TWI275587B

TWI275587B - A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole

Info

Publication number: TWI275587B
Application number: TW089110444A
Authority: TW
Inventors: Akira Fujishima; Isao Aoki; Keiji Kamiyama
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1999-06-17
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2007-03-11
Also published as: US7737282B2; TWI289557B; KR20030068592A; US20040048898A1; US6939971B2; IL145996A0; US6664276B2; US20120316344A1; EP1129088A2; US20080132547A1; EP1129088B1; PT1977751E; US20150025115A1; HUP0201659A3; PL352193A1; AU778820B2; HK1123985A1; DE60038481D1; WO2000078745A2; AU5247800A

Description

1275587 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術本發月係有關-種展現抗潰瘍作用之苯並蜂嗤結晶 2 [[[3甲基-4-(2,2,2-三敗乙氧基）_2,啦咬基]甲基]亞硫酿基]-m-苯並咪唾或其鹽，在jp_A 6i 5〇978中已記載具有抗潰瘍作用。實際應用時則需求一種更安定及具有極佳吸收性的抗潰瘍試劑。發明描示 [[[3甲基4-(2又2-三氟乙氧基）|口比咬基]甲基]亞硫醯基]1H:苯並咪唾有二種光學異構物，在其分子結構中具有對掌性的硫 '經多方面的研究，本發明人有效地光解析及結晶化2·[[[3_甲基邻，2|三氣乙氧基）2較基] 甲基]亞硫醯基]-1Η_苯並嗓嗤的（R)_異構物，首次發現該結晶可提供符合要求的藥物，基於此項發現並進一步地研究及發展出本發明。因此，本發明有關·· [](R) ·2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）比啶基]甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑或其鹽的結晶，· [2]依據上述[1】的結晶，其中χ射線粉末繞射分析線譜在平面間距（d)為 11·68、6·77、5·84、5.73、4.43、4 09 3 94、3·89、3別、3,41 '及3.η埃（入)位置有特性峰，· ,[3]—種用以治療n防消化性潰癌、胃炎、逆食道本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 訂 311488 1275587 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 炎、NUD (非潰瘍的消化不良）、胃癌或胃麥芽淋巴瘤、根除螺桿菌幽門炎、壓制由於消化性潰瘍、急性潰瘍或出血性胃炎引起的上胃腸出灰、壓制由於侵害壓力引起的上胃腸出血、治療或預防由非甾族抗炎劑引起的潰瘍、治療或預防由手術後壓力引起的胃酸過多或潰瘍 '或前驅麻醉投藥之醫藥組成物，其係包含上述[丨]之結晶。該“（R) _2-[[[3-甲基-4_(2,2,2·三氟乙氧基）-2_吡啶基]甲基]亞硫醯基]-1苯並咪竣或其鹽，，中的“鹽”包括例如·金屬鹽類、與有機驗的鹽類、與驗性胺基酸的鹽類等，以生理上可接受的鹽類為較佳。金屬鹽類包括例如：鹼金屬鹽類，如鈉鹽及鉀鹽；及鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽、及鋇鹽。有機鹼的鹽類括例如.二甲基胺、二乙基胺、哦咬、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、Ν，Ν-二苄基乙二胺等鹽類。鹼性胺基酸的鹽類包括’例如：精胺酸、離胺酸的鹽類等。籍對2_[[[3 -甲基-4-(2，2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基]甲基]亞硫醯基卜1H，苯並咪唑或其鹽進行光解析或對2_山3_ u甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基>2_吡啶基]甲基]硫代]_ih•苯並米，進订非對稱氧化反應，而獲得（R)-異構物，接著結晶最終的異構物，以製得（H[[[3_甲基邻，2,2_三氣乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞硫醯基]_1H-苯並咪唑或其鹽的結晶。知”^析方法，例如：分館 T四国豕標準（CNS)A4規格⑵0 ----— 2 311488 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---Ί 訂·------- •線i 1275587 A7 五、發明說明（3 ) 再結晶方法、掌性管柱方法、及非對映體方法等。非對稱性氧化反應包括已知的非對稱性氧化反應。分顧再結晶方法，，包括r消旋物與光學活性化合物[例如·（ + )_扁桃酸、（_)_扁桃酸、（+兴酒石酸、（_卜酒石酸、（+ )_卜苯乙基胺、G)·1-苯乙基胺、辛可寧、（_)_辛可尼丁、番木鼈鹼等]形成的鹽，該鹽類以分餾再結晶等方法分離，而若需要可進行中和程序以獲得無光學性的異構物。 “掌性管柱方法’’包括消旋物或其鹽利用管柱進行光學異構物之分離（掌性管柱），於使用液體層析法時，例如：藉加入消旋物至例如ENANTIO-OVM(製自Tosoh公司）或 DAICEL CHIRAL系列（製自Daicel公司 >之掌性管柱中，於水、緩衝劑（例如磷酸鹽綾衝劑）、有機溶劑（例如己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、丙烯腈、三氟醋酸、二乙基胺、三乙基胺等）、或該等溶劑混合物中顯像。於使用氣體層析方法時，使用例如CP_Chirasil-Dex CB(製自GL科學公司）之掌性管柱用以分離光學異構物。 “非對缺體方法”為包括其中的消旋物與光學活性劑之反應的方法（較佳今光學活性劑與苯並咪唑的b位置反應），以獲得非對映體混合物，然後將其進行一般的分離方法（例如分餾再結晶法、層析法等），以獲得各非對映體，其為進行化學反應（例如：酸水解作用、鹼水解作用、氫解作用等）以切斷光學活性劑部分，藉以獲律所需的光學異構物；上述“光學活性劑，，包括例如··光學活性有機酸，例如MTPA[qi _甲氧基1 (王氟甲基）苯醋酸]及㈠·甲氧基本紙張尺度g中國國家標準^公爱)--3-土 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------Ί 訂------’---』經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275587 4 B7 五、發明說明（4 ) 醋酸，及光學活性燒氧甲基商化物，例如（ir_内）士（氣甲氧基H，3,3-三甲基二環[2.2.1]庚烷等。 2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_11比唆基]甲基]亞硫醯基]-m-苯並咪嗤或其鹽可由Jp_A各撕8、咖 M28,〇98等揭示之方法或與其類似之方法製備。結晶方法包括本身已知的方法，例如從溶液中結晶，從蒸氣中結晶，及從溶融形式中結晶之方法。

“從溶液中結晶”的方法包括例如：濃縮方法、緩慢A ==應方法(擴散方法、電解方法)、水熱生長方法：熔化劑方法，等等。其中所使用的溶劑包括例如類（例如苯、甲苯、二甲笑玺、丄 —甲本等）、齒化缉類（例如二氯甲燒、 : = )、飽：烴類(例如己院、庚燒、環己燒等)、鍵_ =:、二異丙四氧咲喃、二喔炫等)、腈類(例如丙腈等)’類(例如㈣等)、亞碱類(例如二甲基亞楓等） ==二甲基甲醯胺等)，(例如乙酸J)、等卜酵則甲醇、乙醇、異丙醇等）、水，等等。該類溶劑可使用早獨的或含有適當比二種或以上溶劑之混合物。 ^1*1^ “從蒸氣中結晶，，的方法包括例如：氣化 ^方法，氣_財法），氣相反應方法，化學輪^ “從熔融形式中結晶，，的方法包 (脫層方法’溫度梯度方法，布里奇受方法;=熔= .上㈤法），特殊生長方法本纸張尺度適用—— 々凌（VLS法， 311488 --------|---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------Γ!線 1275587 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5 ) 液晶定向生長法）等。分析所獲得的結晶的方法普遍使公把i 哪從甩X_射線繞射晶譜 =法’此外，亦可藉機械方法、光學方法等測定晶體的 :獲得的（R)_2_[[[3_f“(2,2,2_三氣乙氧基ρ :土]甲基]亞硫酿基]-扭_苯並咪嗅或其鹽的結晶（下文 =示為“本發明結晶，，）因為具有優異的抗潰瘍作用、胃 ^刀泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺桿菌作用等且毒性低適合作為藥物，更且藉結晶化（R)異構物，不僅可改善它的安定性亦使易於控制，因此可製成具有優良再製力的固體醫藥組成物，此外，當以口服投予時本發明結晶比消旋物更易吸收及可迅速展現它的作用此外投予本發明結晶時比消旋物展現較高的Cmax(最大的血液濃幻及較大的AUC(在濃度-時間曲線下的區域），及因為蛋白質的結合速率增加，變成不同的部分代謝作用，因此展現作用的期間延長，因此本發明結晶適合用於低劑量及低發生幸的逆反應。本發明結晶適合用以治療及預防哺乳類（例如人、a、羊、牛、馬、狗、貓、兔子、《1、家鼠等)之消化性潰瘍（例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、氣孔潰瘍卓林格-艾麗遜症候群等）、胃炎、逆食道炎、NUD(非潰瘍的消化不良）、胃癌及胃麥芽淋巴瘤；根除螺桿菌幽門炎；壓制由於消化性潰瘍 '急性潰瘍及出血性胃炎引起的上胃腸出血；壓制由於侵害壓力（手術後，由主要手術必須的嚴密處理所引起的壓力’及由大腦成管失調、頭部外傷' &張尺度適財目職鮮（CNg)A4規格⑵ϋχ 297公髮）--—-----__ 一七 311488 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Γ 裝 I.---Ί 訂--I------- 1275587 A7 B7 五、發明說明（6 ) 多重器官障礙、及廣大燒傷必須的嚴密治療引起的壓力）引起的上胃腸出血；治療及預防由非甾族柷炎劑引起的潰癌；治療及蕷防由手術後壓力引起的胃酸逷多及潰瘍；前驅麻醉投予等。本發明結晶毒性低，可安全地以口服或非口服投予（例如局部、直腸的及靜脈内的投予等），其或以醫藥組成物形式與藥理上可接受的載體依據一般已釦的方法調配成例如錠劑（包括糖衣錠及膜錠）、粉末、顆粒、膠糞（包括軟膠囊）、口服的碎錠、液體、可注射的製劑、栓劑、緩釋製劑及藥片。本發明醫藥組成物中的本發明結晶之含量相對於全部組成物為約0 〇 1至1 Q 〇重量％，劑量依投予對象、投予路徑、目標疾病等而不同，以活性成分為基準，例如作為抗潰瘍劑以口服投予成人（60公斤）時，它的劑量通常為約〇·5至1，500毫克/日，以約5至15〇毫克/日為較佳；本發明結晶可每日一次或每日分成2至3份投予。製造本發明醫藥組成物可使用藥理可接受的載體，其包括一般用於醫藥材料之各種有機或無機的載體物質，包括用於固體製劑的賦形劑、潤滑劑、結合劑、分散劑、水溶性聚合物、及鹼性無機鹽；友用於液體製劑的溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑及潤膚劑。如需要亦可使用其它-般醫藥添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劍、增甜劑、發酸劑、發泡劑、及增香劑。 _例如··乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)格（21〇 x 297公釐γ—- 311488 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.C---裝----.---1 訂------'---線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 1275587 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 ) 粉、玉米澱粉、結晶性纖維素、輕質二氧化矽、及二氧化鈦。 “潤滑劑’’包括例如：硬脂馥鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉及硬脂酸。 “結合劑”包括例如：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶性纖維素、α _澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯樹膠粉末、明膠、黏稠性多糖、及低取代性的羥基丙基纖維素。 “崩解劑”包括（1)交聯的聚烯吡酮，（2)所謂的超崩解劑’例如交聯的羧甲基纖維素鈉（FMC-Asahi化學公司產品）及交聯羧甲基纖維素鈣（Gotoku Yakuhin)，（3)羧基甲基澱粉鈉（例如Matsutani化學公司產品），（4)低取代的羥基丙基纖維素（例如信越化學公司產品），（5)玉米澱粉等。上述’父聯的聚烯卩比酮’’為任何一種交聯的聚合物，它的化學名為1-乙烯基-2-11比咯烷酮均聚物，包括聚乙烯基批洛烷酮（PVPP)，及1-乙烯基-2-吡咯烷_均聚物，實例為 Colidon CL(製自 BASF 公司），P〇lyplasd〇n xL(製自 isp 公司），Polyplasdon XL-10(製自 ISP 公司）及 P〇lyplasd〇n INF_10(製自ISP公司）。 “水溶性聚合物”包括例如：乙醇可溶的水溶性聚合物 [例如纖維素衍生物，例如經棊丙基纖維素（以下亦稱 HPC)，聚乙烯基卩比嘻烧酮]，及乙醇不可溶的水溶性聚合物[例如纖維素衍生物’如幾基丙基甲基纖維素（以不亦稱為HPMC) ’甲基纖維素及羧棊甲基纖維素納，聚丙婦酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Γ ·

i ----.---1 訂-----------I 1275587 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) 納遵，聚乙烯醇，藻肮酸鈉鹽，瓜爾豆膠]。 ‘‘驗性無機鹽類’’包括例如··納、鉀、鎂及/或鈣的鹼性無機鹽類，以鎂及/或鈣的鹼性無機鹽類為較佳，又以鎂的鹼性無機鹽類為更佳。上述鹼性無機鈉鹽類包括例如：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等；上述鹼性無基鉀鹽包括例如：碳酸钟、碳酸氫卸等；上述驗性無機鎂鹽包括例如：重質碳酸鎮、碳酸鎂、氧化鐫、氫氧化鎮、偏石夕酸銘鎂、碎酸鎂‘銘酸鎮、合成的水滑石陶^㈣^. %〇]、氫氧化_等’其中’以重質的碳酸鎮、碳酸鎂、氧化鎮、氳氧化錢等為較佳；上述驗性無機㈣包括例如：沉澱性碳酸鈣、氫氧化鈣等。 —“溶劑”包括例如：用以注射的水、醇、丙二醇、聚乙一醇、芝麻油、玉米油、及撖欖油等。 “溶解助劑”包括例如：聚乙二醇、丙：醇、D_甘露糖 =、笨酸〒醋、乙醇、三氨基甲燒、膽留醇、三乙醇胺、碳酸鈉'及檸檬酸鈉。 “懸浮劑”包括例如：界面活性劑，例如硬脂醯三乙醇 =月桂基硫酸鈉鹽、月桂基氨基丙酸、㈣脂、氣化节二、氣化苄乙氧銨、及單硬脂酸甘油醇；及親水性聚合真例如聚乙料、聚乙稀基吼基甲基纖維素納、甲土纖維素、羥基甲基纖維素、基纖維素。 Μ基纖維素及無基丙等滲劑”包括例如：葡萄播 η &一# 〗如匍萄糖D-山梨糖醇、氣化鈉、丙二P-甘意糖醇。本纸張標準(2]〇7^ ^ 8 »1488 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

---I 一 .口、a n I i «ϋ I 1275587 A7 五、發明說明（9 ) “緩衝劑’’包括例如：填酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、棒樣酸鹽等的緩衝溶液。 ‘‘潤膚劑”包括例如：T醇。 “防腐劑’’包括例如：P-羧基苯甲酸酯、氣代丁醇、节醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸。 “抗氧化劑”包括例如：亞疏酸鹽、抗壞血酸、及江_ 生育紛（a -tocopherol)。 ‘‘著色劑’’包括例如：食品色素，例如食品色素黃 Νο·5、食品色素紅ν〇·2及食品色素藍Ν〇·2，及食品色濺色素及紅色氧化物。 “增甜劑’’包括例如：糖精鈉、二鉀甘草酸鹽、天冬氨醯鹽（aspartame)、斯替維亞屬植物（stevia)及葉蕨植物 (thaumatin) 〇 “酸化劑”包括例如：檸檬酸（檸檬酸酐）、酒石酸、及馬來酸。 “發泡劑”包括例如：碳酸氫納。 ‘‘香味劑”可為合成的物質或天然產生的物質，其包括例如：檸檬、酸橙、柑桔、薄荷醇、及草莓。依據-般已知的方法’本發明結晶可製成用於口服投予的製劑，例如在職形劑、碎劑、結合劑、潤滑劑等的存在下壓力成形，而為了盔〜 J…味、入口 >谷解或能釋出之目的，隨後需要利用一般已知的方氺涂〜々忐I覆製劑，對於入口的製劑，在入口層與含藥層間該二層分開之中間層。表紙張尺度_ t關家鮮_ “ 一〜公度） 9 311428 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----.---- 訂------.--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印.製一般已知的方法設置目的為將 1275587 A7

五、發明說明（10 ) 將本發明結晶製成口服的碎錠形式之方法包括例如·含有結晶性纖維素及乳糖的核心塗覆本發明結晶與鹼性無機鹽類，冉進一步塗覆含有水溶性聚合物的塗覆層，獲得塗覆含有聚乙二醇的入口塗覆層之組成物，進一步再塗覆含有三乙基檸檬酸的入口塗覆層，另塗覆含有聚乙二醇的入口塗覆層，又另塗覆甘露糖醇，獲得細微的顆粒，再與添加劑混合及成形。上述“腸衣塗覆層，，包括例如；水性糖衣聚合物基質，如纖維素醋酸酯耿酸鹽（CAP)，經基丙基甲基纖維素酞酸鹽，羥基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸鹽’甲基丙烯酸共聚物[例如：gudragit L3〇D，55(商品名；

製自羅門公司），Colicoat MAE30DP(商品名；製自BASF 公司），Polykid PA30(商品名，製自三洋化學公司）]，羧棊甲基乙基纖維素及天然樹膠；承聋釋出的基質，例如甲基丙烯酸聚合物[例如：Eudragit NE30D(商品名），Eudragit RL30D(商品名），Eudragit RS30D(商品名）等】；水溶性聚合物；可塑劑，例如三乙基檸檬酸，聚乙二醇，乙醯化單酸甘油酯，甘油三醋酸酯及菌麻油；及其混合物。上述“添加劑”包括例如：水溶性糖醇類（例如：山梨糖醇、甘露糖醇、多糖醇（multitol)、還原性澱粉糖類、木糖醇、還原性泊雷糖（tinose)、赤蘚醇等），結晶性纖維素[例如：ce〇ias KG 801 » Avicel PH 101 » Avicel PH 102 > Avicel PH 301 ^ Avicel PH 302，Avijcel RC-591(結晶性纖維素·艘甲謎纖維素鈉）]，低取代性羥基丙基纖維素[例如LH-22，LH^2， LH-23，LH-33(Shin-Etsu化學公司）及其混舍物];亦可使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί---裝----.---Ί 訂------·---線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 311488 1275587 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 A7 --------— R7_ 五、發明說明（11 ) 用結合劑，酸化劑’發泡劑，增甜劑，香味劑，潤滑劑，著色劑，安定劑，賦形劑，碎劑等。本發明結晶可與1至3種的其它活性成分結合使用。其它活性成分”包括例如：抗幽門螺桿菌活性物質，她合物，叙鹽，嗤諾酮化合物等，該類物質中以抗幽門螺桿菌作用的物質、咪嗤化合物等為較佳。“抗幽門螺 ^菌作用㈣質，，包括例如：青黴素類抗生素（例如經氨τ 月黴素、卞月嫉素、氧哌嗪青黴素、甲亞胺青黴素等），頭孢菌素類抗生素（例如頭孢菌素，氣頭孢荸素等），紅黴素麴抗生素（例如紅黴素、清紅黴素等），四環素類抗生素 (例如四環素、二甲胺四環素、鏈黴素等），氨基糖苷類抗生素（例如慶大黴素、丁胺卡那黴素等），imipenem等；這類物質以青黴素類抗生素、紅黴素類抗生素等為較佳。上述“咪嗤化合物’，包括例如密特龍咪唑（metronidazole)、雙氣笨咪唑等。上述“麵鹽”包括例如醋酸麵鹽、擰檬酸麵鹽等。上述喹諾_化合物’’包括例如喹諾酮藥品 (ofloxacin)、環丙嗤諾酮（eipi〇xacin)等。由其它活性成分”及本發明結晶組合的混合物亦可利用一般已知的方法製成單一形式的醫藥組成物[例如錠劑、粉末、顆粒、膠囊（包括軟膠囊）、液體、可注射型的製劑、栓劑、緩釋製劑等]，亦可製成各別的製劑同時或在一定時間隔投予病人。實毯^本發明之最祛刑態以下將以參考實例、實例及實驗實例詳細地說明本本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3114S8 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

1275587 A7 B7 五、發明說明（12 ) 發明，但並不以此限制本發明之内容。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下述參考實例及實例中的“室溫’’係指約1 5至30°C。溶點係利用微溶點裝置（製自Yanagimoto Seisakusho) 檢測，並顯示其未經校正的值。 iH-NMR光譜以CDC13當作溶劑，利用Varian Gemini-200檢測；以四甲基矽烷為標準，顯示其化學位移5 (ppm)數據。 IR 利用 SHIMADZU FTiR，8200 檢測。 UV利用曰立U-3200光譜儀檢測。旋光度[a ]D在20°C下利用DIP-3 70數位極譜儀（製自 JASCO)檢測。光學純度利用HPLC(管柱·· CHIRALCEL 0D 4.6 mm dia. X 250 mm，溫度：約20〇C，移動相：己烷/2-丙醇=80/20 或己烷/2-丙醇=85/15，流動速率：1.0 ml/min，檢測波長： 285 nm) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用Cu-Kxa射線之4-圈繞射儀（RIGAKU AFC5R)檢测得到的結晶體X-射線繞射數據用以決定獲得的亞楓，在以直接方法決定初姶相後，以SHELXL-93分析其細微結構，利用X射線粉末繞射計Rigakp RINT2500(ultraXl8) Ν ο · P X，3檢測X -射線粉末繞射情形。在此所使用的符號定義如下·· s :單峰 d :雙峰 t :三峰本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公髮） 12 311488 !275587

q :四峰 m :多峰 bs :寬廣的單峰 J :結合常數 [實例] 复邊i例1 (R) 2-[[[3_甲基_4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-¾咬基]甲基]亞硫醯基]-itt-苯並咪唑（以+)_榔色哌唑（lans〇praz〇le))的分離 2·[[[3-甲基-4‘（2,2,2*^三氟乙氧基）-2_吡啶基]甲基]亞硫醯基]Τ1Η-苯並咪唑（榔色哌唑）（旋光體）（3⑽克）溶於下歹J的移動相（33p毫升）及丙稀腈（37毫升）中，以jjplc (管柱· CHIRALCEL 0D 20 mm dia X 250 mm，溫度：30°C，移動相：己烷/2,丙醇/乙醇=255/35/10，流動速率：16 ml/min，檢測波長：285 nm , —次注射量：20_25 mg)分離，混合滯留時間較短的光學異構物部分及濃縮；混合各部分及溶解於乙醇，經〇·45μπι的濾器墀濾；在加入己烷後，濾液再蒸發至乾燥，獲得R(+)_榔色哌唑〇 6克，光學純度>97.6%ee)之無定型物質。所獲得的無定型物質以上述相同方式進行分餾及分離，獲得R(+)-榔色哌唑（1.37克，光學純度>99.9%ee)之無定型物質。 [a]D=+174.3 0 (c = 〇.994%CHC13) 來者實例2 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 I i n n -n » n n n n n*a— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 13 3114X8 1275587 A7 --------_____ 五、發明說明（u ) (R)_2-[[[3-甲基_4-(2,2,2_三氟乙氧基）·24比啶基]甲基]亞硫醯基]-lH-苯並咪唑^(+>榔色哌唑）的分離榔色呢嗤（旋光體）（34·2克）溶於含有^基胺（〇2%) 的2-丙醇（1，710ml)及己院（114〇ml)中以HpLc(管柱： CHIRALCEL 0D 50 mm dia X 500 mm，溫度：室溫，移動相：己燒/2-丙醇，/15，流動速率：6〇，檢測波長：285 nm，一次注射量：約3〇〇mg)分離，單離出各光學異構物；混合滯留時間較短的光學異構物部分及濃縮；混合各部分及溶解於乙醇（250 ml);在加入三乙基胺（3 ml) 後，經0·45μηι的濾器過濾溶液；濃縮濾液後，加入己烷，濾液再蒸發至乾燥’獲得r( + )_榔色哌峻（931克，光學純度>98.3%ee)之無定型物質。實例1 (R) -2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基]甲基] 亞硫醢基]-1Η▲苯並咪嗤（r( + )_榔色哌嗤）結晶參考實例1獲得的無定型R( + )-榔色哌唑（1〇〇 mg)溶於丙烯艙（1 ml)中，於室溫、氮氣流下，慢慢蒸發，在結晶開始形成之後，加入乙醚（15 ml)，封住容器及室溫下靜置。所形成的結晶進行X-射線構造分析，使用Flack參數的方法發現亞楓的絕對組態為R-組態；過濾收集結晶殘餘部分★以乙醚（1 ml)洗滌二次，減壓下乾燥，獲得R(+)-榔色哌嗤結晶（38 mg)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公爱 311488 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ^----:---.1 ^------*---. 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 14 1275587 A7 B7__ 五、發明說明（15 ) 熔點：144·0-144·5。(：（分解）元素分析計算值：C: 52.03, Η: 3*82, Ns 11.38, S: 8.68, Ρ： 15.43, 0:8.66 實測值：C: 52·08, Η·· 3·76, Ν: 11.58, S: 8·75, F: 15.42 XH-NMR: 2-25(3H,s)f 4.40(2H,q,J=7.8Hz)# 4.68(lH,d,J=13.8Hz), 4·85(1H,d,J士13·8Hz), 6-69(lH,d,J4.0Hz), 7.29-7.39(2rt,m), 7.52(lH,m), 7.81(lH#m)# 8.37(lHfd#J=6.0Hz)#11.00(lH.bs). IR( Vcm^1)： 3081, 3042, 2984, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163. UVmax(CHCl3)： 283.7 nm

Ia]D = + 199.2° (c = 0.202%, CHC13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----,---.1 訂丨-----4---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 311488 I275587

Έ 、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製晶體數據及構造分析參數分子式 c16h14n302f3s 分子量 369.36 晶體顏色，特性無色，管形晶體大小〇.40χ 〇.3〇χ 0.04 (mm) 晶系單斜晶晶格常數 a -= 8.549(1) (A ) 空間群 b = 23,350(1) (A ) c = 8.720(2) (A ) 冷=103.90(1)(。） V = 1.689.8(4) (A ) P2, Z 4 密度（計算值） 1.452(g/cm3) 有效的反射性數目/參數數目 9.12 R(I^ 2 σ (1)) 0.036 Flack參數 -0.02(2) 實例2 (R) -2-[[[3_甲基-4-(2,2,2_三氟乙氧基）_2_吡啶基]甲基]益硫醯基]-1H-苯並咪嗑（R(+)_榔色哌唑）結晶參考實例2獲得的無定形（r ) -2-[[[3-甲基-4-(2,2,2- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 3114鉍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

J---Ί訂------，—卜線I 1275587 A7 "" ---------- -昼7 ___— 五、發明說明（Π ) '—襄乙氧基）-2 - B比β定基]甲基]亞硫酿基]_ 1Η _苯並ν米嗤（9 17 克）溶於丙酮中（20毫升），加水（15毫升）並緩慢地加熱；於室溫靜置過夜，加入水（20毫升），接著超音波振動，過濾及收集固體後，以水（30毫升，20毫升）洗滌固體，然後以二異丙基醚（20毫升）洗滌，減壓下乾燥，獲得固體 (9.10克），將所獲得的固體（9· 〇〇克）溶於丙_(3〇毫升）中，過;慮溶液後’將二異丙基醚（50毫升）加入濾液中，放入晶種，室溫下靜置混合物過夜，過濾收集沉澱的結晶，以4 二異丙基醚（10毫升）洗滌三次，減壓下乾燥，獲得結晶 (7.85克），將所獲得的結晶（7 8〇克）加熱溶於丙酮（22 5 毫升）及水（30毫升）中，溶液在室溫下靜置1小時，過濾收集沉澱固體，以丙酮-水G : 4)(15毫升）洗滌，減壓下乾燥，獲得固體（3.88克），將所獲得的固體（3.88克）加入丙酮（4毫升）及一異丙基醚（14毫升）中加熱溶解，溶液韋溫下靜置30分鐘，過濾收集沉澱結晶，以二異丙基醚（6 毫升）洗滌二次，減壓下乾燥，獲得R(+)-榔色哌唑4〇克，光學純度99·8%μ)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Γ . 裝訂------·ί_線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A.4規格（210 297公釐） 17 311488 1275587 A7 B7 五、發明說明（18 ) 熔點：147·0-148·0 °C (分解）元素分析計算值：C: 52. 03, H: 3.82 , N: 11 · 38 , S: B · 68, F: 15· 43, 0: 8.66 實測值：C: 51·85, Η: 3·92, N: 11.26, S: 8.82, F: 15·22 1H-NMR: 2.24(3H#s), 4·38(2Hfq#J=7·8Hz), 4.74(lH#d#J=13.6Hz), 4·87(1H,d,J=13.6Hz)# 6.68(lH,dfJ=5.8Hz), 7 * 26-7.36(2H,m), 7.45(lH,m), 7.78(lH,m), 8.35(lH,d,J=5.8Hz)· IR(Vcm-工）：3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267 1163 UVmax(CHCl3)： 283.6 nm [a]D = + 180.3° (c = 1.004%, CHC13) 表2 X-射線粉末繞射數據 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----.---•—訂------·-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (。）半值寬度 d-值（A) 相對強度（％) 7.560 0.141 11.6841 100 13.060 0.165 6.77^3 44 15.160 0.141 5.8394 55 15.440 0.141 5.7342 84 20.040 0.165 4.4271 23 21.720 0.165 4.0883 89 22.560 0.141 3.9380 24 22.820 0.141 3.8937 24 24.080 0.165 3.6927 37 26.120 0.118 3.4088 32 28.680 0,165 3.1100 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 3114«g 1275587

五、發明說明（I9 ) 實驗例1 浸入水中受限的大白鼠因壓力所5丨起的胃黏膜傷害之抑制作用雄性SD大白鼠（年齡7週，韋董23〇至25〇克）斷食 24小時後，將牠們強制飼養於限制的籠中，並在23乞恆溫水室中以突立方法（xiph〇id pr〇eess)保持站立姿勢，五小時後，將白鼠移出及以氣態二氧化碳殺死，切除其胃，夾住食道較低部分後，經十二指腸注入1%福馬林溶液（1〇毫升）然後封住，將胃浸入相同的溶液中，〗〇分鐘後，沿著較大曲率得到的切口，在立體顯微鏡下檢測得每一個黏膜受傷的長度（mm)，每一個黏膜受傷長度的總合梘為胃黏膜的傷害指數。由實例2獲得的（R) _2-[[[3_甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）-2-¾啶基]甲基]亞硫醯基]_1H—苯並咪唑（R(+)_榔色哌嗤）鱗浮於含0·05Μ NaHC03之0·5〇/〇甲基纖維素（pIi 9 5) 溶液中，及在壓制前30分鐘先口服施予（劑量體積2毫升/公斤），每個處理群組包含9個動物，控制組（溶劑投予組）及藥物投予組織以Steel試驗比較。結果如表3所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝一---—訂 * ! -----♦--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 311488 1275587 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（2〇 ) 各月黏膜傷害指數之數據為平均值±標奉誤差（每群組中的9個動物） *ρ<0·01 (對控制組，Steel’s試驗）實驗例2由實例2獲得的榔色哌唑毫克）及由參考例j 獲得的R(+)-榔色哌唑（5毫克）分別裝入無色玻璃瓶中，在6(TC下保存期間測得它們的安定性（移開瓶蓋），在移動相中完全保存後，25毫升該樣品溶液（濃度約〇 2毫克/ 毫升）與使用最初的批次製備的標準溶液混合，在下列所示之HPLC條件下分析，R(+)_榔色哌唑含量（殘餘百分比）可由所獲得的峰面積計算而得，結果如表4所示。 HPLC分析條件檢測波長：UV 275 ntn 管柱：YMC Pro C18，4,6 X 150 mm 移動相：水/丙烯腈/三乙基胺（63 : 37 : U中添加鱗酸調至pH 7所製備的流體，流速：l.Oml/niin管柱溫度：40°C 樣品注射體積：10 /4 1 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 x 297公釐） 20 311488 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 裝 . 1275587

五、發明說明（21 表4 樣品保存期描述含量 (殘留百分比）結晶 1週淡褐色 97.0 2週褐色 93.8 4週褐色 91.7 無定形 1週褐色 70·$ 2週黑褐色 57.5 ---—--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局消費合作社印製實例2晶體之含量超過9〇%，而參考實例i的無定形晶體之含量顯示在1週後降至70.8%及在2週後降至57.7%，由該結果發現R(+)_榔色哌唑晶體Φ無定形晶體較安定及較適合用於醫藥等方面。 [產業上利用性] 本發明結晶可展現優異的抗潰瘍作用、胃酸抑制分泌作用、保護黏膜作用、抗幽門螺桿菌作用等且毒性低，適合作為醫藥用途，結晶化（R)_異構物不僅可改善其安定性，亦有助於控制其製備具有優異再製性之固體醫藥組成物。此外，當口服投予時，本發明之晶體比消旋物展現更易吸收及迅速展現其作用，又當投予時，本發明之晶體比消旋物具有較高的Cmax及較大的Auc，又因為蛋白質結合速率而變成不同的部分代謝㈣，因Λ可延長作用的期間’本發明晶體因此亦適用於低劑量的醫藥及低流行性的逆反應之應用。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公髮.） 311488 I----.---Ί ^------Λ-- 21

Claims

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公告本夂、申請專利範圍 1· 一種（R) _2_[[[3·甲基 _4 田甘 ’’二氣乙氧基）-2 -Π比σ定基] 节基]亞硫醯基苯並啐士仏丰亚水坐的結晶，其中X-射線粉末繞射分析線譜在平面間距（ •叫1』此⑼為U 68、6 77、5 84、 5.73、4.43、4.09、3 94、1 »〇 , 3 89、3·69、3.41、及 3.11 埃（Α)位置有特性峰者。 2· 一種用以治療或預防消化性潰•、胃炎、逆食道炎、 NUD(非潰瘍的消化不良）、胃癌或胃麥芽淋巴瘤、根除螺桿菌幽門炎、壓制由於消化性溃瘍、急性潰瘍或出血性胄炎引起的上胃腸出血、壓制由於侵害壓力引起的上胃腸出血、治療或預防由非甾族抗炎劑引起的潰瘍、治療或預防由手術後壓力引起的胃酸過多或潰瘍、或前驅麻醉投藥之醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1項之結晶者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· ···線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 311488 22