷 SD 쥐 (7 주령, 체중 230 내지 250 g) 를 24 시간 동안 공복이되게 한 후, 구속 케이지에서 키우고 23 ℃ 의 일정한 온도의 물 챔버에서 서있는 자세로 검상 방법 아래로 침수시켜 스트레스를 받게한다. 5 시간 후, 쥐를 케이지에서 옮겨 기체 이산화 탄소를 사용하여 치사 시킨 후, 이들의 위를 절개한다. 식도의 하부를 짧게 자른 후, 1 % 포르말린 용액 (10 ml) 를 십이지장을 통해 위로 주입하고, 이어서 이것을 흡장한 후, 위를 동일 용액에 함침시킨다. 10 분 후, 더 큰 만곡을 따라 절개하고 각각의 점막 손상의 길이 (mm) 는 입체 현미경으로 측정한다. 각각의 위에서 손상 길이의 전체 합을 위 점막 손상 지수로서 취한다.
실시예 2 에서 수득된 바와 같은 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (R(+)-란소프라졸)의 결정을 0.05 M NaHCO3 를 함유하는 0.5 % 메틸 셀룰로오스 (pH 9.5) 에 현탁시키고 스트레스를 가하기 30 분 전에 경구 투여한다 (투여량 2 ml/kg). 각각의 치료 군은 9 마리의 동물로 이루어 진다. 대조 군 (용매 투여 군) 과 약물 투여군은 스틸의 시험 (Steel's test)으로 비교한다.
결과를 표 4 에 나타낸다.
샘플 투여량(mg/kg) 위점막 손상지수(㎜) 억제율 (%)
대조 - 10.9 ± 1.9 -
(R)-란소프라졸 결정 3 0.2 ± 0.2* 98.0
위점막 손상 지수에 대한 각각의 수치는 각 군에서 9 마리에 대한 평균 ±표준 오차이다.
*p < 0.01 (대조군에 대비하여, 스틸의 시험)
실험예 2
실시예 2 에서 수득된 바와 같은 R(+)-란소프라졸의 결정 (약 5 ㎎) 및 참고예 1 에서 수득된 바와 같은 무정형 R(+)-란소프라졸 (약 5 ㎎) 을 무색 유리 병에 각기 넣고, 60 ℃ 에서 보존하는 동안 (마개는 제거됨) 이들의 안정성을 시험한다. 초기 로트를 사용하여 제조된 표준 용액과 함께, 이동상에서 보존을 완료한 후 샘플 용액 (농도: 약 0.2 mg/ml) 25 ml 를 하기 나타낸 HPLC 조건하에 분석하고, R(+)-란소프라졸 함량 (잔류 %) 를 수득된 피이크 면적으로 부터 계산한다. 결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
HPLC 분석 조건
검출 파장 : UV 275 nm
컬럼 : YMC Pro C18, 4.6 x 150 mm
이동상 : pH 7 이 되도록 포스포르산을 물/아세토니트릴/트리에
틸아민 (63:37:1) 에 첨가하여 제조된 유체.
유량 : 1.0 ml/분
컬럼 온도 : 40 ℃
샘플 주사 부피 : 10 ㎕
R(+)-란소프라졸 결정 및 무정형의 안정성
샘플 보존 기간 기술 함량 (잔류 %)
결정 1주2주4주 담갈색 갈색 갈색 97.0 93.8 91.7
무정형 1주2주 갈색흑갈색 70.8 57.5
샘플을 60 ℃ (노출) 에서 보존 하였을 때, 실시예 2 의 결정은 4 주 까지 90 % 초과의 함량으로 유지된 반면, 참고예 1 의 무정형은 1 주 후 70.8 % 및 2 주후 57.5 % 의 함량으로 감소가 나타났다. 이러한 결과는 R(+)-란소프라졸의 결정은 무정형 보다 더 안정하며 의약 용도등에 더 바람직하게 사용 된다는 것을 입증하는 것이다.
본 발명의 결정은 우수한 항궤양 작용, 위산 분비-억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 피롤리 작용등을 가지며, 또한 낮은 독성을 가지고 있기 때문에 의약으로서 유용하다. 더욱이, (R)-이성질체를 결정화 하므로서, 그의 안정성이 향상되었을 뿐만 아니라 취급이 용이해졌으므로 양호한 재현성을 갖는 고형 의약 조성물을 제조할 수 있다. 또한, 경구 투여되었을 때, 본 발명의 결정은 라세미체보다 더 피흡수성이며 더 빠르게 작용을 나타낸다. 또한, 투여되었을 때, 본 발명의 결정은 라세미체 보다 더 높은 Cmax 및 더 큰 AUC 를 나타내고, 증가된 단백질-결합 비율로 인해 부분적인 대사화가 더 용이하지 않게되며, 따라서, 장기간의 작용 지속기간을 나타낸다. 본 발명의 결정은 그러므로 낮은 투여량 및 낮은 유해반응의 유병률을 갖는 의약으로서 유용하다.

Claims (6)

  1. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 염의 결정을 함유하는, 소화기 궤양의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  2. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정을 함유하는, 소화기 궤양의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 결정의 X-선 분말 회절 분석 패턴이 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 Å의 면간 공간 (d) 에서 특성 피이크를 갖는 의약 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 소화기 궤양의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물을 제조하기 위하여 제 1 항에 기재된 결정을 사용하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20040224989A1 (en) * 1999-01-29 2004-11-11 Barberich Timothy J. S-lansoprazole compositions and methods
TWI275587B (en) * 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
DE60020967T2 (de) * 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
AU2001252595A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
ES2511774T3 (es) * 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
CA2775616C (en) * 2000-08-04 2013-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
US7285668B2 (en) * 2000-12-01 2007-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the crystallization of (R)- or (S)-lansoprazole
US8105626B2 (en) 2001-10-17 2012-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing acid-unstable chemical in large amount
KR100467100B1 (ko) * 2002-03-20 2005-01-24 일양약품주식회사 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법
KR20040093187A (ko) * 2002-03-27 2004-11-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 란소프라졸 다형 및 그것의 제조 방법
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CN100364987C (zh) * 2003-03-24 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法
CA2529255A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ch Chemicals (Pty) Ltd Polyurethane-based cementitious liner
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
EP2264025B1 (en) 2004-09-13 2013-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing lansoprazole
WO2006090845A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 顆粒の製造方法
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CN101389316A (zh) 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
KR100758600B1 (ko) * 2006-01-05 2007-09-13 주식회사 대웅제약 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2089379A4 (en) * 2006-12-07 2010-04-21 Hetero Drugs Ltd NEW CRYSTALLINE SHAPE OF LANSOPRAZOLE
JP5366558B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤
CN102014638A (zh) * 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
NZ585944A (en) * 2007-12-18 2011-11-25 Watson Pharma Private Ltd A process for preparation of stable amorphous R-(+)-lansoprazole
JP2011507977A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶形
JP2011513202A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
GEP20135845B (en) * 2008-03-11 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Orally-disintegrating solid formulation
US20110028518A1 (en) * 2008-03-18 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dexlansoprazole process and polymorphs
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
NZ589150A (en) * 2008-05-14 2012-03-30 Watson Pharma Private Ltd Stable r (+) -lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
PE20110591A1 (es) * 2008-07-28 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica estabilizada a base de un compuesto no peptidico
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
IT1391758B1 (it) * 2008-11-11 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo amorfo
WO2010056059A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel crystalline dexlansoprazole and pharmaceutical composition comprising same
IT1391776B1 (it) * 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
IT1392813B1 (it) * 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
US20110009637A1 (en) * 2009-02-10 2011-01-13 Dario Braga Crystals of Dexlansoprazole
WO2011004387A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
IT1395118B1 (it) * 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP2498782B1 (en) 2009-11-12 2019-01-09 Pharmatrophix Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
CN102108076B (zh) * 2009-12-23 2014-07-23 江苏豪森医药集团有限公司 制备无定形右兰索拉唑的方法
US20130197232A1 (en) 2010-01-29 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CA2795056C (en) 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
WO2011121548A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
EP2384746A3 (en) 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
EP2384747A3 (en) 2010-05-05 2012-01-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral Tablet Compositions Of Dexlansoprazole
EP2384745A3 (en) 2010-05-05 2012-01-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
KR101908748B1 (ko) 2010-12-03 2018-10-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
EP2663306A4 (en) * 2011-01-12 2014-01-01 Hetero Research Foundation POLYMORPHS OF DEXLANSOPRAZOLE SALTS
WO2012104805A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
WO2012111024A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
WO2012176140A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CN102875531B (zh) * 2011-07-15 2015-08-19 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法
CN102875530A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法
CN102875532B (zh) * 2011-07-15 2015-05-13 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑异丙胺盐及其晶型和制备方法
CN102234265B (zh) * 2011-08-08 2013-11-20 天津市汉康医药生物技术有限公司 兰索拉唑化合物
EP2785331B1 (en) 2011-11-30 2015-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dry coated tablet
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
WO2013179194A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole
CN103709139B (zh) * 2012-10-09 2016-12-21 上海汇伦生命科技有限公司 无水右兰索拉唑的制备方法
CN104177333A (zh) * 2013-05-24 2014-12-03 四川海思科制药有限公司 一种理化性质稳定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑
CN104650035A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 右兰索拉唑倍半水合物化合物
CN103664889B (zh) * 2013-12-19 2014-11-19 悦康药业集团有限公司 一种兰索拉唑化合物
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104844576B (zh) * 2015-04-28 2017-03-08 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法
CN104829594A (zh) * 2015-05-15 2015-08-12 苗怡文 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物
CN105017218A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 合肥安德生制药有限公司 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
CN104958276A (zh) * 2015-07-30 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊
CN104997738A (zh) * 2015-08-10 2015-10-28 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂
CN105399728B (zh) * 2015-12-20 2017-11-28 寿光富康制药有限公司 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
CN108164507A (zh) * 2016-12-07 2018-06-15 天津药物研究院有限公司 一种右兰索拉唑单晶及其制备方法和用途
TR201701461A2 (tr) 2017-01-31 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dekslansoprazolün Enterik Kaplı Farmasötik Kompozisyonları
CN106866630B (zh) * 2017-04-01 2018-08-07 上海华源医药科技发展有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN107011329A (zh) * 2017-05-05 2017-08-04 广州大光制药有限公司 兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法
CN108794450B (zh) * 2018-07-24 2022-08-19 浙江恒康药业股份有限公司 制备无定型右旋兰索拉唑的方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
AU5652698A (en) 1996-11-12 1998-06-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
CN1238694A (zh) * 1996-11-22 1999-12-15 普罗克特和甘保尔公司 治疗肠胃病用的含铋和nsaid的组合物
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
WO1999038512A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor Inc. S-lansoprazole compositions and methods
EP1056456A4 (en) 1998-01-30 2006-10-25 Sepracor Inc R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR
WO1999056698A2 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Københavns Universitet Treatment of celiac disease
JP3283252B2 (ja) * 1999-06-17 2002-05-20 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
TWI275587B (en) * 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
DE60020967T2 (de) * 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
CN1117747C (zh) * 2000-06-19 2003-08-13 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯兰索拉唑的制备方法
AU2003273000A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
CN100364987C (zh) * 2003-03-24 2008-01-30 卫材R&D管理有限公司 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法
CA2591983A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
CN101111233A (zh) * 2004-12-23 2008-01-23 兰贝克赛实验室有限公司 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
NZ585944A (en) * 2007-12-18 2011-11-25 Watson Pharma Private Ltd A process for preparation of stable amorphous R-(+)-lansoprazole

Also Published As

Publication number Publication date
US7737282B2 (en) 2010-06-15
TWI289557B (en) 2007-11-11
KR20030068592A (ko) 2003-08-21
US20040048898A1 (en) 2004-03-11
US6939971B2 (en) 2005-09-06
IL145996A0 (en) 2002-07-25
US6664276B2 (en) 2003-12-16
US20120316344A1 (en) 2012-12-13
EP1129088A2 (en) 2001-09-05
US20080132547A1 (en) 2008-06-05
EP1129088B1 (en) 2008-04-02
PT1977751E (pt) 2013-08-01
US20150025115A1 (en) 2015-01-22
HUP0201659A3 (en) 2003-11-28
PL352193A1 (en) 2003-08-11
AU778820B2 (en) 2004-12-23
HK1123985A1 (en) 2009-07-03
DE60038481D1 (de) 2008-05-15
WO2000078745A2 (en) 2000-12-28
AU5247800A (en) 2001-01-09
US20140012006A1 (en) 2014-01-09
WO2000078745A3 (en) 2001-07-05
HU229067B1 (en) 2013-07-29
CY1110384T1 (el) 2015-04-29
US20110319450A1 (en) 2011-12-29
ES2300265T3 (es) 2008-06-16
PL201068B1 (pl) 2009-03-31
WO2004083200A1 (en) 2004-09-30
US20050228026A1 (en) 2005-10-13
MY125399A (en) 2006-07-31
US20030045724A1 (en) 2003-03-06
BE2014C017I2 (ko) 2019-05-21
BRPI0011674B1 (pt) 2017-05-30
DK1129088T3 (da) 2008-06-09
AR103295A2 (es) 2017-05-03
ZA200108331B (en) 2002-10-10
MXPA01012642A (es) 2002-07-22
AR100473A2 (es) 2016-10-12
AR079473A2 (es) 2012-01-25
KR100407847B1 (ko) 2003-12-01
US9145389B2 (en) 2015-09-29
EP1977751A1 (en) 2008-10-08
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