KR100714375B1 - 술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스의 제조방법 - Google Patents

술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스의 제조방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I(식중, R1은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R2는 메틸기 또는 메톡시기를, R3는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로 에톡시기를, R4는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미하고, B는 수소원자, 알칼리 금속 또는 1/2 알칼리토류 금속을 의미한다.)로 표시되는 술폭시드 유도체 또는 그 염의 용매화 결정을 가열건조 하는 것을 특징으로 하는, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 제조방법을 제공한다.
(화학식 I)
Figure 112005046247215-pct00008
술폭시드 유도체, 아몰퍼스, 메톡시기, 메톡시프로폭시기, 알칼리 금속, 알칼리토금속.

Description

술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF SULFOXIDE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF IN THE AMORPHOUS STATE}
본 발명은 술폭시드 유도체 또는 그 염의 용매화 결정을 가열건조함으로써, 위산분비 억제제, 항궤양제 등의 의약으로서 유용한 술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래, 화학식 I(식중, R1은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R2는 메틸기 또는 메톡시기를, R3는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R4는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미하고, B는 수소원자, 알칼리 금속 또는 1/2 알칼리토류 금속을 의미한다.)로 표시되는 술폭시드 유도체 또는 그 염의 하나인 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염 (일반명: 라베프라졸·나트륨염)의 제조에 있어서는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명: 라베프라졸)을 수산화 나트륨 수용액에 용해시킨 후, 동결 건조하거나(특허문헌 1 참조), 또는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체를 동결건조 함으로써 아몰퍼스로서 얻고 있었 다(특허문헌 2 참조).
Figure 112005046247215-pct00001
동결건조에 의해 아몰퍼스를 얻는 방법은, 불안정한 단백계 제제나 항생제 등을 중심으로, 의약품을 고체로서 얻는 수단으로서 범용되어 오고 있다.
그러나, 1) 생산 스케일이 설비의 용량 또는 능력에 의해 제한되어, 공업 스케일로 실시할 경우에는, 대규모의 동결건조 전용설비가 필요하게 되고, 2) 수분에 불안정한 의약품인 경우, 동결건조 종료후에 별도 수분제거를 위한 건조공정이 더 필요하게 되는 등, 시간, 코스트 또는 환경보호의 면에서 큰 문제점이 있었다.
또, 동결건조에 의해 얻어지는 아몰퍼스는 그 입경을 고르게 하는 것이 곤란한 것이 알려져 있다. 특히 라베프라졸과 같이 조해성이 있고, 수분의 컨트롤이 중요한 화합물의 경우에는, 분쇄와 스크리닝 공정을 채용하는 것이 곤란하다는 문제점이 있었다.
[특허문헌 1]
미국특허 제5045552호 명세서
[특허문헌 2]
미국특허 제6180652호 명세서
본 발명은 상기 사정을 감안하여, 동결건조법이 안고 있는 상기 문제점을 극복하고, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스를 공업 스케일로 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을, 종래의 상식을 뒤엎는 고온 가열건조 함으로써, 공업 스케일로 안정적으로 무색의 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스를 얻는 것에 성공함과 동시에, 더욱이 당해 건조방법을 사용하면 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 입경이 고르게 된 상태에서 얻어지는 것도 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하의 <1>∼<32>를 제공한다.
<1> 하기 화학식 I(식중, R1은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R2는 메틸기 또는 메톡시기를, R3는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R4는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미한다. B는 수소원자, 알칼리 금속 또는 1/2 알칼리토류 금속을 의미한다.)로 표시되는 술폭시드 유도체 또는 그 염의 용매화 결정을 가열건조하는 것을 특징으로 하는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 제조방법
(화학식 I)
Figure 112005046247215-pct00002
<2> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을 감압하에, 가열건조하는 것을 특징으로 하는, <1> 기재의 제조방법.
<3> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을, 가습 가스를 사용하여 가열건조하는 것을 특징으로 하는, <1> 또는 <2> 기재의 제조방법.
<4> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을 불활성 매체중에서 가열건조하는 것을 특징으로 하는, <1> 기재의 제조방법.
<5> 술폭시드 유도체가 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 5-디플루오로메톡시-2-[(4,5-디메톡시-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸인, <1>∼<4>중 어느 하나에 기재된 방법.
<6> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체 또는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체를 감압하에, 가열건조하는 것을 특징으로 하는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스의 제조방법.
<7> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체를 감압하에, 가열건조하는 것을 특징으로 하는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스의 제조방법.
<8> 가열온도가 30℃에서 130℃의 범위인 <1>∼<7>중 어느 하나에 기재된 방법.
<9> 가열온도가 100℃에서 110℃의 범위인 <1>∼<7>중 어느 하나에 기재된 방법.
<10> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에서, 평균 입자직경이 5.0㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 80㎛ 이하인 <1>∼<9>중 어느 하나에 기재된 방법.
<11> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에서, 평균 입자직경이 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 50㎛ 이하인 <1>∼<9>중 어느 하나에 기재된 방법.
<12> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에서, 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하인 <1>∼<9>중 어느 하나에 기재된 방법.
<13> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 15㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하인 <1>∼<9>중 어느 하나에 기재된 방법.
<14> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있는 <1>∼<9>중 어느 하나에 기재된 방법.
<15> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있는 <1>∼<9> 및 <14>중 어느 하나에 기재된 방법.
<16> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하인 <1>∼<9>, 및 <14> 및 <15>중 어느 하나에 기재된 방법.
<17> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 15㎛ 이하인 <1>∼<9>,및 <14>∼<16>중 어느 하나에 기재된 방법.
<18> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하인 <1>∼<9>,및 <14>∼<17>중 어느 하나에 기재된 방법.
<19> 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하인 <1>∼<9>,및 <14>∼<18>중 어느 하나에 기재된 방법.
<20> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체 또는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체를 감압하에, 가열건조함으로써 제조할 수 있는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스.
<21> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체 또는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체를 감압하에, 가열건조함으로써 제조되는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스.
<22> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체를 감압하에, 가열건조함으로써 제조할 수 있는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스.
<23> 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체를 감압하에, 가열건조함으로써 제조되는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스.
<24> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하인, <20>∼<23>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<25> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 15㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하인, <20>∼<23>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<26> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있는 <20>∼<23>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<27> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있는 <20>∼<23> 및 <26>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<28> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하인 <20>∼<23>, 및 <26> 및 <27>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<29> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 15㎛ 이하인 <20>∼<23>, 및 <26>∼<28>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<30> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하인 <20>∼<23>, 및 <26>∼<29>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<31> 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하인 <20>∼<23>, 및 <26>∼<30>중 어느 하나에 기재된 아몰퍼스.
<32> 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체.
도 1은 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.
도 2는 동결건조품(참고예 2)의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.
도 3은 가열건조품(실시예 1)의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.
도 4는 동결건조품(참고예 2)의 입도 분포를 도시하는 도면이다.
도 5는 가열건조품(실시예 3)의 입도 분포를 도시하는 도면이다.
도 6은 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체의 열분석의 결과를 도시하는 도면이다.
도 7은 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세토니트릴 착체의 1H-NMR 차트이다.
도 8은 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세토니트릴 착체의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.
도 9는 가열건조품(실시예 16)의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 「알칼리 금속」이란, 구체적으로는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬 등을 의미하고, 알칼리토류 금속이란, 구체적으로는 예를 들면 칼슘, 마그네슘을 들 수 있다. 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘이며, 보다 바람직하게는 나트륨이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 「알칼리 금속」이란, 구체적으로는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬 등을 의미하고, 「알칼리토류 금속」이란, 구체적으로는 예를 들면 칼슘, 마그네슘을 들 수 있다. 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘이며, 보다 바람직하게는 나트륨이다.
또한, 본 명세서중의 화학식 I에서, B가 「1/2 알칼리토류 금속」을 의미하는 경우, 이 술폭시드 유도체의 염은, 이하의 화학식 II로 표시된다.
Figure 112005046247215-pct00003
(식중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의와 동일 의의를 의미한다. B'은 알칼리토류 금속을 의미한다.)
술폭시드 유도체 또는 그 염 I은, 보다 구체적으로는, 예를 들면 미국특허 제5045552호 명세서에 기재되어 있는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명; 라베프라졸), 미국특허 제4628098호 명세서에 기재되어 있는 2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명; 란소프라졸), 미국특허 제4255431호 명세서에 기재되어 있는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명; 오메프라졸) 또는 미국특허 제4758579호 명세서에 기재되어 있는 5-디플루오로메톡시-2-[(4,5-디메톡시-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(일반명; 판토프라졸) 등, 또는 그것들의 염을 들 수 있다. 어느 화합물도, 각각의 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정으로서, 보다 구체적으로는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 혹은 5-디 플루오로메톡시-2-[(4,5-디메톡시-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 아세톤 착체(아세톤화 결정), 아세토니트릴 착체(아세토니트릴화 결정) 혹은 아세트산 에틸 착체(아세트산 에틸화 결정) 등, 또는 그것들의 염의 아세톤 착체, 아세토니트릴 착체 혹은 아세트산 에틸 착체 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체 및 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체이며, 보다 바람직하게는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체이다.
술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정은, 기본적으로는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I을, 용매와 접촉시키거나, 또는 용매에 용해시키고, 이어서 결정화시키는 등의 처리를 함으로써 얻을 수 있다.
또한, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아세톤 착체는, 미국특허 제6180652호 명세서에 개시되어 있고, 구체적으로는, 하기 식(식중, R1은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R2는 메틸기 또는 메톡시기를, R3는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R4는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미하고, m 및 n은 독립하여 1∼4의 실수를 의미하고, B는 수소원자, 알칼리 금속 또는 1/2 알칼리토류 금속을 의미한다.)으로 표시되고, 동 명세서 기재의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112005046247215-pct00004
술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아세토니트릴 착체는, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I을 아세토니트릴에 용해하고, 정치후 석출된 결정을 여과하여 취하고, 건조함으로써 제조할 수 있다.
술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아세톤 착체 또는 아세토니트릴 착체는, 여과하여 취한 후, 건조하지 않고 아몰퍼스의 제조공정에 사용해도 좋다.
본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「아몰퍼스」란 비정질의 고체를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 용어 「가습 가스」란 가습 공기 또는 가습 질소 등, 수분을 함유하고 술폭시드 유도체 또는 그 염 I에 대해 불활성인 기체를 의미한다. 또, 가습 가스의 습도는, 가습 가스의 온도가 20℃에서 35℃의 범위일 경우에, 15%에서 60%의 범위, 바람직하게는 3.0%에서 40%의 범위이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 「불활성 매체」란, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I에 대해 불활성인 기체 또는 액체를 의미한다. 불활성인 기체의 구체예로서는 질소 가스, 아르곤 가스, 건조 공기 등을 들 수 있다. 불활성인 액체는 1) 술폭시드 유도체 또는 그 염 I을 용해하지 않고, 2) 비점이 약 60℃ 이상이면 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면 1-헵테인, 시클로헥세인 등의 지방족 탄화수소, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 에테르류 등을 들 수 있다.
계속하여, 본 발명에 따른 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을 가열 건조하는 것에 의한, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 제조방법에 대해, 구체적으로 기술한다.
본 발명에 있어서는, 기본적으로는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정을 진동 진공건조기에 넣고, 열매(熱媒)를 순환시키면서 가열건조를 행함으로써, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스를 제조할 수 있다. 바람직하게는 감압하에서 가열건조를 행한다.
본 발명에 따른 가열건조는 가습 가스를 사용함으로써도 행할 수 있다. 구체적으로는, 가열 진동시키면서 감압하고, 그것과 동시에 술폭시드 유도체 또는 그 염 I과 접촉하도록 가습 가스를 조금씩 유입시키면서 용매화 결정중의 용매를 제거함으로써 행한다. 가습 가스를 사용한 건조에서는, 분체중의 용매와 물과의 치환에 의해 확산이동을 용이하게 하여, 증발을 조장함으로써, 용매를 분리할 수 있으므로, 가습 가스를 사용하면 가열온도와 감압도를 내릴 수 있다는 이점이 있다.
본 발명에 따른 가열건조는 불활성 매체중에서도 행할 수 있다. 불활성 매체로서 불활성인 기체를 사용하는 경우, 구체적으로는 가열과 동시에 술폭시드 유도체 또는 그 염 I과 접촉하도록 불활성인 기체를 조금씩 유입시킴으로써 행한다. 불활성 매체로서 불활성인 액체를 사용하는 경우, 구체적으로는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I을 불활성인 액체중에 현탁, 분산시키고, 열전도성이 양호한 조건에서 가열함으로써 행한다.
가열온도는 한정되지 않지만, 통상은 30℃에서 130℃의 범위, 바람직하게는 60℃에서 120℃의 범위, 보다 바람직하게는 100℃에서 110℃의 범위에서 가열건조를 행할 수 있다. 또, 건조시간은 건조장치, 가열온도, 감압도, 스케일 등에 의존하지만, 통상은 1시간에서 160시간의 범위, 바람직하게는 3시간에서 30시간의 범위에서 가열건조를 행할 수 있다.
레이저 회절법에 의한 입도분포 측정은, 예를 들면 「Microtrac X100」(Leeds and Northrup제)을 사용하여 행할 수 있다. 본 측정방법에 의해, 상기 가열건조를 행함으로써 제조되는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 입도분포 측정을 행한 경우, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 평균 입자직경은 50㎛ 이하, 바람직하게는 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경은 80㎛ 이하, 바람직하게는 50㎛ 이하이다.
또, 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정방법에 의해, 상기 가열건조를 행함으로써 제조되는 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 입도분포 측정을 행한 경우, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰포스의 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하이다. 바람직하게는, 아몰퍼스의 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 15㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하로 할 수 있다. 상기의 범위의 입자를 얻음으로써, 입경을 고르게 하는 공정을 줄일 수 있다. 또, 비교적 입경이 작은 입자는 일반적으로 비표면적을 작게 억제할 수 있기 때문에, 수분에 대한 안정성이 향상된 입자를 얻을 수 있다.
계속하여 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해서, 이하에 실시예를 들지만, 본 발명이 이것들에 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.
순도측정 HPLC 조건
고정상 : YMC-Pack Pro C18 AS-303(4.6mm I.D.X250mm, 5㎛)
이동상 : MeOH/H2O/AcONH4=550mL/450mL/2g
유속 : 1.0mL/분
온도 : 35℃
검출기 : UV290nm
분말 X선 회절패턴의 측정조건
X선 : Cu
필터 : 사용하지 않음
전압 : 40kV
전류 : 20mA
카운터 모노크로메이터 : 완곡 결정 모노크로메이터
발산 슬릿 : 1deg
산란 슬릿 : 1deg
수광 슬릿 : 0.15mm
스캔 스피드 : 2deg/분
주사 범위 : 5∼40
참고예 1 : 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체의 제조
미국특허 제6180652호 명세서(실시예 7)에 기재된 방법에 따라 합성했다.
참고예 2 : 동결건조에 의한 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
미국특허 제5045552호 명세서(실시예 33)에 기재된 방법에 따라 합성했다.
실시예 1 : 110℃/감압건조에 의한 6kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VH-25형)에 2[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(6kg: 아세톤 26% 함유품: 12.35mol)을 취하고, 110℃로 가열한 열매(80% 에틸렌글리콜/물)를 순환하여 진동 진공가열을 행했다. 가열 1시간 15분에 건조기의 재킷 온도가 104℃에 도달했다(물질온도 83℃). 5시간 후에 (재킷 온도 109℃, 물질온도 107℃, 진공도 0.2pKa) 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(4.66kg, 아세톤 260ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 2 : 105℃/감압건조에 의한 6kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VH-25형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(6kg: 아세톤 26% 함유품: 12.35mol)을 취하고, 105℃로 가열한 열매(80% 에틸렌글리콜/물)를 순환하고 진동 진공가열을 행했다. 가열 2시간에 건조기의 재킷 온도가 103℃에 도달했다(물질온도 75℃, 진공도 0.2pKa). 7시간 후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(4.57kg, 아세톤 280ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 3 : 100℃/감압건조에 의한 6kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VH-25형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸나트륨염-아세톤 착체(6kg: 아세톤 26% 함유품: 12.35mol)을 취하고, 60℃로 가열한 열매(80% 에틸렌글리콜/물)를 순환하고 3시간 진동 진공가열을 행했다. 이어서, 100℃로 가열한(80% 에틸렌글리콜/물) 열매를 순환하고 진동 진공가열을 행했다. 가열 1시간 40분에 건조기의 재킷 온도가 88℃에 도달했다(물질온도 69℃, 진공도 0.2pKa). 14시간 후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(4.54kg, 아세톤 290ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 4 : 120℃/감압건조에 의한 50g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)- 3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
300mL의 가지 플라스크에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(50g: 아세톤 12% 함유품: 122mmol)을 취하고, 60℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 이증발건조기에 의해 진공펌프로 감압하면서 2시간 감압 가열건조를 행했다. 이어서 120℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 증발건조기에 의해 감압 가열건조를 행했다(진공도 0.2pKa). 1시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 80ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 5 : 115℃/감압건조에 의한 50g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
300mL의 가지 플라스크에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(50g: 아세톤 12% 함유품: 122mmol)을 취하고, 60℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 증발건조기에 의해 진공펌프로 감압하면서 2시간 감압 가열건조를 행했다. 이어서 115℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 증발건조기에 의해 감압 가열건조를 행했다(진공도 0.2pKa). 가열 2시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 240ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 6 : 105℃/감압건조에 의한 50g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
300mL의 가지 플라스크에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(50g: 아세톤 10% 함유품: 125mmol)을 취하고, 60℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 증발건조기에 의해 진공펌프로 감압하면서 2시간 감압 가열건조를 행했다. 이어서 105℃로 가열한 기름욕중에서 간헐적으로 회전하면서 증발건조기에 의해 감압 가열건조를 행했다(물질온도 100℃, 진공도 0.2pKa). 가열 5시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 190ppm, HPLC 순도 99.6%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 7: 82℃/감압건조에 의한 1kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VU-15형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(1kg: 아세톤 10% 함유품: 2.5mol)을 취하고, 82℃로 가열한 열수를 순환하고 진동 진공가열을 행했다(진공도<0.2pKa). 137시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 1870ppm)이 얻어졌다.
실시예 8: 80℃/감압건조에 의한 15g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
선반식 진공건조기에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(15g: 아세톤 10% 함유품: 38㎜ol)를 취하고, 80℃에서 감압건조를 행했다(진공도<0.2pKa). 가열 15시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(13g, 아세톤 130ppm, HPLC 순도 99.6%)이 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 9: 105℃/감압건조에 의한 12kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VH-25형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(11.5kg: 17% 아세톤 함유품: 25.0mol)를 취하고, 105℃로 가열했다(80% 에틸렌글리콜/물) 열매를 순환하고 진동 진공가열을 행했다(진공도 0.2pKa). 재킷의 온도가 100℃ 이상이 되고나서 15시간후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(9.4kg, 아세톤 130ppm, HPLC 순도 99.3%)이 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
실시예 10: 60℃/가습 감압건조에 의한 10kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제 조
진동 진공건조기(추오카고키제, VU-l5형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3--메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(10.2kg: 약 24% 아세톤 함유품: 26.7mol)를 취하고, 30℃에서 1hr, 이어서 40℃에서 1hr, 이어서 50℃에서 0.5hr 열수를 순환하고 진동 진공건조를 행했다. 이어서 60℃로 가열한 열수를 순환하고, 질소 가스를 조금씩 유입시켜서 감압도를 13mmHg로 조정하고, 67hr 건조를 더 행했다. 이어서 대기(실온 22∼27℃, 습도 16∼60%, 공기유입양 10∼13m3/hr)를 조금씩 유입시키면서(13mmHg) 60℃에서 84hr 건조를 더 행했다. 152시간 후에 건조를 종료하고, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 340ppm)가 얻어졌다.
실시예 11 : 60℃/가습 감압건조에 의한 9kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VU-15형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(9.1kg: 약 20% 아세톤 함유품: 19.1mol)를 취하고, 20℃에서 2hr, 이어서 30℃로 가열한 열수를 순환하고, 대기(실온 26∼32℃, 습도 30∼40%, 공기유입양 10∼13m3/hr)을 조금씩 유입시키면서 (650mmHg) 67hr 건조를 행했다. 또한, 리크를 멈추고 48hr 감압건조를 행했다(30℃에서 24hr, 이어서 50℃에서 24hr). 2-[[4-(3-메톡시프로폭시 )-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(2.1kg, 아세톤 600ppm, HPLC 순도 99.8%)가 얻어졌다.
실시예 12 : 60℃/가습 감압건조에 의한 3kg 스케일의 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VU-15형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(2.5kg: 약 24% 아세톤 함유품: 6.6mol)를 취하고, 60℃로 가열한 열수를 순환하고, 대기(실온 27∼32℃, 습도 30∼40%, 공기 유입양 0.68∼1.25L/min)를 조금씩 유입시키면서 (4mmHg) 92hr 건조를 행했다. 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(2.0kg, 아세톤 1600ppm)이 얻어졌다.
실시예 13 : 30℃/가습조건하의 감압건조에 의한 3kg 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
진동 진공건조기(추오카고키제, VUA-20형)에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(2.5kg: 약 15% 아세톤 함유품: 5.5mol)를 취하고, 30℃로 가열한 열수를 순환하고, 가습 질소를 조금씩 유입시켜서 감압도를 13mmHg로 조정하고, 21hr 건조를 행했다(실온 30℃, 습도 40%, 가습 질소 유입양 207m3/hr). 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리 딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(아세톤 510ppm)이 얻어졌다.
실시예 14 : 50℃/가습 송풍 건조에 의한 10g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
상자형 송풍 건조기에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체(10g: 약 12% 아세톤 함유품: 23mmol)을 샤알레에 취하고, 건조기의 온도를 50℃로 설정하고, 48시간 송풍 건조를 행했다(실내의 습도 50%). 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(9.0g, 아세톤 40ppm, HPLC 순도 99.8%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다.
도 1에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체의 분말 X선 회절패턴을, 도 2에 동결건조품(참고예 2)의 분말 X선 회절패턴을, 도 3에 가열건조품(실시예 1)의 분말 X선 회절패턴을 각각 도시한다.
실시예 15 : 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세토니트릴 착체의 제조
2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염 10.0g을 아세토니트릴 20ml에 용해한 후, 22℃에서 18시간 정치했다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 아세토니트릴 30ml로 세정하고, 2시간 감압건조하여 무색의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세토니트릴 착체 9.1g을 얻었다(아세토니트릴8.4%). 얻어진 아세토니트릴 착체의 분말 X선 회절패턴은 결정구조를 나타냈다. 또한, 도 7에 아세토니트릴 착체의 1H-NMR 차트를, 도 8에 아세토니트릴 착체의 분말 X선 회절패턴을, 표 1에 아세토니트릴 착체의 분말 X선 회절패턴에 있어서의 회절각도와 상대강도를 각각 도시한다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
d: 1.97 (5중단, J=6Hz, 2H) 2.17 (s, 3H) 3.24 (s, 3H) 3.48 (t, J=6Hz, 2H) 4.09 (t, J=6Hz, 2H) 4.39 (d, J=13Hz, 1H) 4.76 (d, J=13Hz, 1H) 6.85 (m, 2H) 6.92 (d, J=6Hz, 1H) 7.44 (m, 2H) 8.27 (d, J=6Hz, 1H).
Figure 112005046247215-pct00005
실시예 16 : 105℃/감압건조에 의한 5g 스케일의 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐l-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스의 제조
선반식 진공건조기에 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세토니트릴 착체(10g, 약 8.4% 아세토니트릴 함유품 38mmol)를 취하고, 진공펌프로 감압하면서 105℃에서 감압건조를 행했다(진공도 0.2pKa). 가열 5시간후에 건조를 종료했다. 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스(4g, 아세토니트릴 4ppm, HPLC 순도 99.7%)가 얻어졌다. 얻어진 아몰퍼스의 분말 X선 회절패턴은 동결건조품과 일치했다. 또한, 도 9에 가열건조품(실시예 16)의 분말 X선 회절패턴을 각각 도시한다.
입도 분포의 측정
동결건조(참고예 2), 가열건조(실시예 3) 각각의 방법에 의해 얻어진 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스에 대해, 「Microtrac X100」(Leeds and Northrup제)을 사용하여 입도 분포를 측정했다. 동결건조품의 결과를 도 4에, 가열건조품의 결과를 도 5에 도시한다.
동결건조품은 폭넓은 입도 분포를 나타내는 것에 반해, 가열건조품은 좁고 날카로운 입도 분포를 나타내어, 가열건조에 의해 균일성이 높은 아몰포스를 얻을 수 있었다.
비표면적의 측정
동결건조(참고예 2), 가열건조(실시예 3) 각각의 방법에 의해 얻어진 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아몰퍼스에 대해, 고정밀도 전자동 가스 흡착 장치 「BELSORP 36」(닛뽄베르제)을 사용하여 50℃에서 진공탈기 후, 액체질소온도(77K)에서 질소의 흡착 등온선을 측정했다. 이 등온선을 BET법으로 해석하여 비표면적을 구했다. 이하의 표 2에, 동결건조품과 가열건조품의 비표면적과 입도 분포의 측정에서 산출된 90% 누적직경을 나타낸다.
Figure 112005046247215-pct00006
동결건조품과 비교하여, 가열건조품은 입경이 작고, 비표면적도 작은 것이 밝혀졌다. 따라서, 동결건조품과 비교하여, 가열건조품은 수분에 대한 안정성이 보다 우수한 것으로 생각된다.
열분석의 측정
2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체에 대해, 열분석(TG-DTA)을 하기 조건으로 행했다.
레퍼런스 : Al2O3
스캔 스피드 :2℃/min
상한 온도 : 120℃
하한 온도 : 20℃
열분석의 결과를 도 6에 도시한다.
측정결과로부터, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸슬피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염·아세톤 착체는 65.7℃ 이상부터 중량의 감소가 시작되고, 76.7℃ 이상부터 효율적인 아세톤의 감소가 시작되는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 가열건조방법을 사용함으로써, 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 용매화 결정으로부터, 공업 스케일로 안정적으로 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스를 얻을 수 있게 되었다. 또한, 본 발명의 건조방법을 사용함으로써 술폭시드 유도체 또는 그 염 I의 아몰퍼스의 입경이 고르게 된 상태에서 얻어지는 것도 가능하게 되었다. 따라서, 본 발명의 건조방법은 종래의 동결건조법에 비해 공정단축과 동시에, 시간과 에너지를 포함하는 코스트의 대폭적인 삭감으로 연결되고, 또, 지구환경 보호의 관점에서도 바람직할 것으로 생각된다.

Claims (18)

  1. 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 용매화 결정을 용매부존재하에서 가열하는 것을 특징으로 하는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그염의 아몰퍼스의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 용매화 결정을 용매부존재하에서 감압하에, 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 용매화 결정을 용매부존재하에서, 가습 가스를 사용하여 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 용매화 결정을 용매부존재하에서 불활성 매체중에서 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체 또는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세토니트릴 착체를 용매부존재하에서 감압하에, 가열하는 것을 특징으로 하는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스의 제조방법.
  7. 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아세톤 착체를 용매부존재하에서 감압하에, 가열하는 것을 특징으로 하는, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸·나트륨염의 아몰퍼스의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 가열온도가 30℃에서 130℃의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 가열온도가 100℃에서 110℃의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 50㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 80㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 평균 입자직경이 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 50㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 75㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경이 5㎛ 이상 30㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 50㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염의 아몰퍼스의 레이저 회절법에 의한 입도분포 측정에 있어서, 입자직경이 1㎛ 이상 50㎛ 이하의 범위내에 있고, 평균 입자직경 5㎛ 이상 15㎛ 이하이고, 90% 누적직경이 10㎛ 이상 25㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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