PL201068B1 - Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego - Google Patents

Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego

Info

Publication number
PL201068B1
PL201068B1 PL352193A PL35219300A PL201068B1 PL 201068 B1 PL201068 B1 PL 201068B1 PL 352193 A PL352193 A PL 352193A PL 35219300 A PL35219300 A PL 35219300A PL 201068 B1 PL201068 B1 PL 201068B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
crystalline form
benzimidazole
lansoprazole
trifluoroethoxy
Prior art date
Application number
PL352193A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352193A1 (en
Inventor
Akira Fujishima
Isao Aoki
Keiji Kamiyama
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15924444&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201068(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of PL352193A1 publication Critical patent/PL352193A1/xx
Publication of PL201068B1 publication Critical patent/PL201068B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ujawniono now a krystaliczn a posta c (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]- metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, przydatn a jako znakomity srodek przeciwwrzodowy. Ujawniono równie z kompozycj e zawieraj ac a powy zsz a posta c krystaliczn a zwi azku oraz jej zastosowanie w le- czeniu lub zapobieganiu wrzodom przewodu pokarmowego. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 352193 (11) 201068 (13) B1
'Bljf (22) Data zgłoszenia: 15.06.2000 (51) Int.Cl. C07D 401/12 (2006.01)
•X ΥΥ (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/44 (2006.01)
15.06.2000, PCT/JP00/03880 A61P 1/04 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 28.12.2000, WO00/78745 PCT Gazette nr 52/00
Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna (54) zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego
(30) Pierwszeństwo: 17.06.1999,JP,11/171509 (73) Uprawniony z patentu: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, Osaka,JP
(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Akira Fujishima,Hyogo,JP
11.08.2003 BUP 16/03 Isao Aoki,Hyogo,JP Keiji Kamiyama,Osaka,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Ujawniono nową krystaliczną postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, przydatną jako znakomity środek przeciwwrzodowy. Ujawniono również kompozycję zawierającą powyższą postać krystaliczną związku oraz jej zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu wrzodom przewodu pokarmowego.
PL 201 068 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego wykazującej działanie przeciwwrzodowe.
W zgł oszeniu patentowym JP-A-61-50978 opisano 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol i jego sól wykazujące działanie przeciwwrzodowe.
W zgłoszeniu patentowym EP 302 720 ujawniono sposób wytwarzania związków 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-benzimidazolowych poprzez utlenianie odpowiednich związków 2-(2-pirydynylometylotio)-benzimidazolowych za pomocą nadtlenku wodoru w obecności związków wanadu.
Natomiast opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 96/17077 ujawnia sposób wytwarzania związków 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-benzimidazolowych poprzez steroselektywną bioredukcję.
WO 98/21201 ujawnia 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (lanzoprazol) zasadniczo wolny od rozpuszczalnika (przykład 1). Nie ulega on optycznemu rozkładowi na związek według obecnego zgłoszenia oraz izomer S. (R)-lanzoprazol jest optycznie czynnym izomerem lanzoprazolu.
Natomiast w CHEMICAL ABSTRACTS, tom 124, nr 25 z dnia 17.06.1996 (331460p) omówiono jak zachowują się izomery R i S wyodrębnione w czasie rozdziału formy racemicznej lanzoprazolu w organizmie ż ywym. Żadna z postaci krystalicznych optycznie czynnego (R)-lanzoprazolu nie został a otrzymana tutaj. Racemiczny lanzoprazol jest podawany człowiekowi a następnie lanzoprazol w próbkach serum jest analizowany za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Racemiczny lanzoprazol tak podawany jest optycznie rozdzielany w żywym organizmie i optycznie czynne izomery w próbkach serum są analizowane za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w celu oznaczenia (R)-lanzoprazolu. Jednakże, lanzoprazol jest podawany w postaci racemicznej a nie izolowanej postaci (R)-lanzoprazolu. Zatem, ujawniono zachowanie (R)-lanzoprazolu i (S)-lanzoprazolu utworzonych podczas rozdziału optycznego formy racemicznej lanzoprazolu w organizmie ż ywym.
Nie otrzymano tutaj kryształów optycznie czynnego (R)-lanzoprazolu czyli (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
Istnieje potrzeba dysponowania bardziej trwałym i doskonale ulegającym absorbcji środkiem przeciwwrzodowym.
2-[[[3-Metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol zawiera chiralny atom siarki w cząsteczce i dlatego występuje w dwóch typach izomerów optycznych. Autorom niniejszego wynalazku powiodło się, po intensywnych badaniach, rozdzielenie i wykrystalizowanie (R)-izomeru 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu; stwierdzono po raz pierwszy, że otrzymane kryształy są zadawalające z punktu widzenia użycia ich jako środka farmaceutycznego, i w oparciu o to stwierdzenie wykonano dalsze badania i opracowano niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, przy czym jej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawiera charakterystyczne piki dla odległości międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 angstrema.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera postać krystaliczną jak określono powyżej oraz zawiera dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik, nośnik lub rozcieńczalnik.
Kompozycja według wynalazku stosowana jest w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego.
Krystaliczną postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu wytwarza się poddając 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol rozdziałowi optycznemu lub poddając 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol asymetrycznemu utlenianiu z wytworzeniem (R)-izomeru, a następnie przeprowadzając krystalizację uzyskanego izomeru.
PL 201 068 B1
Metody rozdziału optycznego obejmują dobrze znane metody, np. metodę krystalizacji frakcjonowanej, metodę z użyciem chiralnej kolumny, metodę diastereomerów, itd. Dobrze znaną metodę stanowi asymetryczne utlenianie.
„Metoda krystalizacji frakcjonowanej” jest metodą, w której wytwarza się sól pomiędzy racematem a aktywnym optycznie związkiem [np. kwasem (+)-migdałowym, kwasem (-)-migdałowym, kwasem (+)-winowym, kwasem (-)-winowym, (+)-1-fenetyloaminą, (-)-1-fenetyloaminą, cynchoniną, (-)-cynchonidyną, brucyną, itd.]; sól tą rozdziela się na drodze krystalizacji frakcjonowanej itd., i, jeśli jest to pożądane, sól poddaje się zobojętnieniu celem uzyskania izomeru optycznego wolnego związku.
„Metoda z użyciem chiralnej kolumny” jest metodą, w której racemat lub jego sól nakłada się na kolumnę celem rozdzielenia izomerów optycznych (kolumnę chiralną). Przykładowo, stosując metodę chromatografii cieczowej izomery optyczne rozdziela się nakładając racemat na chiralną kolumnę, taką jak ENANTIO-OVM (produkowaną przez firmę Tosoh Corporation) lub serie DAICEL CHIRAL (produkowane przez firmę Daicel Corporation), i prowadząc rozdział racematu w wodzie, buforze (np. buforze fosforanowym), w rozpuszczalniku organicznym (np. heksanie, etanolu, metanolu, izopropanolu, acetonitrylu, kwasie trifluorooctowym, dietyloaminie, trietyloaminie, itp.), lub w mieszaninie rozpuszczalników. W przypadku zastosowania metody chromatografii gazowej do rozdzielania izomerów optycznych stosuje się np. chiralną kolumnę taką jak CP-Chirasil-DeX CB (produkowaną przez firmę GL Science).
„Metoda diastereomerów obejmuje sposób, w którym racemat i optycznie aktywny reagent poddaje się reakcji (korzystnie, optycznie aktywny reagent ulega reakcji w pozycji 1 w grupie benzimidazolowej) z wytworzeniem mieszaniny diastereomerów, którą następnie poddaje się zwykłemu rozdzielaniu (np. metodą krystalizacji frakcjonowanej, chromatograficznie, itp.) z wytworzeniem któregoś diastereomeru, który następnie poddaje się reakcji chemicznej (np. hydrolizie kwaśnej, hydrolizie zasadowej, wodorowaniu, itp.) w celu odszczepienia grupy pochodzącej z optycznie aktywnego reagentu, i w rezultacie otrzymać żądany izomer optyczny. Wymienionymi „optycznie aktywnymi reagentami” są np. optycznie aktywne kwasy organiczne, takie jak MTPA [kwas a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylooctowy] i kwas (-)-mentoksyoctowy; i optycznie aktywne halogenki alkoksymetylowe, takie jak (1R-endo)-2-(chlorometoksy)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptan, itd.
2-[[[3-Metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol wytwarza się metodami opisanymi w patentach JP-A-61-50978, US 4628098 itd., lub analogicznymi.
Metody krystalizacji obejmują dobrze znane metody, np. krystalizację z roztworu, krystalizację z pary i krystalizację z formy stopionej.
Metody „krystalizacji z roztworu” obejmują, np. metodę zatężania, metodę powolnego oziębiania, metodę z przebiegiem reakcji (metodę dyfuzji, metodę elektrolizy), metodę wzrostu hydrotermicznego, metodę łączenia z wprowadzonym czynnikiem (powodującym fuzję), itd. Rozpuszczalnikami, które można stosować są np. węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen, itd.), chlorowcowane węglowodory (np. dichlorometan, chloroform, itp.), węglowodory nasycone (np. heksan, heptan, cykloheksan, itp.), etery (np. eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, itp.), nitryle (np. acetonitryl, itp.), ketony (np. aceton, itp.), sulfotlenki (np. dimetylosulfotlenek, itp.), amidy kwasowe (np. N,N-dimetyloformamid, itp.), estry (np. octan etylu, itp.), alkohole (np. metanol, etanol, alkohol izopropylowy, itp.), woda, itd. Rozpuszczalniki te można stosować pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub więcej rodzajów we właściwych stosunkach (np. od 1:1 do 1:100).
Metody „krystalizacji z pary” obejmują, np. metodę zgazowywania (metodę szczelnie zamkniętej rury, metodę w strumieniu gazu), metodę reakcji w fazie gazowej, metodę transportu chemicznego, itd.
Metody „krystalizacji z formy stopionej” obejmują, np. metodę zwykłego wymrażania (metodę wyciągania, metodę gradientu temperatury, metodę Bridgmana), metodę strefy topnienia (metodę wyrównywania strefy, metodę ruchomej strefy), metodę specjalnego wzrostu (metoda VLS, metoda epitaksji fazy ciekłej), itd.
Do analizy otrzymanego kryształu powszechnie stosuje się metodę analizy krystalograficznej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Ponadto, orientację kryształu można także wyznaczać metodą mechaniczną, metodą optyczną, itd.
Tak otrzymana krystaliczna postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu lub jego soli (określana następnie także jako „krystaliczna postać według wynalazku”) przydatna jest jako substancja farmaceutyczna ponieważ wykazuje doskonałe działanie przeciwwrzodowe, działanie hamujące wydzielania kwasu żołądkowego, działanie zabezpieczające śluzówkę, działanie przeciw bakteriom Helicobacter pylori, itd., oraz charakteryzuje się niską tok4
PL 201 068 B1 sycznością. Ponadto, poprzez wykrystalizowanie (R)-izomeru nie tylko poprawia się trwałość materiału lecz także manipulowanie tą substancją tak, że może być ona stosowana, z dobrą powtarzalnością, do wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej. Ponadto, przy podawaniu doustnym, krystaliczna postać według wynalazku ulega szybciej absorbcji i działa szybciej niż racemat. Ponadto, krystaliczna postać według wynalazku wykazuje podczas podawania wyższą wartość Cmax (maksymalne stężenie w krwi) i wyż szą wartość AUC (powierzchnia pod krzywą stężenie-czas) niż racemat; ze wzglę du na zwiększoną szybkość wiązania się z białkiem staje się mniej prawdopodobny jej częściowy rozpad metaboliczny, tak więc wykazuje ona wydłużony czas działania. Krystaliczna postać według wynalazku jest więc przydatna jako substancja farmaceutyczna do stosowania w niskich dawkach i z małym udziałem reakcji ubocznych.
Krystaliczna postać według wynalazku jest przydatna do zastosowania u ssaków (np. ludzi, małp, owiec, bydła, koni, psów, kotów, królików, szczurów, myszy, itd.) do leczenia i zapobiegania wystąpienia wrzodów układu pokarmowego (np. wrzodów żołądka, wrzodów dwunastnicy, wrzodów zespoleniowych (anastomotycznych), zespołu Zollingera-Ellisona, itd.), zapalenia żołądka, odpływu przełykowego, NUD (niestrawności niewrzodowej), raka żołądka i chłoniaka żołądka MALT; zakażenia Helicobacter pylori; hamowania krwawienia z górnych partii układu żołądkowo-jelitowego wynikającego z wrzodów trawiennych, ostrego stresu wrzodowego i krwotocznego zapalenia żołądka; hamowania krwawienia z górnych partii układu żołądkowo-jelitowego wynikającego ze stresu inwazyjnego (stresu po większości zabiegów operacyjnych wymagających intensywnej opieki po operacji, i wynikającego z zaburzeń mózgowo-naczyniowych, urazu głowy, licznych uszkodzeń narządów i rozległych oparzeń wynikających z niezbędnego intensywnego leczenia); do leczenia i zapobiegania wystąpienia wrzodów spowodowanych działaniem niesteroidowych środków przeciwzapalnych; do leczenia i zapobiegania wystąpienia nadkwasoty i wrzodów spowodowanych stresem pooperacyjnym; wstępnym podawaniem środków znieczulających, itp.
Krystaliczna postać według wynalazku wykazuje niską toksyczność i może być bezpiecznie podawana doustnie lub na innej drodze (np. miejscowo, doodbytniczo i dożylnie, itd. ) bezpośrednio lub w formie kompozycji farmaceutycznych skomponowanych wedł ug powszechnie znanych metod z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, np. w formie tabletek (w tym tabletek pokrytych cukrem i tabletek pokrytych filmem), proszków, granulek, kapsułek (w tym miękkich kapsułek), doustnych rozdrobnionych tabletek, cieczy, preparatów do iniekcji, czopków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu i opatrunków.
Zawartość krystalicznej postaci według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku wynosi od około 0,01 do 100% wagowo w stosunku do masy całej kompozycji. Zawartość ta jest różna zależnie od pacjenta, któremu podaje się lek, sposobu podawania, leczonej choroby itd. Dawka normalnie wynosi około 0,5 do 1500 mg/dzień, korzystnie od około 5 do 150 mg/dzień licząc na składnik aktywny, przykładowo przy podawaniu doustnym dorosłej osobie (60 kg) jako środek przeciwwrzodowy. Postać krystaliczną według wynalazku podaje się raz dziennie lub w 2 do 3 podzielonych porcjach na dzień.
Do farmakologicznie dopuszczalnych nośników, które można użyć przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku należą różne organiczne lub nieorganiczne substancje nośnikowe powszechnie stosowane jako materiały farmaceutyczne, w tym rozczynniki, lubrikanty, spoiwa, substancje dezintegrujące, rozpuszczalne w wodzie polimery i w przypadku stałych preparatów zasadowe sole nieorganiczne; oraz rozpuszczalniki, środki pomocnicze ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory, środki zapewniające izotoniczność, bufory i środki uspakajające w przypadku preparatów ciekłych. Innymi typowymi dodatkami farmaceutycznymi, które w razie konieczności można zastosować są środki konserwujące, antyutleniacze, środki barwiące, środki słodzące, środki nadające smak kwaśny, środki zapewniające pienienie i smakowo-zapachowe.
Do takich „rozczynników”, które można stosować należą np. laktoza, sacharoza, D-mannitol, skrobia, skrobia kukurydziana, krystaliczna celuloza, lekki bezwodnik krzemowy i tlenek tytanu.
Do takich „lubrikantów”, które można stosować należą np. stearynian magnezu, sacharoza estry kwasów tłuszczowych z sacharozą, glikol polietylenowy, talk i kwas stearynowy.
Do takich „spoiw”, które można stosować należą np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, krystaliczna celuloza, α-skrobia, poliwinylopirolidon, proszek gumy arabskiej, żelatyna, pullulan i nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza.
Do takich „substancji dezintegrujących”, które można stosować należą (1) usieciowany powidon, (2) materiały zwane substancjami super dezintegrującymi, takie jak usieciowana sól sodowa
PL 201 068 B1 karmelozy (FMC-Asahi Chemical) i sól wapniowa karmelozy (Gotoku Yakuhin), (3) sól sodowa karboksymetylo skrobi (np. produkt firmy Matsutani Chemical), (4) nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza (np. produkt firmy Shin-Etsu Chemical), (5) skrobia kukurydziana, itd. Wymieniony „usieciowany powidon” oznacza dowolny usieciowany polimer o nazwie chemicznej homopolimer 1-etenylo-2-pirolidynonu w tym homopolimery poliwinylopirolidonu (PVPP) i 1-winylo-2-pirolidynonu czego przykładem są produkty Colidon CL (wytwarzany przez BASF), Poliplasdon XL (wytwarzany przez ISP), Poliplasdon XL-10 (wytwarzany przez ISP) i Poliplasdon INF-10 (wytwarzany przez ISP).
Do takich „rozpuszczalnych w wodzie polimerów”, które można stosować należą np. polimery rozpuszczalne w etanolu i rozpuszczalne w wodzie [np. takie pochodne celulozy jak hydroksypropyloceluloza (oznaczana tutaj i później jako HPC), poliwinylopirolidon] i nierozpuszczalne w etanolu, a rozpuszczalne w wodzie polimery [np. takie pochodne celulozy jak hydroksypropylometyloceluloza (oznaczana tutaj i później jako HPMC), metyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylan sodu, alkohol poliwinylowy, alginian sodu, guma guarowa].
Do takich „zasadowych soli nieorganicznych, które można stosować należą np. zasadowe sole nieorganiczne sodowe, potasowe, magnezowe i/lub wapniowe. Korzystne są zasadowe sole nieorganiczne magnezu i/lub wapnia. Bardziej korzystne są zasadowe sole nieorganiczne magnezu. Do takich zasadowych nieorganicznych soli sodu należą np. węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorofosforan disodowy, itd. Do takich zasadowych nieorganicznych soli potasu należą np. węglan potasu, wodorowęglan potasu, itd. Do takich zasadowych nieorganicznych soli magnezu należą np. ciężki węglan magnezu, węglan magnezu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, metakrzemiano-glinian magnezu, krzemian magnezu, glinian magnezu, syntetyczny hydrotalcyt [Mg6Al2(OH)i6OO34H2O], wodorotlenek glinowomagnezowy, i itd. Między innymi korzystnymi są ciężki węglan magnezu, węglan magnezu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, itp. Do takich zasadowych nieorganicznych soli wapnia należą np. wytrącony węglan wapnia, wodorotlenek wapnia, itp.
Do takich „rozpuszczalników”, które można stosować należą np. woda do iniekcji, alkohol, glikol propylenowy, makrogol, olej sezamowy, olej kukurydziany i oliwa z oliwek.
Do takich „środków pomocniczych ułatwiających rozpuszczanie”, które można stosować należą np. glikol polietylenowy, glikol propylenowy, D-mannitol, benzoesan benzylu, etanol, tris-aminometan, cholesterol, trietanoloamina, węglan sodu i cytrynian sodu.
Do takich „emulgatorów”, które można stosować należą np. surfaktanty takie jak stearylotrietanoloamina, laurylosiarczan sodu, kwas lauryloaminopropionowy, lecytyna, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i monostearynian glicerolu; oraz polimery hydrofilowe takie jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i hydroksypropyloceluloza.
Do takich „środków zapewniających izotoniczność”, które można stosować należą np. glukoza, D-sorbitol, chlorek sodu, glicerol i D-mannitol.
Do takich „buforów”, które można stosować należą np. roztwory buforowe oparte na fosforanach, octanach, węglanach, cytrynianach, itd.
Do takich „środków uspakajających”, które można stosować należy np. alkohol benzylowy.
Do takich „środków konserwujących”, które można stosować należą np. estry kwasów p-hydroksybenzoesowych, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy i kwas sorbowy.
Do takich „antyutleniaczy”, które można stosować należą np. siarczyny, kwas askorbinowy i α-tokoferol.
Do takich „środków barwiących”, które można stosować należą np. barwniki spożywcze takie jak barwnik spożywczy żółty Nr 5 (Food Color Yellow), barwnik spożywczy czerwony nr 2 (Food Color Red) i barwnik spożywczy niebieski nr 2 (Food Color Blue) i barwniki spożywcze koloru jeziora (food lake colors) oraz czerwony tlenek (odmiana Fe2O3).
Do takich „środków słodzących”, które można stosować należą np. sól sodowa sacharyny, glycyroretinan dipotasowy, aspartam, stewia i taumatyna.
Do takich „środków nadających smak kwaśny”, które można stosować należą np. kwas cytrynowy (bezwodnik cytrynowy), kwas winowy i kwas jabłkowy.
Do takich „środków zapewniających pienienie”, które można stosować należy np. wodorowęglan sodu.
PL 201 068 B1
Takimi „środkami smakowo-zapachowymi”, które można stosować są substancje syntetyczne lub występujące naturalnie, i należą do nich np. substancje o smaku/zapachu cytryny, limonki, pomarańczy, mentolu i truskawki.
Z krystalicznej postaci według wynalazku można wytwarzać preparaty do podawania doustnego powszechnie znanymi metodami np. przez ściskanie-kształtowanie kryształów w obecności rozczynnika, substancji dezintegrującej, spoiwa, lubrikantu lub podobnych substancji, a następnie w miarę potrzeby przez powlekanie uzyskanego materiału powszechnie znanymi metodami w celu zamaskowania smaku, rozpuszczania w jelitach lub przedłużenia uwalniania. W preparatach powlekanych dojelitowo, pomiędzy warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, a warstwę zawierającą lek wprowadza się, powszechnie znaną metodą, warstwę pośrednią w celu rozdzielenie obu warstw.
Do wytwarzania z krystalicznej postaci według wynalazku doustnie rozdrobnionych tabletek dostępnymi metodami jest np. metoda, w której rdzeń zawierający krystaliczną celulozę i laktozę pokrywa się postacią krystaliczną według wynalazku i zasadową solą nieorganiczną, i to z kolei pokrywa się warstwą zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer otrzymując kompozycję, którą pokrywa się warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego zawierającą glikol polietylenowy, dalej pokrywa warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego zawierającą cytrynian trietylu, i jeszcze dalej pokrywa warstwą zabezpieczają cą przed działaniem soku żołądkowego zawieraj ąc ą glikol polietylenowy, i jeszcze później pokrywa mannitolem uzyskując drobne granulki, który miesza się z dodatkami i kształtuje. Wyżej wymienioną „warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego” stanowią np. wodne zabezpieczające przed działaniem soku żołądkowego polimeryczne substraty takie jak octano-ftalan celulozy (CAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztynianooctan hydroksymetylocelulozy, kopolimery kwasu metakrylowego [np. Eudragit L30D-55 (nazwa handlowa; wytwarzany przez Rohm), Colicoat MA-E30DP (nazwa handlowa; wytwarzany przez BASF), Polykid PA30 (nazwa handlowa; wytwarzany przez San-yo Chemical)], karboksymetyloetylo celuloza i szelak; substraty dają ce przedł u ż one uwalnianie takie jak polimery kwasu metakrylowego [np. Eudragit NE30D (nazwa handlowa), Eudragit RL30D (nazwa handlowa), Eudragit RS30D (nazwa handlowa), itp.]; rozpuszczalne w wodzie polimery; plastyfikatory takie jak cytrynian trietylu, glikol polietylenowy, acetylowane monoglicerydy, triacetyna i olej rycynowy; oraz ich mieszaniny. Do powyżej wymienionych „dodatków” należą np. rozpuszczalne w wodzie alkohole cukrowe (np. sorbitol, mannitol, multitol, zredukowane sacharydy skrobi, ksylitol, zredukowana paratynoza, erytritol, itd.), krystaliczna celuloza [np. Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC591 (krystaliczna celuloza · sól sodowa karmelozy)], nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza [np. LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) i ich mieszaniny]; można także dodawać spoiwa, środki nadające smak kwaśny, zapewniające pienienie, środki słodzące, smakowo-zapachowe, lubrikanty, środki barwiące, stabilizatory, rozczynniki, substancje dezintegrujące itp.
Postać krystaliczną według wynalazku można stosować w połączeniu z 1 do 3 innymi aktywnymi składnikami.
Takimi „innymi aktywnymi składnikami” są np. substancje posiadające aktywność przeciw bakteriom Helicobacter pylori, związki imidazolowe, sole bizmutu, związki chinolonowe, itd. Spośród tych substancji korzystnymi są substancje posiadające aktywność przeciw bakteriom Helicobacter pylori, związki imidazolowe, itd. Takimi „substancjami posiadającymi aktywność przeciw bakteriom Helicobacter pylori” są np. antybiotyki penicylinowe (np. amoksycylina, benzylopenicylina, piperacylina, mecylinam, itd.), antybiotyki cefemowe (np. cefiksym, cefaklor, itd.), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, clarytromycyna, itd.), antybiotyki tetracyklinowe (np. tetracyklina, minocyklina, streptomycyna, itd.), antybiotyki aminoglikozydowe (np. gentamycyna, amikacyna, itp.), imipenem, itd. W tej grupie substancji korzystne są antybiotyki penicylinowe, antybiotyki makrolidowe, itd. Takimi „związkami imidazolowymi”, które można stosować są np. metronidazol, mikonazol, itd. Takimi „solami bizmutu”, które można stosować są np. octan bizmutu, cytrynian bizmutu, itd. Takimi „związkami chinolonowymi”, które można stosować są np. ofloksacyna, ciploksacyna, itd.
Z tych „innych składników aktywnych i postaci krystalicznej według wynalazku można także przygotowywać, łącząc je ze sobą powszechnie znaną metodą, pojedynczą kompozycję farmaceutyczną [np. tabletki, proszki, granulki, kapsułki (w tym miękkie kapsułki), ciecze, preparaty do iniekcji, czopki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, itd.], i można też przygotowywać z nich oddzielne preparaty i podawać jemu temu samemu pacjentowi jednocześnie lub w określonych odstępach czasu.
PL 201 068 B1
Niniejszy wynalazek opisano bardziej szczegółowo poniżej prezentując następujące Przykłady
Odniesienia, Przykłady oraz Przykłady Doświadczalne; przykłady te nie stanowią jednak ograniczenia wynalazku.
W poniż szych Przykł adach Odniesienia i Przykł adach termin „temperatura pokojowa oznacza temperaturę z przedziału od 15 do 30°C.
Temperatury topnienia mierzono stosując przyrząd Mikro Melting Point Apparatus (produkowany przez firmę Yanagimoto Seisakusho); podano wartości niekorygowane.
Widma 1H-NMR rejestrowano w CDCl3 jako rozpuszczalniku na przyrządzie Varian Gemini-200; dane przedstawiono jako przesunięcia chemiczne δ (ppm) względem wzorca wewnętrznego tetrametylosilanu.
Widma IR rejestrowano na przyrządzie SHIMADZU FTIR-8200.
Widma UV rejestrowano na przyrządzie HITACHI U-3200 spektrofotometr.
Skręcalności właściwe [a]D zarejestrowano w temperaturze 20°C stosując polarymetr cyfrowy DIP-370 (produkowany przez firmę JASCO).
Czystość optyczną wyznaczono metodą HPLC stosując kolumnę chiralną (kolumna: CHIRALCEL OD 4,6 mm średn. x 250 mm, temperatura: około 20°C, faza ruchoma: heksan/2-propanol = 80/20 lub heksan/2-propanol = 85/15; szybkość przepływu: 1,0 ml/minut, detekcja przy długości fali: 285 nm).
Dane o dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego kryształu służące do określenia bezwzględnej struktury sulfotlenku otrzymano na dyfraktometrze 4-kołowym (RIGAKU AFC5R) stosując lampę Cu-Kxa jako źródło promieniowania. Początkowo zbierano dane do wyznaczania struktury metodą bezpośrednią, po czym strukturę subtelną określano stosując program SHELXL-93. Dyfraktogramy proszkowe zarejestrowano na dyfraktometrze Rigaku RINT2500 (ultraX18) No PX-3.
Inny stosowane tutaj symbole oznaczają: s : singlet d : dublet t : tryplet q : kwartet m : multiplet bs : szeroki singlet
J : stała sprzężenia
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 1
Wyodrębnianie (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu)
2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (lanzoprazol) (racemat) (3,98 g) rozpuszczono w wymienionej poniżej fazie ruchomej (330 ml) i acetonitrylu (37 ml), a następnie frakcjonowano metodą HPLC w następujących warunkach (kolumna: CHIRALCEL OD 20 mm średn. x 250 mm, temperatura: 30°C, faza ruchoma: heksan/2-propanol/ etanol = 255/35/10, szybkość przepływu: 16 ml/min., detekcja przy długości fali: 285 nm, 1 nastrzyk: 20-25 mg). Frakcje odpowiadające izomerom optycznym o krótszym czasie retencji połączono i zatężono; poszczególne porcje połączono i rozpuszczono w etanolu, przesączono przez sączek 0,45 um; po dodaniu heksanu przesącz ponownie odparowano do suchej masy otrzymując R(+)-lanzoprazol (1,6 g, czystość optyczna > 97,6% ee) jako substancję bezpostaciową.
Otrzymaną substancję bezpostaciową poddano frakcjonowaniu i wydzielaniu w ten sam sposób jak podano powyżej otrzymując R(+)-lanzoprazol (1,37 g, czystość optyczna > 99,9% ee) jako substancję bezpostaciową.
[a]D = +174,3° (c = 0,994%, CHCl3)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 2
Wyodrębnianie (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu)
Lanzoprazol (racemat) (34,2 g) rozpuszczono w 2-propanolu (1710 ml) i heksanie (1140 ml) zawierającym trietyloaminę (0,2%) i celem wyodrębnienia poszczególnych izomerów optycznych frakcjonowano metodą HPLC w następujących warunkach (kolumna: CHIRALCEL OD 50 mm średn. x 500 mm, temperatura: temperatura pokojowa, faza ruchoma: heksan/2-propanol = 85/15, szybkość przepływu: 60 ml/minut, detekcja przy długości fali: 285 nm, 1 nastrzyk: około 300 mg). Frakcje odpowiadające izomerom optycznym o krótszym czasie retencji połączono i zatężono; poszczególne porcje
PL 201 068 B1 połączono i rozpuszczono w etanolu (250 ml); po dodaniu trietyloaminy (3 ml) roztwór przesączono przez sączek 0,45 μm; a następnie przesącz zatężono, dodano heksan, i przesącz ponownie odparowano do suchej masy otrzymując R(+)-lanzoprazol (9,31 g, czystość optyczna 98,3% ee) jako substancję bezpostaciową.
P r z y k ł a d 1
Krystaliczna postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu)
Bezpostaciowy R(+)-lanzoprazol otrzymany w Przykładzie Odniesienia 1 (100 mg) rozpuszczono w acetonitrylu (1 ml), który stopniowo odparowano w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu. Z chwilą, gdy zaczynają tworzyć się kryształy, dodano eter dietylowy (1,5 ml) i naczynie zamknięto i odstawiono w temperaturze pokojowej.
Tak otrzymane kryształy poddano analizie rentgenograficznej i ustalono bezwzględną konfigurację sulfotlenku jako R stosując metodę wykorzystującą parametr Flacka. Pozostałą część kryształów odsączono, dwukrotnie przemyto eterem dietylowym (1 ml), i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kryształy R(+)-lanzoprazol (38 mg).
temperatura topnienia: 144,0-144,5°C (rozkład) Analiza elementarna
Obliczono: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Znaleziono: C: 52,08. H: 3,76, N: 11,58. S: 8,75, F: 15,42 1H-NMR: 2,25 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,68 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,85 (1H, d, J=13,8 Hz), 6,69 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,29-7,39 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=6,0 Hz), 11,00 (1H, bs).
IR (vcm-1): 3081,3042, 2984, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163.
UVmax (CHCl3): 283,7 nm
[a]D = +199,2° (c = 0,202%, CHCl3)
T a b l i c a 1
Dane krystalograficzne i Dokładne Parametry Struktury
Wzór cząsteczkowy : C16H14N3O2F3AS
Masa cząsteczkowa : 369,36
Barwa kryształu; pokrój kryształu : Bezbarwny, tablicowy
Rozmiar kryształu : 0,40 x 0,30 x 0,04 (mm)
Typ kryształu : jednoskośny
Stałe sieciowe : a = 8,549(1) (L) b = 23,350(1) (L) c = 8,720(2) (L) β = 103,90(1) (°) V = 1,689,8 (4) (L)
Grupa przestrzenna : P21
Z : 4
Gęstość (obliczono) : 1,452 (g/cm3)
liczba efektywnych refleksów/ liczba parametrów : 9,12
R (I * 2σ(ί)) : 0,036
Parametr Flacka : -0,02(2)
P r z y k ł a d 2
Krystaliczna postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu)
Bezpostaciowy (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol otrzymany w Przykładzie Odniesienia 2 (9,17 g) rozpuszczono w acetonie (20 ml) i dodano z lekkim ogrzewaniem wodę (15 ml). Roztwór trzymano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano wodę (20 ml), a następnie roztwór poddano działaniu ultradźwięków. Po odsączeniu stały
PL 201 068 B1 osad przemyto wodą (30 ml, 20 ml), następnie przemyto eterem diizopropylowym (20 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując osad (9,10 g). Otrzymany stały osad (9,00 g) rozpuszczono w acetonie (30 ml) i po przesączeniu roztworu do przesączu dodano eter diizopropylowy (50 ml). Dodano zarodki kryształów i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie eterem diizopropylowym (10 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kryształy (7,85 g). Tak otrzymane kryształy (7,80 g) rozpuszczono z ogrzewaniem w acetonie (22,5 ml) i wodzie (30 ml) i roztwór ten odstawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto mieszaniną aceton-woda (1:4) (15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując (3,88 g) stałego osadu. Otrzymany stały osad (3,88 g) rozpuszczono z ogrzewaniem w acetonie (4 ml) i dodano eter diizopropylowy (14 ml). Roztwór ten trzymano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącone kryształy odsączono, dwukrotnie przemyto eterem diizopropylowym (6 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kryształy R(+)-lanzoprazolu (3,40 g, czystość optyczna 99,8% ee).
temperatura topnienia: 147,0-148,0°C (rozkład)
Analiza elementarna Obliczono: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Znaleziono: C: 51,85, H: 3,92, N: 11,26, S: 8,82, F: 15,22 1H-NMR: 2,24 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,74 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,87 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,68 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,35 (1H, d, J=5,8 Hz).
IR (vcm-1): 3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163
UVmax (CHCl3): 283,6 nm
[a]D = +180,3° (C = 1,004%, CHCl3)
T a b l i c a 2
Dane proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego
2Θ (°) Szerokość połówkowa wartość d (A) Względna intensywność (%)
7,560 0,141 11,6841 100
13,060 0,165 6,7733 44
15,160 0,141 5,8394 55
15,440 0,141 5,7342 84
20,040 0,165 4,4271 23
21,720 0,165 4,0883 89
22,560 0,141 3,9380 24
22,820 0,141 3,8937 24
24,080 0,165 3,6927 37
26,120 0,118 3,4088 32
28,680 0,165 3,1100 20
P r z y k ł a d 3
Krystaliczna postać 1,5 hydratu (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu)
Bezpostaciowy (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol otrzymany w Przykładzie Odniesienia 1 (100 mg) rozpuszczono w etanolu (0,15 ml) i dodano wodę (0,15 ml). Po dodaniu zarodków kryształów roztwór odstawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy odsączono, dwukrotnie przemyto wodą (2 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kryształy 1,5 hydratu (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu) (96 mg).
temperatura topnienia: 76,0-80,0°C
Analiza elementarna
Obliczono: C: 48,48, H: 4,32, N: 10,60, S: 8,09, F: 14,38, O: 14,13
Znaleziono: C: 48,52, H: 4,44, N: 10,49
PL 201 068 B1
T a b l i c a 3
Dane proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego
2θ (°) Szerokość połówkowa wartość d (A) Względna intensywność (%)
6,680 0,165 13,2212 9
9,200 0,165 9,6046 21
9,960 0,141 8,8734 25
10,980 0,165 8,0513 42
13,380 0,141 6,6120 22
14,960 0,141 5,9170 63
15,680 0,165 5,6469 100
17,640 0,212 5,0237 34
19,760 0,212 4,4892 33
25,420 0,188 3,5010 23
29,800 0,188 2,9957 20
P r z y k ł a d D o ś w i a d c z a l n y 1
Działanie hamujące uszkodzenia śluzówki żołądka spowodowane stresem polegającym na unieruchomieniu z zanurzeniem w wodzie u szczurów.
Szczury SD płci męskiej (w wieku 7 tygodni, o wadze 230 do 250 g) głodzono przez 24 godziny, po czym poddano je stresowi przez umieszczenie w klatkach unieruchamiających i zanurzenie do poziomu poniżej wyrostka mieczykowatego w pozycji stojącej w komorze wodnej o stałej temperaturze 23°C. Po upływie 5 godzin, szczury usunięto z klatek i zabito stosując gazowy dwutlenek węgla, a ich żołądki wycięto. Po zaklipsowaniu niższej części przełyku, do żołądka wstrzykiwano 1% roztwór formaliny (10 ml) poprzez dwunastnicę, którą następnie zamknięto i żołądek zanurzono w tym samym roztworze. Po 10 minutach, wykonano nacięcie wzdłuż krzywizny większej i długość każdego uszkodzenia śluzówki (w mm) zmierzono pod mikroskopem stereoskopowym. Ogólną sumę długości uszkodzenia w każdym żołądku przyjęto za wskaźnik uszkodzenia śluzówki żołądka.
Kryształy (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylojmetylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (R(+)-lanzoprazolu) otrzymane w Przykładzie 2 zawieszono w 0,5% roztworze metylocelulozy (pH 9,5) zawierającym 0,05 M NaHCO3 i roztwór podawano doustnie na 30 minut przed stresowaniem (objętość dawki 2 ml/kg). Każda grupa doświadczalna składała się z 9 zwierząt. Grupę kontrolną (w której podawano tylko rozpuszczalnik) i grupę, w której podawano lek porównano za pomocą testu Steel'a.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
Próbka Dawka (mg/kg) Wskaźnik uszkodzenia śluzówki żołądka (mm) Współczynnik hamowania (%)
kontrolna - 10, 9±1, 9 -
(R)-lanzoprazol kryształ 3 0,2 ± 0,2* 98,0
Wielkość indeksu uszkodzenia śluzówki żołądka stanowi wartość średnią ± odchylenie standardowe dla 9 zwierząt w każdej grupie. *p < 0,01 (względem grupy kontrolnej, test Steel'a)
P r z y k ł a d D o ś w i a d c z a l n y 2
Krystaliczną postać R(+)-lanzoprazolu otrzymaną w Przykładzie 2 (około 5 mg) i bezpostaciowy R(+)-lanzoprazol otrzymany w Przykładzie Odniesienia 1 (około 5 mg) umieszczono w osobnych buteleczkach z bezbarwnego szkła i badano ich trwałość podczas przechowywania w temperaturze 60°C (po usunięciu korka-zamknięcia). Po zakończeniu okresu przechowywania 25 ml roztworu (stężenie: około 0,2 mg/ml) próbki w fazie ruchomej, a także standardowy roztwór przygotowany ze świeżej porcji związku analizowano w omówionych poniżej warunkach metodą HPLC, i zawartość R(+)-lanPL 201 068 B1 zoprazolu (procent pozostałego związku) obliczono z otrzymanych powierzchni pików. Wyniki przedstawiono w Tablicy 5.
Warunki analitycznego HPLC Detekcja przy długości fali: UV 275 nm
Kolumna : YMC Pro C18, 4,6 x 150 mm
Faza ruchoma: roztwór ciekły sporządzony przez dodanie kwasu fosforowego do układu woda/acetonitryl/trietyloamina (63:37:1) do osiągnięcia pH 7
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Temperatura kolumny: 40°C objętość nastrzyku próbki: 10 μΐ
T a b l i c a 5
Trwałość R(+)-Lanzoprazolu: postaci krystalicznej i formy bezpostaciowej
Próbka Czas przechowywania Opis Zawartość (procent pozostałego związku)
Postać krystaliczna 1 tydzień jasno-brunatny 97,0
2 tygodnie brązowy 93,8
4 tygodnie brązowy 91,7
Forma bezpostaciowa 1 tydzień brązowy 70,8
2 tygodnie czarnawo-brunatny 57,5
Gdy próbkę przechowywano w temperaturze 60°C (otwartą), postać krystaliczna z Przykładu 2 zachowywała więcej niż 90% niezmienionego związku aż do 4 tygodni, podczas gdy dla formy bezpostaciowej z Przykładu Odniesienia 1 zawartość po tygodniu zmniejszała się do 70,8%, a po 2 tygodniach do 57,5%. To stwierdzenie wskazuje, że krystaliczna postać R(+)-lanzoprazolu jest bardziej trwała i korzystniejsza do zastosowania jako środek farmaceutyczny, itp. niż forma bezpostaciowa.
Możliwość zastosowania przemysłowego
Krystaliczna postać według wynalazku jest przydatna jako środek farmaceutyczny ponieważ wykazuje doskonałe działanie przeciwwrzodowe, inhibicję wydzielania kwasu żołądkowego, działanie zabezpieczające śluzówki, aktywność przeciw bakteriom Helicobacter pylori itp., i ponieważ jest niskotoksyczna.
Ponadto, poprzez wykrystalizowanie (R)-izomeru nie tylko poprawia się trwałość materiału lecz także manipulowanie tą substancją tak, że może być ona stosowana, z dobrą powtarzalnością, do wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej. Co więcej, przy podawaniu doustnym, krystaliczna postać według wynalazku ulega szybciej absorbcji i działa szybciej niż racemat. Ponadto, krystaliczna postać według wynalazku wykazuje podczas podawania wyższą wartość Cmax i wyższą wartość AUC niż racemat, i ze względu na zwiększoną szybkość wiązania się z białkiem staje się mniej prawdopodobny jej częściowy rozpad metaboliczny, tak więc wykazuje ona wydłużony czas działania. Krystaliczna postać według wynalazku jest więc przydatna jako substancja farmaceutyczna do stosowania w niskich dawkach i z małym udziałem reakcji ubocznych.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Krystaliczna postać (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, przy czym jej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawiera charakterystyczne piki dla odległości międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 angstrema.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera postać krystaliczną jak określono w zastrz. 1.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik, nośnik lub rozcieńczalnik.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu lub zapobieganiu wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego.
  5. 5. Zastosowanie krystalicznej postaci jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego.
PL352193A 1999-06-17 2000-06-15 Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego PL201068B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17150999 1999-06-17
PCT/JP2000/003880 WO2000078745A2 (en) 1999-06-17 2000-06-15 Crystalline form of (r)-2-[[[3-methyl- 4- (2,2,2,- trifluoroethoxy) -2- pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1h-benzimidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352193A1 PL352193A1 (en) 2003-08-11
PL201068B1 true PL201068B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=15924444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352193A PL201068B1 (pl) 1999-06-17 2000-06-15 Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego

Country Status (26)

Country Link
US (11) US6462058B1 (pl)
EP (3) EP1977751B1 (pl)
KR (3) KR100514204B1 (pl)
CN (1) CN1150186C (pl)
AR (5) AR031069A1 (pl)
AT (1) ATE391126T1 (pl)
AU (1) AU778820B2 (pl)
BE (1) BE2014C017I2 (pl)
BR (1) BRPI0011674B8 (pl)
CA (1) CA2375201C (pl)
CY (2) CY1110384T1 (pl)
DE (1) DE60038481T2 (pl)
DK (2) DK1977751T3 (pl)
ES (2) ES2300265T3 (pl)
HU (1) HU229067B1 (pl)
IL (2) IL145996A0 (pl)
MX (1) MXPA01012642A (pl)
MY (1) MY125399A (pl)
NO (1) NO321168B1 (pl)
NZ (1) NZ515702A (pl)
PL (1) PL201068B1 (pl)
PT (2) PT1977751E (pl)
SI (1) SI1129088T1 (pl)
TW (2) TWI289557B (pl)
WO (2) WO2000078745A2 (pl)
ZA (1) ZA200108331B (pl)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20040224989A1 (en) * 1999-01-29 2004-11-11 Barberich Timothy J. S-lansoprazole compositions and methods
TWI289557B (en) * 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
WO2001002389A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
DE60124692T2 (de) 2000-04-28 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven sulfoxid-derivaten
ES2521690T3 (es) 2000-05-15 2014-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol
WO2002012225A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Salts of benzimidazole compound and use thereof
CA2436825C (en) * 2000-12-01 2011-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
ES2392960T3 (es) 2001-10-17 2012-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
KR100467100B1 (ko) * 2002-03-20 2005-01-24 일양약품주식회사 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법
CN1681802A (zh) * 2002-03-27 2005-10-12 特瓦制药工业有限公司 兰索拉唑多晶型和其制备方法
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1607395B1 (en) 2003-03-24 2011-05-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium salt
CA2529255A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ch Chemicals (Pty) Ltd Polyurethane-based cementitious liner
EP1648416A4 (en) * 2003-07-18 2012-03-28 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
JP2007532677A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、および運動促進薬の組み合わせ
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
KR101376360B1 (ko) 2004-09-13 2014-03-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 산화 화합물 제조 방법 및 제조 장치
WO2006090845A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 顆粒の製造方法
ES2259269B1 (es) 2005-03-03 2007-11-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol opticamente activos.
EP1934201A1 (en) * 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US20090175959A1 (en) 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
KR100758600B1 (ko) 2006-01-05 2007-09-13 주식회사 대웅제약 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20100093804A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-15 Hetero Drugs Limited novel crystalline form of lansoprazole
US9486446B2 (en) 2006-12-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
EP2203068A4 (en) * 2007-10-12 2012-08-22 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES INDEPENDENT FROM FOOD STORAGE
WO2009087672A1 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole
JP2011507977A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶形
MX2010009641A (es) * 2008-03-10 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuestos de bencimidazol.
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
EP2265605A4 (en) * 2008-03-18 2011-08-03 Reddys Lab Ltd Dr METHOD OF MANUFACTURING DEXLANSOPRAZOLE AND POLYMORPHIDE THEREOF
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
BRPI0912478A2 (pt) 2008-05-14 2016-02-10 Watson Pharma Private Ltd sal de r-(+)-lansoprazol alquilamina, processo para preparar um sal de r-(+)-lansoprazol alquilamina estável e forma de dosagem farmacêutica
UY32008A (es) * 2008-07-28 2010-02-26 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
IT1391758B1 (it) * 2008-11-11 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo amorfo
KR101321055B1 (ko) * 2008-11-14 2013-10-23 한미사이언스 주식회사 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
IT1391776B1 (it) * 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
IT1392813B1 (it) * 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
US20110009637A1 (en) * 2009-02-10 2011-01-13 Dario Braga Crystals of Dexlansoprazole
WO2011004387A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
IT1395118B1 (it) * 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
CN102740856B (zh) 2009-11-12 2015-02-18 特罗菲克斯制药股份有限公司 神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
CN102108076B (zh) * 2009-12-23 2014-07-23 江苏豪森医药集团有限公司 制备无定形右兰索拉唑的方法
WO2011092665A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
AU2011234001B2 (en) 2010-03-31 2014-08-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CA2795110C (en) 2010-03-31 2015-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
EP2384746A3 (en) 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
EP2384745A3 (en) 2010-05-05 2012-01-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
EP2384747A3 (en) 2010-05-05 2012-01-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral Tablet Compositions Of Dexlansoprazole
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
MY180677A (en) 2010-12-03 2020-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Orally disintegrating tablet
PE20141115A1 (es) 2010-12-27 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Comprimido de desintegracion oral
WO2012095859A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-19 Hetero Research Foundation Polymorphs of dexlansoprazole salts
WO2012104805A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
WO2012111024A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Suven Nishtaa Pharma Pvt Ltd Pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
CA2840309A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CN102875531B (zh) * 2011-07-15 2015-08-19 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法
CN102875532B (zh) * 2011-07-15 2015-05-13 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑异丙胺盐及其晶型和制备方法
CN102875530A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法
CN102234265B (zh) * 2011-08-08 2013-11-20 天津市汉康医药生物技术有限公司 兰索拉唑化合物
EP2785331B1 (en) 2011-11-30 2015-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dry coated tablet
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
WO2013179194A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole
CN103709139B (zh) * 2012-10-09 2016-12-21 上海汇伦生命科技有限公司 无水右兰索拉唑的制备方法
CN104177333A (zh) * 2013-05-24 2014-12-03 四川海思科制药有限公司 一种理化性质稳定的(r)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑
CN104650035A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 右兰索拉唑倍半水合物化合物
CN103664889B (zh) * 2013-12-19 2014-11-19 悦康药业集团有限公司 一种兰索拉唑化合物
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104844576B (zh) * 2015-04-28 2017-03-08 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法
CN104829594A (zh) * 2015-05-15 2015-08-12 苗怡文 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物
CN105017218A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 合肥安德生制药有限公司 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
CN104958276A (zh) * 2015-07-30 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊
CN104997738A (zh) * 2015-08-10 2015-10-28 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂
CN105399728B (zh) * 2015-12-20 2017-11-28 寿光富康制药有限公司 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
CN108164507A (zh) * 2016-12-07 2018-06-15 天津药物研究院有限公司 一种右兰索拉唑单晶及其制备方法和用途
TR201701461A2 (tr) 2017-01-31 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dekslansoprazolün Enterik Kaplı Farmasötik Kompozisyonları
CN106866630B (zh) * 2017-04-01 2018-08-07 上海华源医药科技发展有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN107011329A (zh) * 2017-05-05 2017-08-04 广州大光制药有限公司 兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法
CN108794450B (zh) * 2018-07-24 2022-08-19 浙江恒康药业股份有限公司 制备无定型右旋兰索拉唑的方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
WO1998021207A1 (de) 1996-11-12 1998-05-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
CA2271381A1 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 Owen Rickford Carryl Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
CA2320963A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor, Inc. R-lansoprazole compositions and methods
WO1999038512A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor Inc. S-lansoprazole compositions and methods
AU3596199A (en) * 1998-05-06 1999-11-23 Kobenhavns Universitet Treatment of celiac disease
JP3283252B2 (ja) * 1999-06-17 2002-05-20 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
TWI289557B (en) * 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
WO2001002389A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
CN1117747C (zh) * 2000-06-19 2003-08-13 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯兰索拉唑的制备方法
AU2003273000A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
EP1607395B1 (en) * 2003-03-24 2011-05-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium salt
CA2591983A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
EP1830823A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
WO2009087672A1 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110384T1 (el) 2015-04-29
CN1355798A (zh) 2002-06-26
PT1129088E (pt) 2008-05-05
US8552198B2 (en) 2013-10-08
US7339064B2 (en) 2008-03-04
US20110319450A1 (en) 2011-12-29
US20050228026A1 (en) 2005-10-13
ES2300265T3 (es) 2008-06-16
PL352193A1 (en) 2003-08-11
NZ515702A (en) 2003-07-25
US7737282B2 (en) 2010-06-15
EP2343289A1 (en) 2011-07-13
ES2426985T3 (es) 2013-10-28
MXPA01012642A (es) 2002-07-22
DE60038481T2 (de) 2009-04-09
KR100407847B1 (ko) 2003-12-01
KR100537029B1 (ko) 2005-12-16
PT1977751E (pt) 2013-08-01
IL145996A (en) 2008-07-08
CN1150186C (zh) 2004-05-19
WO2004083200A1 (en) 2004-09-30
TWI289557B (en) 2007-11-11
WO2000078745A2 (en) 2000-12-28
US20030045724A1 (en) 2003-03-06
BE2014C017I2 (pl) 2019-05-21
HU229067B1 (en) 2013-07-29
MY125399A (en) 2006-07-31
BRPI0011674B8 (pt) 2021-05-25
AR031069A1 (es) 2003-09-10
US8884019B2 (en) 2014-11-11
US8030333B2 (en) 2011-10-04
US6664276B2 (en) 2003-12-16
NO20016087L (no) 2001-12-13
AU5247800A (en) 2001-01-09
US20150025115A1 (en) 2015-01-22
US6939971B2 (en) 2005-09-06
EP1129088B1 (en) 2008-04-02
AR079473A2 (es) 2012-01-25
BRPI0011674B1 (pt) 2017-05-30
HUP0201659A2 (hu) 2002-11-28
US20080132547A1 (en) 2008-06-05
CA2375201C (en) 2010-02-09
US9145389B2 (en) 2015-09-29
EP1977751A1 (en) 2008-10-08
HK1123985A1 (en) 2009-07-03
AU778820B2 (en) 2004-12-23
NO20016087D0 (no) 2001-12-13
US20140012006A1 (en) 2014-01-09
WO2000078745A3 (en) 2001-07-05
EP1129088A2 (en) 2001-09-05
KR20010052467A (ko) 2001-06-25
TWI275587B (en) 2007-03-11
ATE391126T1 (de) 2008-04-15
CY1114485T1 (el) 2017-01-25
US20100222391A1 (en) 2010-09-02
DE60038481D1 (de) 2008-05-15
IL145996A0 (en) 2002-07-25
DK1977751T3 (da) 2013-09-02
CA2375201A1 (en) 2000-12-28
DK1129088T3 (da) 2008-06-09
SI1129088T1 (sl) 2008-08-31
KR20030068592A (ko) 2003-08-21
US20040048898A1 (en) 2004-03-11
EP1977751B1 (en) 2013-07-24
AR100473A2 (es) 2016-10-12
KR20010071354A (ko) 2001-07-28
US6462058B1 (en) 2002-10-08
HUP0201659A3 (en) 2003-11-28
AR103295A2 (es) 2017-05-03
AR093609A2 (es) 2015-06-10
NO321168B1 (no) 2006-03-27
US7569697B2 (en) 2009-08-04
BR0011674A (pt) 2002-03-19
US20090163553A1 (en) 2009-06-25
ZA200108331B (en) 2002-10-10
US20120316344A1 (en) 2012-12-13
KR100514204B1 (ko) 2005-09-13
HK1038227A1 (en) 2002-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201068B1 (pl) Krystaliczna postać związku benzimidazolowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać związku benzimidazolowego i zastosowanie krystalicznej postaci związku benzimidazolowego
JP3283252B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の結晶
JP4536905B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の結晶
HK1159634A (en) Amorphous(r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole as anti-ulcer agent
HK1038227B (en) Crystalline form of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
HK1123985B (en) Amorphous (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole as anti-ulcer agent