CN104177333A - 一种理化性质稳定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑 - Google Patents

一种理化性质稳定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物。本发明涉及具有抗溃疡作用的光学活性亚砜化合物极其制备方法，通过本发明的实施，其稳定性显著提高，与在先技术方法得到的化合物相比，具有特别良好的保存稳定性和物理属性。本发明晶体制备方法得到的化合物显示出优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌作用等。

Description

一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产的、理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。 
背景技术
本发明所述的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即为右旋兰索拉唑，CAS：138530-94-6。武田公司原研右旋兰索拉唑，其外观为白色或类白色。 
专利文献CN1478086提供了右旋兰索拉唑的结晶方法：一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从包含约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶。 
当前的右旋兰索拉唑，在其结晶过程中，往往存在结晶外观颜色不符合规定，常温放置的不稳定的问题，这都是药品安全性的重要隐患。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（即右旋兰索拉唑），其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为7.55±0.2，13.04±0.2，13.55±0.2，15.14±0.2，15.43±0.2，20.01±0.2，20.95±0.2，21.45±0.2，21.68±0.2，22.54±0.2，22.78±0.2，24.04±0.2，26.09±0.2，28.60±0.2，31.15±0.2，36.19±0.2处有特征吸收峰。 
上述的化合物，具有与附图1类似图谱。 
上述的化合物，具有与附图2类似图谱。 
本发明的目的在于提供一种上述化合物的制备方法，于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中结晶得到。 
本发明的目的在于提供一种上述化合物的制备方法，在于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中，滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。 
上述方法中所述C5-8烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多种。 
上述方法中所述C5-6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。 
本发明的目的在于提供一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中结晶得到。 
本发明的目的还在于提供一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，该化合物是在于在约0℃～约65℃温度 下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中，滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。 
上述化合物中所述C5-8烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多种。 
上述化合物中所述C5-6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。 
附图说明
图1化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的粉末X射线衍射图。 
图2化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的DSC图。 
具体实施方式
以下结合具体实施例和实验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。本发明中起始溶解温度的区间为0-65℃之内均可实施。 
实施例1 
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（即右旋兰索拉唑，100g，0.27mol），在约60℃下溶解于甲基异丁基酮（400ml）中，溶液在与25℃下搅拌月6小时。分离出沉淀的晶体，用甲基异丁基酮‐庚烷（甲基异丁基酮：庚烷=1:5,100ml）洗涤，干燥，得到目标化合物（65g，产率65%）。产品外观为白色。所得化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的粉末X射线衍射图如附图1。晶体的熔解起始温度为137℃。 
实施例2 
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（100g，0.27mol），溶解于甲基异丁基酮（2000ml）中，在外温约60℃下，减压浓缩至400ml。在约25℃下搅拌约5小时。分离出沉淀的晶体，干燥，得到目标化合物（73g，产率73%），产品外观为白色。晶体的熔解起始温度为137℃。 
实施例3 
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（100g，0.27mol），在约60℃下溶解于甲基异丁基酮（400ml）中。混合物在甲基异丁基酮中搅拌约5小时，确定晶体沉淀后，用约15分钟滴加己烷（2000ml）。分离出沉淀的晶体，用甲基异丁基酮‐己烷（甲基异丁基酮：己烷=1:5,100ml）洗涤，干燥，得到目标化合物（93g，产率93%），产品外观为白色。晶体的熔解起始温度为136℃。 
实施例4～44、参照实施例3方法或专利文献CN1478086实施。 
各实施例产品及40℃下1个月稳定性数据见下表1。 
表1右旋兰索拉唑实施例产品及稳定性数据 
通过本发明的实施，提供了一种新的右旋兰索拉唑结晶和和结晶方法，解决其往往存在结晶外观颜色不符合规定，常温放置的不稳定的问题，为药品安全性的提供了保障。 
实验例1-右旋兰索拉唑对大鼠基础胃酸分泌的影响 
选用SD大鼠110只，体重180－200g，随机分为11组，每组10只，雌雄各半。在造模后按2.5ml/kg的给药体积分别尾静脉注射生理盐水、右旋兰索拉唑（实施例1）及兰索拉唑，给药组的剂量设计为：6.4mg/kg、3.2mg/kg、1.6mg/kg、0.8mg/kg、0.4mg/kg。 
造模方法：动物禁食不禁水24小时，乙醚麻醉，仰位固定，腹部剃毛，常规消毒，于剑突下沿正中线剪一约1.5cm切口，轻取胃，在胃幽门与十二指肠结合部用手术线结扎胃幽门，缝合切口，术后尾静脉注射给药一次。术后禁食、禁水。4小时后用1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，剖开切口，结扎胃贲门，取出胃，沿胃大弯剖开，收集胃液，3000转离心10分钟，吸取上清液，测量胃液体积。取胃液0.5ml置入小锥形瓶中，加入酚酞指示剂一滴，以0.01mol/L氢氧化钠滴定至出现红色（颜色不再加深）为终点，按下面公式计算胃酸总量，将各给药组与对照组的平均胃液分泌量、胃液总酸量进行统计学t检验。 
结果（见表2、3）显示，静脉注射右旋兰索拉唑和兰索拉唑后，右旋兰索拉唑6.4、3.2mg/kg剂量和兰索拉唑6.4mg/kg剂量均能够显著抑制胃液分泌量（P<0.05）；除兰索拉唑0.4mg/kg剂量组外，2种供试物各剂量组均对胃液总酸量有明显抑制作用（P<0.05），尤其是右旋兰索拉唑6.4、3.2mg/kg和兰索拉唑6.4mg/kg剂量组的抑制作用更为显著（P<0.01）；通过对剂量和胃酸抑制率做回归方程，计算ID50，右旋兰索拉唑和兰索拉唑抑制大鼠基础胃酸分泌的ID50分别为0.564mg/kg和1.215mg/kg。结果表明，大鼠静脉注射右旋兰索拉唑后，抑制胃酸分泌的效果不低于静脉注射兰索拉唑， 达到50%的抑制率所需的右旋兰索拉唑剂量约为兰索拉唑的1/2。 
表2.右旋兰索拉唑及兰索拉唑对大鼠胃液分泌的影响n=10 
与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01 
表3右旋兰索拉唑和兰索拉唑对大鼠基础胃酸分泌ID50参数的显著性检验 
备注：平均可信限（L95）=（95%可信限高限-95%可信限低限)/2 
SE(50)=L95/(4.5*ID50) 
T=ABS(log(ID50)1-log(ID50)2)/((SE(50)1 2+SE(50)2 2)0.5) 
T0.05=2.306   T0.01=3.355 
实验例2-右旋兰索拉唑在人、大鼠及犬肝微粒体中的稳定性 
将人、大鼠、犬肝微粒体与受试化合物共同孵育（终浓度为1μM），参照物为酮色林，检测内标为奥美拉唑。采用LC-MS/MS17：API-4000（购自美国AB公司）测定肝微粒体中化合物含量，计算受试化合物的半衰期与内在清除率。通过右旋兰索拉唑在不同孵育时间的含量进行对比，计算其半衰期及内在清除率。 
试验结果显示（表4），参照物酮色林在人，大鼠，犬肝微粒体中的半衰期分别为 47.80min，13.19min，30.00min，该结果与历史数据一致，说明本次实验模型有效。受试化合物右旋兰索拉唑（实施例2）在参照物酮色林在人，大鼠，犬肝微粒体中的半衰期分别为92.46min，18.32min，206.7min。 
表4.参照物及化合物在不同时间点的代谢情况（每个时间点2个复孔取平均值） 
N/A:无法获得（Not Acquired） 
附注： 
酮色林的历史数据： 
半衰期（分钟）=42.30±6.59分钟（人肝微粒体）； 
半衰期（分钟）=16.54±3.71分钟（大鼠肝微粒体）； 
半衰期（分钟）=42.20±7.98分钟（犬肝微粒体）。 
酮色林的验收标准：平均值±2×标准偏差。在本实验中，酮色林的半衰期符合历史数据。 
综上结果，右旋兰索拉唑在人，犬肝微粒体中较为稳定，而在大鼠肝微粒体中呈现出较为明显代谢特征。查阅原研厂家资料，大鼠因代谢速度较快，生物利用度仅为犬的约1/10（2.7%/22%），与本次试验的结果基本吻合。 
实验例3-右旋兰索拉唑犬药代动力学研究 
12条比格犬，雌雄各半，体重7-10kg，购自北京Marshall生物技术有限公司。每组6只比格犬（3雌3雄），给药剂量分别为3mg/kg和7.5mg/kg，给药体积均为2ml/kg。给药第一天，6只比格犬分别单次静脉注射3mg/kg右旋兰索拉唑（实施例3）和消旋兰索拉唑，经过7天清洗期后，分别再次静脉注射7.5mg/kg右旋兰索拉唑和消旋兰索拉唑，试验设计见表5。 
表5动物分组、给药剂量和采血时间 
采集血样并分离血浆后，向50μl血浆中分别加入100μl内标溶液（20.0ng/ml奥美拉唑碳酸钠溶液），涡旋混合2min，加入1.0ml乙酸乙酯，涡旋混合10min，离心5min（12000rpm），分取850μl上清液40°C氮气下吹干，残留物加入1000μl含0.2%氨水的流动相溶解，涡旋混合，进行LC/MS/MS分析。 
采用WinNonlin(版本6.2)软件，按非房室模型计算主要药动学参数，结果见表6。 
表6比格犬静脉注射3mg/kg及7.5mg/kg供试品后右旋兰索拉唑药动学参数 
注：消旋兰索拉唑溶液中两种兰索拉唑对映体的峰面积比约为1：1，因此3mg/kg和7.5mg/kg消旋兰索拉唑给药组分别折算为1.5mg/kg和3.75mg/kg的右旋兰索拉唑进行药动学参数计算。 
比格犬静脉注射3mg/kg右旋兰索拉唑和3mg/kg消旋兰索拉唑（相当于1.5mg/kg右旋兰索拉唑）后，血浆中右旋兰索拉唑平均消除半衰期t1/2相当，均约为0.43hr；血浆中右旋兰索拉唑的平均清除率CL和平均表观稳态分布容积也非常接近。相同剂量的右旋体和消旋对映体3mg/kg给药后，血浆中的右旋兰索拉唑暴露水平AUCINF前者是后者的1.68倍。 
比格犬静脉注射7.5mg/kg右旋兰索拉唑和7.5mg/kg消旋兰索拉唑后（相当于3.75mg/kg右旋兰索拉唑），血浆中右旋兰索拉唑平均消除半衰期t1/2相当，约为0.43hr；血浆中右旋兰索拉唑的平均清除率CL分别为0.59和0.42L/h/kg，平均表观稳态分布容积Vss分别为0.39和0.32L/kg。相同剂量的右旋体和消旋对映体7.5mg/kg给药后，血浆的右旋兰索拉唑暴露水平AUCINF前者是后者的1.48倍。 
综上所述，比格犬静脉给予右旋兰索拉唑和消旋兰索拉唑后，血浆中右旋兰索拉唑水平呈剂量相关性升高，并以线性方式消除。在相同给药剂量下，右旋兰索拉唑组血浆中右旋兰索拉唑的暴露量高于消旋兰索拉唑组大约50%，提示前者可能发挥更强的药效作用。 
本发明涉及具有抗溃疡作用的光学活性亚砜化合物极其制备方法，通过本发明的实施，其稳定性显著提高，与在先技术方法得到的化合物相比，具有特别良好的保存稳定性和物理属性。本发明晶体制备方法得到的化合物显示出优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌作用等。 

Claims (9)

1.一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物，其特征在于X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为7.55±0.2，13.04±0.2，13.55±0.2，15.14±0.2，15.43±0.2，20.01±0.2，20.95±0.2，21.45±0.2，21.68±0.2，22.54±0.2，22.78±0.2，24.04±0.2，26.09±0.2，28.60±0.2，31.15±0.2，36.19±0.2处有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有与附图1类似图谱。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有与附图2类似图谱。
4.权利要求1-3任一所述化合物的制备方法，其特征在于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中结晶得到。
5.权利要求1-3 任一所述化合物的制备方法，其特征在于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中，滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述C5-8烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于所述C5-6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。
8.一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其特征在于是于在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中结晶得到。
9.一种理化性质稳定的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其特征在于是在约0℃～约65℃温度下，从包含约0.05g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的甲基异丁基酮溶液中，滴加C5-8烷烃或C5-6醚或石油醚结晶得到。
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