JP2002114779A - ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 - Google Patents
ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた抗潰瘍剤として有用な新規な塩を提供
する。 【解決手段】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩またはバリウム塩およびそれを含有
する医薬組成物。
する。 【解決手段】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩またはバリウム塩およびそれを含有
する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた薬理活性
（例えば、抗潰瘍作用）を有するベンズイミダゾール化
合物の塩およびその用途に関する。
（例えば、抗潰瘍作用）を有するベンズイミダゾール化
合物の塩およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗潰瘍作用を有する２−［［［３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号
公報などに報告されている。
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号
公報などに報告されている。
【０００３】ＷＯ９４／２７９８８号公報（特表平７−
５０９４９９号公報）には、光学的に純粋な化合物とし
て、光学的に純粋な（＋）−メトキシ−２−［［（４−
メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチ
ル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメ
プラゾール）のナトリウム、マグネシウム、リチウム、
カリウム、カルシウム塩が開示されている。
５０９４９９号公報）には、光学的に純粋な化合物とし
て、光学的に純粋な（＋）−メトキシ−２−［［（４−
メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチ
ル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメ
プラゾール）のナトリウム、マグネシウム、リチウム、
カリウム、カルシウム塩が開示されている。
【０００４】ＷＯ９９／３８５１３号公報には、光学的
に純粋な（Ｒ）−ランソプラゾール又はその薬理的に許
容される塩を投与し、潰瘍などを治療する方法が開示さ
れているが、具体的に塩は得られていない。
に純粋な（Ｒ）−ランソプラゾール又はその薬理的に許
容される塩を投与し、潰瘍などを治療する方法が開示さ
れているが、具体的に塩は得られていない。
【０００５】ＷＯ９２／８７１６号公報には、光学対掌
体的に純粋なピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール化合物又はその塩、並びにその製造方法
が開示されている。
体的に純粋なピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール化合物又はその塩、並びにその製造方法
が開示されている。
【０００６】ＷＯ９６／２５３５号公報（米国特許第５
９４８７８９号明細書、特表平１０−５０４２９０号公
報）には、チオ化合物を酸化反応に付し、光学活性なオ
メプラゾールなどのスルホキシド化合物を生成させ、所
望により慣用の方法により塩に変換する製造方法が開示
されている。
９４８７８９号明細書、特表平１０−５０４２９０号公
報）には、チオ化合物を酸化反応に付し、光学活性なオ
メプラゾールなどのスルホキシド化合物を生成させ、所
望により慣用の方法により塩に変換する製造方法が開示
されている。
【０００７】これらの文献に記載されているピリジルメ
チルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール化合物
（オメプラゾールやランソプラゾールなど）は比較的安
定性に乏しい。また、純度の高い光学活性ランソプラゾ
ールを得ることも困難である。しかし、これらの文献に
は、光学活性なランソプラゾールの安定性や純度を向上
させる方法については開示されていない。
チルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール化合物
（オメプラゾールやランソプラゾールなど）は比較的安
定性に乏しい。また、純度の高い光学活性ランソプラゾ
ールを得ることも困難である。しかし、これらの文献に
は、光学活性なランソプラゾールの安定性や純度を向上
させる方法については開示されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安定性の高い光学活性ランソプラゾールおよびその
用途（例えば、抗潰瘍剤などの医薬組成物）を提供する
ことにある。
は、安定性の高い光学活性ランソプラゾールおよびその
用途（例えば、抗潰瘍剤などの医薬組成物）を提供する
ことにある。
【０００９】本発明の他の目的は、純度の高い光学活性
ランソプラゾールおよびその用途を提供することにあ
る。
ランソプラゾールおよびその用途を提供することにあ
る。
【００１０】本発明のさらに他の目的は、より安定で溶
解性および吸収性に優れた光学活性ランソプラゾールお
よびその用途を提供することにある。
解性および吸収性に優れた光学活性ランソプラゾールお
よびその用途を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、（Ｒ）−
２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの特定の金属塩（特に結晶形
態の塩）を初めて合成し、このような塩が、予想外に優
れた固体安定性、抗潰瘍作用を有し、医薬として充分満
足できることを初めて見出し、これらの知見に基づいて
さらに研究し、本発明を完成した。
２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの特定の金属塩（特に結晶形
態の塩）を初めて合成し、このような塩が、予想外に優
れた固体安定性、抗潰瘍作用を有し、医薬として充分満
足できることを初めて見出し、これらの知見に基づいて
さらに研究し、本発明を完成した。
【００１２】即ち、本発明は、（Ｒ）−２−[[[３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩に関す
る。この塩は結晶であってもよい。例えば、本発明の塩
は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スル
フィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩
（特に結晶）、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のカリウム塩（特に結晶）などであってもよい。さら
に、本発明の塩は溶媒和していてもよい。結晶の形態の
塩において、Ｘ線回折スペクトルにおける結晶の回折ピ
ークは、例えば、（ｉ）１５．０２，７．５３，７．０
５，５．５３，４．１７，３．９６，３．４２，３．３
３Å、（ii）１６．００，１２．６５，７．９８，７．
５１，６．３５，５．０９，４．９９，４．９２，４．
８２，４．２１Å、（iii）８．８９，８．４７，５．
６４，５．２４，４．８４，４．２３，４．２０，４．
０９，３．６０，３．３６Å、（iv）１６．３５，８．
１７，６．８１，５．７８，４．９３，４．５０，４．
２５，４．０８，３．６５，３．３６，３．０２Åなど
であってもよい。
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩に関す
る。この塩は結晶であってもよい。例えば、本発明の塩
は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スル
フィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩
（特に結晶）、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のカリウム塩（特に結晶）などであってもよい。さら
に、本発明の塩は溶媒和していてもよい。結晶の形態の
塩において、Ｘ線回折スペクトルにおける結晶の回折ピ
ークは、例えば、（ｉ）１５．０２，７．５３，７．０
５，５．５３，４．１７，３．９６，３．４２，３．３
３Å、（ii）１６．００，１２．６５，７．９８，７．
５１，６．３５，５．０９，４．９９，４．９２，４．
８２，４．２１Å、（iii）８．８９，８．４７，５．
６４，５．２４，４．８４，４．２３，４．２０，４．
０９，３．６０，３．３６Å、（iv）１６．３５，８．
１７，６．８１，５．７８，４．９３，４．５０，４．
２５，４．０８，３．６５，３．３６，３．０２Åなど
であってもよい。
【００１３】本発明の方法では、（Ｒ）−２−[[[３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールと、ナトリウム、リチウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウムおよびバリウムから選択された
金属化合物とを反応させることにより、（Ｒ）−２−
[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾールの金属塩を製造する。この方法に
おいて、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの金属塩を
結晶化に付すことにより、結晶形の（Ｒ）−２−[[[３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールの金属塩を得ることができる。
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールと、ナトリウム、リチウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウムおよびバリウムから選択された
金属化合物とを反応させることにより、（Ｒ）−２−
[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾールの金属塩を製造する。この方法に
おいて、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]
スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの金属塩を
結晶化に付すことにより、結晶形の（Ｒ）−２−[[[３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールの金属塩を得ることができる。
【００１４】本発明は、さらに、前記塩を含有する医薬
組成物も開示する。この医薬組成物は、消化性潰瘍；胃
炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；
胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血、非ステロ
イド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる
胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクター・ピロリ菌に
起因する疾患に対する予防・治療剤として利用できる。
組成物も開示する。この医薬組成物は、消化性潰瘍；胃
炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；
胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血、非ステロ
イド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる
胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクター・ピロリ菌に
起因する疾患に対する予防・治療剤として利用できる。
【００１５】本発明には、さらに、前記塩をヒトに投与
し、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ul
cer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消
化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手
術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバ
クター・ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方
法、医薬組成物を製造するための前記塩の使用も開示す
る。
し、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ul
cer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消
化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手
術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバ
クター・ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方
法、医薬組成物を製造するための前記塩の使用も開示す
る。
【００１６】なお、本明細書において、「ナトリウム、
リチウムおよびカリウム」およびこれらの金属化合物
を、それぞれ、「アルカリ金属」「アルカリ金属化合
物」と総称する場合がある。また、「マグネシウム、カ
ルシウムおよびバリウム」およびこれらの金属化合物
を、それぞれ、「アルカリ土類金属」「アルカリ土類金
属化合物」と総称する場合がある。
リチウムおよびカリウム」およびこれらの金属化合物
を、それぞれ、「アルカリ金属」「アルカリ金属化合
物」と総称する場合がある。また、「マグネシウム、カ
ルシウムおよびバリウム」およびこれらの金属化合物
を、それぞれ、「アルカリ土類金属」「アルカリ土類金
属化合物」と総称する場合がある。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の特色は、２−[[[３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（以下、単に「ランソプラゾール」と称する
場合がある）が光学活性な（Ｒ）体であり、かつ（Ｒ）
−ランソプラゾールが特定の金属との塩を形成している
点にある。
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（以下、単に「ランソプラゾール」と称する
場合がある）が光学活性な（Ｒ）体であり、かつ（Ｒ）
−ランソプラゾールが特定の金属との塩を形成している
点にある。
【００１８】本発明の（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルのナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩（以下、「本発
明の塩」と略記することもある）は、光学的に純粋であ
り、例えば、（Ｒ）−エナンチオマーの光学純度は、９
０％以上のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）、好ましく
は９５％以上エナンチオマー過剰、より好ましくは９９
％以上エナンチオマー過剰である。
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルのナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩（以下、「本発
明の塩」と略記することもある）は、光学的に純粋であ
り、例えば、（Ｒ）−エナンチオマーの光学純度は、９
０％以上のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）、好ましく
は９５％以上エナンチオマー過剰、より好ましくは９９
％以上エナンチオマー過剰である。
【００１９】本発明の塩の形態は、特に制限されず、油
状物、非晶、結晶であってもよい。好ましい塩の形態は
結晶である。この結晶はＸ線回折スペクトルにおける回
折ピークにより特徴付けられる。前記結晶の形態の塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩などが例示できる。
結晶の形態の塩としては、具体的には、粉末Ｘ線回折の
格子間隔（ｄ）が（ｉ）１５．０２，７．５３，７．０
５，５．５３，４．１７，３．９６，３．４２，３．３
３Åに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有
するナトリウム塩の結晶、（ii）１６．００，１２．６
５，７．９８，７．５１，６．３５，５．０９，４．９
９，４．９２，４．８２，４．２１Åに特徴的ピークが
現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、イソプロピルア
ルコールが溶媒和したナトリウム塩の結晶、（iii）
８．８９，８．４７，５．６４，５．２４，４．８４，
４．２３，４．２０，４．０９，３．６０，３．３６Å
に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する
ナトリウム塩の１水和物の結晶、（iv）１６．３５，
８．１７，６．８１，５．７８，４．９３，４．５０，
４．２５，４．０８，３．６５，３．３６，３．０２Å
に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する
カリウム塩の結晶などが挙げられる。
状物、非晶、結晶であってもよい。好ましい塩の形態は
結晶である。この結晶はＸ線回折スペクトルにおける回
折ピークにより特徴付けられる。前記結晶の形態の塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩などが例示できる。
結晶の形態の塩としては、具体的には、粉末Ｘ線回折の
格子間隔（ｄ）が（ｉ）１５．０２，７．５３，７．０
５，５．５３，４．１７，３．９６，３．４２，３．３
３Åに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有
するナトリウム塩の結晶、（ii）１６．００，１２．６
５，７．９８，７．５１，６．３５，５．０９，４．９
９，４．９２，４．８２，４．２１Åに特徴的ピークが
現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する、イソプロピルア
ルコールが溶媒和したナトリウム塩の結晶、（iii）
８．８９，８．４７，５．６４，５．２４，４．８４，
４．２３，４．２０，４．０９，３．６０，３．３６Å
に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する
ナトリウム塩の１水和物の結晶、（iv）１６．３５，
８．１７，６．８１，５．７８，４．９３，４．５０，
４．２５，４．０８，３．６５，３．３６，３．０２Å
に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する
カリウム塩の結晶などが挙げられる。
【００２０】本発明の塩は、溶媒（水、有機溶媒）と溶
媒和した溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であって
もよい。すなわち、本発明の塩は、水和物であってもよ
く、非水和物であってもよい。
媒和した溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であって
もよい。すなわち、本発明の塩は、水和物であってもよ
く、非水和物であってもよい。
【００２１】「水和物」としては、０．５水和物ないし
５．０水和物が挙げられる。この水和物のうち、０．５
水和物ないし３水和物、例えば、０．５水和物、１．０
水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
５．０水和物が挙げられる。この水和物のうち、０．５
水和物ないし３水和物、例えば、０．５水和物、１．０
水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００２２】本発明の塩は、低毒性又は非毒性の溶媒を
含んでいてもよく、前記のように溶媒と溶媒和していて
もよい。「溶媒」としては、例えば、アルコール［例え
ば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール（イソプロピルアルコール）などのＣ1-4
アルキルアルコール、ベンジルアルコールなど］などが
挙げられる。これらの溶媒のうち、エタノール、２−プ
ロパノールが好ましい。
含んでいてもよく、前記のように溶媒と溶媒和していて
もよい。「溶媒」としては、例えば、アルコール［例え
ば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール（イソプロピルアルコール）などのＣ1-4
アルキルアルコール、ベンジルアルコールなど］などが
挙げられる。これらの溶媒のうち、エタノール、２−プ
ロパノールが好ましい。
【００２３】「溶媒」の含有量は、本発明の塩１モルに
対して、約０．５ないし５．０モル、好ましくは約０．
５ないし２モル（例えば、約０．５ないし１．０モ
ル）、さらに好ましくは約１．０モルである。
対して、約０．５ないし５．０モル、好ましくは約０．
５ないし２モル（例えば、約０．５ないし１．０モ
ル）、さらに好ましくは約１．０モルである。
【００２４】本発明の塩は、自体公知の方法、例えば、
ＷＯ ９４／２７９８８号公報に記載の方法またはこれ
に準じる方法により製造することができ、例えば、
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバ
リウムから選択された金属化合物とを反応させることに
より、本発明の塩を得ることができる。金属化合物とし
ては、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩、金
属アルコキシド、金属アミドなどが使用できる。好まし
い金属化合物は、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど）、金属アルコ
キシド（金属Ｃ1-4アルコキシドなど）および金属アミ
ド（ナトリウムアミド、カリウムアミドなど）である。
これらの金属化合物は単独で又は二種以上組み合わせて
使用できる。より具体的には、本発明の塩は、以下の反
応１〜３により製造できる。
ＷＯ ９４／２７９８８号公報に記載の方法またはこれ
に準じる方法により製造することができ、例えば、
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、ナトリウム、リ
チウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバ
リウムから選択された金属化合物とを反応させることに
より、本発明の塩を得ることができる。金属化合物とし
ては、金属水酸化物、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩、金
属アルコキシド、金属アミドなどが使用できる。好まし
い金属化合物は、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど）、金属アルコ
キシド（金属Ｃ1-4アルコキシドなど）および金属アミ
ド（ナトリウムアミド、カリウムアミドなど）である。
これらの金属化合物は単独で又は二種以上組み合わせて
使用できる。より具体的には、本発明の塩は、以下の反
応１〜３により製造できる。
【００２５】（反応１）（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールと、水酸化金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属アルコキ
シド（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、マ
グネシウムエトキシドなどの金属Ｃ1-4アルコキシドな
ど）または金属アミド（ナトリウムアミド、カリウムア
ミドなど）とを反応させて、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールのナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩を得
る。
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールと、水酸化金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムなど）、金属アルコキ
シド（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、マ
グネシウムエトキシドなどの金属Ｃ1-4アルコキシドな
ど）または金属アミド（ナトリウムアミド、カリウムア
ミドなど）とを反応させて、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールのナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩またはバリウム塩を得
る。
【００２６】「水酸化金属、金属アルコキシドまたは金
属アミド」の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好
ましくは０．５ないし２．０モル（特に０．８〜１．５
モル）である。「水酸化金属、金属アルコキシドまたは
金属アミド」の使用量は、通常、（Ｒ）−２−[[[３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール １モルに対して、０．５〜２当量、好ま
しくは０．７〜１．５当量、さらに好ましくは０．８〜
１．２当量程度である。
属アミド」の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール １モルに対し、０．１モルないし大過剰モル、好
ましくは０．５ないし２．０モル（特に０．８〜１．５
モル）である。「水酸化金属、金属アルコキシドまたは
金属アミド」の使用量は、通常、（Ｒ）−２−[[[３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール １モルに対して、０．５〜２当量、好ま
しくは０．７〜１．５当量、さらに好ましくは０．８〜
１．２当量程度である。
【００２７】本反応は、一般に無溶媒または不活性な溶
媒中で行われる。「不活性な溶媒」としては、例えば、
水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノールな
ど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなど）、アミド類（例えば、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエ
ーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチルな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、炭
化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエンなど）、スルホキシド類（例えば、ジ
メチルスルホキシドなど）、極性溶媒（例えば、スルホ
ラン、ヘキサメチルホスホルアミドなど）またはこれら
二種以上の混合物などが用いられる。これらの溶媒の中
でも、水、水とアルコールとの混合溶媒（例えば、水と
メタノールとの混合溶媒、水とエタノールとの混合溶
媒、水と２−プロパノールとの混合溶媒）が好ましい。
「不活性な溶媒」は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルに対し、通常、１ないし１００倍重量、好ましくは２
〜５０倍重量用いられる。
媒中で行われる。「不活性な溶媒」としては、例えば、
水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノールな
ど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなど）、アミド類（例えば、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエ
ーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチルな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、炭
化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエンなど）、スルホキシド類（例えば、ジ
メチルスルホキシドなど）、極性溶媒（例えば、スルホ
ラン、ヘキサメチルホスホルアミドなど）またはこれら
二種以上の混合物などが用いられる。これらの溶媒の中
でも、水、水とアルコールとの混合溶媒（例えば、水と
メタノールとの混合溶媒、水とエタノールとの混合溶
媒、水と２−プロパノールとの混合溶媒）が好ましい。
「不活性な溶媒」は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルに対し、通常、１ないし１００倍重量、好ましくは２
〜５０倍重量用いられる。
【００２８】反応温度は、通常、−１０ないし８０℃、
好ましくは０ないし５０℃、さらに好ましくは０ないし
３０℃である。反応時間は、通常、約１分ないし６時
間、好ましくは約５分〜３時間、さらに好ましくは約１
５分ないし１時間である。
好ましくは０ないし５０℃、さらに好ましくは０ないし
３０℃である。反応時間は、通常、約１分ないし６時
間、好ましくは約５分〜３時間、さらに好ましくは約１
５分ないし１時間である。
【００２９】かくして得られた塩は、自体公知の分離手
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
【００３０】（反応２）上記の方法により得られた
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩）と、ア
ルカリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化
物や硫酸塩）とを反応させ、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはバリウム塩）に変換してもよい。
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩）と、ア
ルカリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化
物や硫酸塩）とを反応させ、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはバリウム塩）に変換してもよい。
【００３１】アルカリ土類金属化合物「塩化マグネシウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムおよび塩化バリ
ウムなど」の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩ま
たはカリウム塩）１モルに対し、０．１モルないし大過
剰、好ましくは０．５ないし２．０モルである。アルカ
リ土類金属化合物の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールのアルカリ金属塩１モルに対して、通常、
０．５〜２当量、好ましくは０．７〜１．５当量、さら
に好ましくは０．８〜１．２当量程度である。
ム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムおよび塩化バリ
ウムなど」の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩ま
たはカリウム塩）１モルに対し、０．１モルないし大過
剰、好ましくは０．５ないし２．０モルである。アルカ
リ土類金属化合物の使用量は、（Ｒ）−２−[[[３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールのアルカリ金属塩１モルに対して、通常、
０．５〜２当量、好ましくは０．７〜１．５当量、さら
に好ましくは０．８〜１．２当量程度である。
【００３２】本反応は、通常、不活性な溶媒中で行なわ
れる。「不活性な溶媒」としては、例えば、水、アルコ
ール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパ
ノール、２−プロパノール、ブタノールなど）、ケトン
類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニ
トリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル
など）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
ど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、スルホキシド
類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、極性溶媒
（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドな
ど）またはこれら二種以上の混合物などが用いられる。
これらの溶媒の中でも、水、水とアルコールとの混合溶
媒（水とエタノールとの混合溶媒、水と２−プロパノー
ルとの混合溶媒など）が好ましい。
れる。「不活性な溶媒」としては、例えば、水、アルコ
ール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパ
ノール、２−プロパノール、ブタノールなど）、ケトン
類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニ
トリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル
など）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
ど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、スルホキシド
類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、極性溶媒
（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドな
ど）またはこれら二種以上の混合物などが用いられる。
これらの溶媒の中でも、水、水とアルコールとの混合溶
媒（水とエタノールとの混合溶媒、水と２−プロパノー
ルとの混合溶媒など）が好ましい。
【００３３】「不活性な溶媒」は、（Ｒ）−２−[[[３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リ
チウム塩またはカリウム塩）に対し、通常、１ないし１
００倍重量、好ましくは２〜５０倍重量用いられる。
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リ
チウム塩またはカリウム塩）に対し、通常、１ないし１
００倍重量、好ましくは２〜５０倍重量用いられる。
【００３４】反応温度は、通常、−１０ないし８０℃、
好ましくは０ないし５０℃（例えば、１０〜５０℃）、
さらに好ましくは１５ないし３０℃である。反応時間
は、通常、約１分ないし６時間、好ましくは約５分ない
し３時間、さらに好ましくは約１５分ないし１時間であ
る。
好ましくは０ないし５０℃（例えば、１０〜５０℃）、
さらに好ましくは１５ないし３０℃である。反応時間
は、通常、約１分ないし６時間、好ましくは約５分ない
し３時間、さらに好ましくは約１５分ないし１時間であ
る。
【００３５】かくして得られた塩は、自体公知の分離手
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
【００３６】（反応３）（Ｒ）−２−[[[３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールを、アミンまたはアンモニアで処理した後、アル
カリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化物
や硫酸塩など）を反応させ、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはバリウム塩）を得る。
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールを、アミンまたはアンモニアで処理した後、アル
カリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウムなどの塩化物
や硫酸塩など）を反応させ、（Ｒ）−２−[[[３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールのアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カ
ルシウム塩またはバリウム塩）を得る。
【００３７】アミンとしては、アルキルアミン類（例え
ば、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ンなどのモノＣ1-6アルキルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミンなどのジＣ
1-6アルキルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリＣ1-6
アルキルアミンなど）、シクロアルキルアミン（例え
ば、シクロヘキシルアミンなどのＣ3-8シクロアルキル
アミンなど）、アリールアミン（例えば、アニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アラルキルアミン
（ベンジルアミンなど）、複素環式アミン類（例えば、
ピリジン、モルホリンなど）などが例示できる。
ば、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ンなどのモノＣ1-6アルキルアミン、ジエチルアミン、
ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミンなどのジＣ
1-6アルキルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリＣ1-6
アルキルアミンなど）、シクロアルキルアミン（例え
ば、シクロヘキシルアミンなどのＣ3-8シクロアルキル
アミンなど）、アリールアミン（例えば、アニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アラルキルアミン
（ベンジルアミンなど）、複素環式アミン類（例えば、
ピリジン、モルホリンなど）などが例示できる。
【００３８】「アミンまたはアンモニア」の使用量は、
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール １モルに対し、
０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし
２．０モル（例えば、０．７ないし１．５モル）であ
る。
（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール １モルに対し、
０．１モルないし大過剰モル、好ましくは０．５ないし
２．０モル（例えば、０．７ないし１．５モル）であ
る。
【００３９】アミンまたはアンモニアで処理する反応
は、通常、不活性な溶媒中で行なわれる。「不活性な溶
媒」としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メ
タノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、ブタノールなど）、ケトン類（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例えば、
アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類
（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、エーテル類
（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど）、スルホキシド類（例えば、ジメ
チルスルホキシドなど）、極性溶媒（例えば、スルホラ
ン、ヘキサメチルホスホルアミドなど）またはこれら二
種以上の混合物などが用いられる。
は、通常、不活性な溶媒中で行なわれる。「不活性な溶
媒」としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メ
タノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、ブタノールなど）、ケトン類（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例えば、
アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類
（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、エーテル類
（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど）、スルホキシド類（例えば、ジメ
チルスルホキシドなど）、極性溶媒（例えば、スルホラ
ン、ヘキサメチルホスホルアミドなど）またはこれら二
種以上の混合物などが用いられる。
【００４０】反応温度は、通常−１０ないし８０℃、好
ましくは０ないし５０℃、さらに好ましくは０ないし３
０℃である。反応時間は、通常、約１分ないし６時間、
好ましくは約５分ないし３時間、さらに好ましくは約１
５分ないし１時間である。
ましくは０ないし５０℃、さらに好ましくは０ないし３
０℃である。反応時間は、通常、約１分ないし６時間、
好ましくは約５分ないし３時間、さらに好ましくは約１
５分ないし１時間である。
【００４１】アミンまたはアンモニアで処理した後、ア
ルカリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウム）との反応
は、上記（反応２）と同様に行えばよい。
ルカリ土類金属化合物（塩化マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、塩化カルシウムまたは塩化バリウム）との反応
は、上記（反応２）と同様に行えばよい。
【００４２】かくして得られた塩は、自体公知の分離手
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合
物から単離、精製することができる。
【００４３】（Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、
例えば、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩を
光学分割に付すか、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを不斉酸化す
ることにより製造することができる。なお、上記ラセミ
体は、公知の方法、例えば、ＥＰ１７４７２６（特開昭
６１−５０９７８号公報），ＥＰ３０２７２０に記載の
方法、あるいはそれらに準じた方法により製造すること
ができる。
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、
例えば、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩を
光学分割に付すか、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを不斉酸化す
ることにより製造することができる。なお、上記ラセミ
体は、公知の方法、例えば、ＥＰ１７４７２６（特開昭
６１−５０９７８号公報），ＥＰ３０２７２０に記載の
方法、あるいはそれらに準じた方法により製造すること
ができる。
【００４４】光学分割の方法としては、自体公知の方法
が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、
ジアステレオマー法、微生物又は酵素を用いる方法など
が用いられる。不斉酸化には、自体公知の方法を用いて
もよい。
が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、
ジアステレオマー法、微生物又は酵素を用いる方法など
が用いられる。不斉酸化には、自体公知の方法を用いて
もよい。
【００４５】「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光
学活性な化合物［例えば、（＋）−マンデル酸、（−）
−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、
（＋）−１−フェネチルアミン、１−（１−ナフチル）
エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、
（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、キニジ
ン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）とで塩を形
成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望
により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法
が挙げられる。
学活性な化合物［例えば、（＋）−マンデル酸、（−）
−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、
（＋）−１−フェネチルアミン、１−（１−ナフチル）
エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、
（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、キニジ
ン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）とで塩を形
成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望
により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法
が挙げられる。
【００４６】「キラルカラム法」としては、ラセミ体ま
たはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）
に付す方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフ
ィーの場合、「ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ」（トーソー
（株）製）または「ＣＨＩＲＡＬシリーズ」（ダイセル
化学工業（株）製）などのキラルカラムにラセミ体を添
加し、水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例えば、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプ
ロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの
混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げら
れる。例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、「ＣＰ
−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ」（ジーエルサイセ
ンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法
が挙げられる。
たはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）
に付す方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフ
ィーの場合、「ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ」（トーソー
（株）製）または「ＣＨＩＲＡＬシリーズ」（ダイセル
化学工業（株）製）などのキラルカラムにラセミ体を添
加し、水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例えば、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプ
ロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの
混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げら
れる。例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、「ＣＰ
−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ」（ジーエルサイセ
ンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法
が挙げられる。
【００４７】「ジアステレオマー法」としては、ラセミ
体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベン
ズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）
てジアステレオマーの混合物を生成させ、次いで通常の
分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法
など）により一方のジアステレオマーを生成した後、化
学反応（例えば、酸加水分解反応、塩基性加水分解反
応、加水素分解反応など）に付して光学活性な試薬部位
を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げら
れる。「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ
［α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル
酢酸］、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機
酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，
３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンな
どの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げら
れる。
体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベン
ズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）
てジアステレオマーの混合物を生成させ、次いで通常の
分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法
など）により一方のジアステレオマーを生成した後、化
学反応（例えば、酸加水分解反応、塩基性加水分解反
応、加水素分解反応など）に付して光学活性な試薬部位
を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げら
れる。「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ
［α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル
酢酸］、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機
酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，
３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンな
どの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げら
れる。
【００４８】かくして得られた塩を結晶化に付すことに
より、結晶の形態で（Ｒ）−ランソプラゾールの金属塩
を得ることができる。この結晶化方法としては、自体公
知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気
からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
より、結晶の形態で（Ｒ）−ランソプラゾールの金属塩
を得ることができる。この結晶化方法としては、自体公
知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気
からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
【００４９】「溶液からの結晶化」の方法としては、例
えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水
熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒と
しては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、飽和
炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルな
ど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、スルホキシ
ド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、酸アミド
類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなど）、エステル類（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチルなど）、アルコール類（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールなど）、水などが用いられる。これらの溶媒は
単独あるいは二種以上を適当な割合（例えば、容量比
１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水
熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒と
しては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、飽和
炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルな
ど）、ケトン類（例えば、アセトンなど）、スルホキシ
ド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、酸アミド
類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなど）、エステル類（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチルなど）、アルコール類（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノールなど）、水などが用いられる。これらの溶媒は
単独あるいは二種以上を適当な割合（例えば、容量比
１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
【００５０】「蒸気からの結晶化」の方法としては、例
えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸
送法などが挙げられる。
えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸
送法などが挙げられる。
【００５１】「溶融体からの結晶化」の方法としては、
例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜
法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング
法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相
エピタキシー法）などが挙げられる。
例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜
法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング
法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相
エピタキシー法）などが挙げられる。
【００５２】なお、（Ｒ）−ランソプラゾールの塩の結
晶化には、一般的に、（１）５０〜１２０℃（好ましく
は７０〜１００℃）程度に加熱され、かつ（Ｒ）−ラン
ソプラゾールが溶解した溶媒溶液（アルコール類、エー
テル類、炭化水素類などの有機溶媒溶液）の冷却による
晶析、（２）溶媒溶液（特に濃縮液）への貧溶媒の添加
による晶析などが利用される。このような結晶化方法で
は、溶媒和した結晶を得ることもでき、（Ｒ）−ランソ
プラゾールと溶媒との混合液を、高温（例えば、溶媒の
環流温度）で加熱処理して冷却すると、無水物結晶を得
ることもできる。
晶化には、一般的に、（１）５０〜１２０℃（好ましく
は７０〜１００℃）程度に加熱され、かつ（Ｒ）−ラン
ソプラゾールが溶解した溶媒溶液（アルコール類、エー
テル類、炭化水素類などの有機溶媒溶液）の冷却による
晶析、（２）溶媒溶液（特に濃縮液）への貧溶媒の添加
による晶析などが利用される。このような結晶化方法で
は、溶媒和した結晶を得ることもでき、（Ｒ）−ランソ
プラゾールと溶媒との混合液を、高温（例えば、溶媒の
環流温度）で加熱処理して冷却すると、無水物結晶を得
ることもできる。
【００５３】得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回
折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶
の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光
学的な方法なども挙げられる。
折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶
の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光
学的な方法なども挙げられる。
【００５４】本発明の塩は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分
泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ
作用などを有し、また毒性は低いため、医薬品として有
用である。しかも、純度が高く、安定性に優れ、長期に
わたって室温で保存することができるだけでなく、取り
扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造
することができる。また、本発明の塩を経口投与した場
合、溶解性、吸収性に優れ、作用が速く発現する。ま
た、本発明の塩を投与した場合、Ｃｍａｘ（最大血中濃
度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-t
ime curve）は大きくなり、かつ蛋白結合量が高くなる
ことなどにより代謝されにくくなり、作用の持続時間が
長くなる。従って、本発明の塩は、投与量が少量で、か
つ副作用の少ない医薬品として有用である。とりわけ、
本発明の塩の結晶は、純度が高く、より安定であり（実
験例１参照）、また蛋白結合量が高くなり、作用持続時
間が長くなることに加えて、製剤化での取扱い性，操作
性が高いなどの特徴を有する。
泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ
作用などを有し、また毒性は低いため、医薬品として有
用である。しかも、純度が高く、安定性に優れ、長期に
わたって室温で保存することができるだけでなく、取り
扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造
することができる。また、本発明の塩を経口投与した場
合、溶解性、吸収性に優れ、作用が速く発現する。ま
た、本発明の塩を投与した場合、Ｃｍａｘ（最大血中濃
度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-t
ime curve）は大きくなり、かつ蛋白結合量が高くなる
ことなどにより代謝されにくくなり、作用の持続時間が
長くなる。従って、本発明の塩は、投与量が少量で、か
つ副作用の少ない医薬品として有用である。とりわけ、
本発明の塩の結晶は、純度が高く、より安定であり（実
験例１参照）、また蛋白結合量が高くなり、作用持続時
間が長くなることに加えて、製剤化での取扱い性，操作
性が高いなどの特徴を有する。
【００５５】なお、結晶に関して、一般に、本発明の塩
を含めて全ての化合物又はその塩が結晶化できるとは限
らないが、本発明の塩は、初めて結晶の形態でも得られ
た塩であり、本発明者らにより、これらの塩及びその結
晶が、上述のように、医薬として優れた特性を有するこ
とが見いだされたものである。
を含めて全ての化合物又はその塩が結晶化できるとは限
らないが、本発明の塩は、初めて結晶の形態でも得られ
た塩であり、本発明者らにより、これらの塩及びその結
晶が、上述のように、医薬として優れた特性を有するこ
とが見いだされたものである。
【００５６】本発明の塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、
非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消
化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰
瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症
候群など）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer
Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多
形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌
を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ヘリコバクター・ピロ
リに起因する疾患、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍およ
び出血性胃炎による上部消化管出血、侵襲ストレス（手
術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要と
する脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷か
ら起こるストレス）による上部消化管出血、非ステロイ
ド系抗炎症剤に起因する潰瘍などの治療および予防にも
有用である。さらには、ヘリコバクター・ピロリの除
菌、上記上部消化管出血の抑制、および手術後ストレス
による胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投
与などにも有用である。
非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消
化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰
瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症
候群など）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer
Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多
形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌
を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫、ヘリコバクター・ピロ
リに起因する疾患、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍およ
び出血性胃炎による上部消化管出血、侵襲ストレス（手
術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要と
する脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷か
ら起こるストレス）による上部消化管出血、非ステロイ
ド系抗炎症剤に起因する潰瘍などの治療および予防にも
有用である。さらには、ヘリコバクター・ピロリの除
菌、上記上部消化管出血の抑制、および手術後ストレス
による胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投
与などにも有用である。
【００５７】本発明の塩は、毒性が低く、そのままある
いは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担
体を混合した医薬組成物、例えば、固形剤（錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、
カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、
坐剤など）、液剤（注射剤を含む）、軟膏剤、貼布剤な
どの形態で、経口的または非経口的（例えば、局所、直
腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。医
薬組成物は、ドラッグデリバリーシステムを利用して、
例えば、徐放剤、ターゲット剤などとして投与してもよ
い。すなわち、本発明の塩は、前記疾患の予防および治
療、ヘリコバクター・ピロリ除菌、前記上部消化管出血
の抑制、麻酔前投与などのための医薬組成物を製造する
ために有利に使用される。
いは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担
体を混合した医薬組成物、例えば、固形剤（錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、
カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、
坐剤など）、液剤（注射剤を含む）、軟膏剤、貼布剤な
どの形態で、経口的または非経口的（例えば、局所、直
腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。医
薬組成物は、ドラッグデリバリーシステムを利用して、
例えば、徐放剤、ターゲット剤などとして投与してもよ
い。すなわち、本発明の塩は、前記疾患の予防および治
療、ヘリコバクター・ピロリ除菌、前記上部消化管出血
の抑制、麻酔前投与などのための医薬組成物を製造する
ために有利に使用される。
【００５８】本発明の医薬組成物において、本発明の塩
の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量
％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患など
によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人
（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分と
して約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１
５０ｍｇ／日である。本発明の塩は、１日１回または２
〜３回に分けて投与してもよい。
の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量
％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患など
によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人
（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分と
して約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１
５０ｍｇ／日である。本発明の塩は、１日１回または２
〜３回に分けて投与してもよい。
【００５９】本発明の医薬組成物の製造に用いられても
よい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例
えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などが挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料
などの添加物を用いることもできる。
よい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例
えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などが挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料
などの添加物を用いることもできる。
【００６０】「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げ
られる。
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げ
られる。
【００６１】「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン
酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレン
グリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレン
グリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００６２】「結合剤」としては、例えば、セルロース
誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結
晶セルロースなど）、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、プルランなどが挙げられる。
誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結
晶セルロースなど）、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、プルランなどが挙げられる。
【００６３】「崩壊剤」としては、（１）クロスポビド
ン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭
化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスー
パー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチル
スターチナトリウム（例えば、松谷化学（株）製）、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例え
ば、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチなどが
挙げられる。「クロスポピドン」としては、ポリビニル
ポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリ
ジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エ
テニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を
有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具
体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプ
ラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１
０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳ
Ｐ社製）などが例示できる。
ン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭
化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスー
パー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチル
スターチナトリウム（例えば、松谷化学（株）製）、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例え
ば、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチなどが
挙げられる。「クロスポピドン」としては、ポリビニル
ポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリ
ジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エ
テニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を
有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具
体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプ
ラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１
０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳ
Ｐ社製）などが例示できる。
【００６４】「水溶性高分子」としては、例えば、エタ
ノール可溶性水溶性高分子［例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）な
どのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど］、
エタノール不溶性水溶性高分子［例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載するこ
とがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナ
トリウム、グアーガムなど］などが挙げられる。
ノール可溶性水溶性高分子［例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）な
どのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど］、
エタノール不溶性水溶性高分子［例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載するこ
とがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナ
トリウム、グアーガムなど］などが挙げられる。
【００６５】「塩基性無機塩」としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシ
ウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。
さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム
などが挙げられる。カリウムの塩基性無機塩としては、
例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げら
れる。マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、
重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグ
ネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウ
ム、合成ヒドロタルサイト［Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・Ｃ
Ｏ3・４Ｈ2Ｏ］および水酸化アルミナ・マグネシウム、
好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げ
られる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例え
ば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げ
られる。
リウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシ
ウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。
さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム
などが挙げられる。カリウムの塩基性無機塩としては、
例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げら
れる。マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、
重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグ
ネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウ
ム、合成ヒドロタルサイト［Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・Ｃ
Ｏ3・４Ｈ2Ｏ］および水酸化アルミナ・マグネシウム、
好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げ
られる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例え
ば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げ
られる。
【００６６】「溶剤」としては、例えば、注射用水、ア
ルコール（エタノールなど）、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、マクロゴール、油脂（ゴマ油、ト
ウモロコシ油、オリーブ油など）などが挙げられる。
ルコール（エタノールなど）、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、マクロゴール、油脂（ゴマ油、ト
ウモロコシ油、オリーブ油など）などが挙げられる。
【００６７】「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６８】「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リン、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤（アニ
オン性、カチオン性、ノニオン性又は両性界面活性
剤）；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの親水性高分子などが挙げられる。
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リン、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤（アニ
オン性、カチオン性、ノニオン性又は両性界面活性
剤）；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの親水性高分子などが挙げられる。
【００６９】「等張化剤」としては、例えば、ブドウ
糖、 Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナト
リウム、グリセリンなどが挙げられる。
糖、 Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナト
リウム、グリセリンなどが挙げられる。
【００７０】「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩などの緩衝液な
どが挙げられる。
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩などの緩衝液な
どが挙げられる。
【００７１】「無痛化剤」としては、例えば、ベンジル
アルコールなどが挙げられる。
アルコールなどが挙げられる。
【００７２】「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸又はその塩などが挙げられる。
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸又はその塩などが挙げられる。
【００７３】「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸
塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げら
れる。
塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げら
れる。
【００７４】「着色剤」としては、例えば、食用黄色５
号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用
レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用
レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
【００７５】「甘味剤」としては、例えば、糖類、サッ
カリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパ
ルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
カリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパ
ルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００７６】「酸味剤」としては、例えば、クエン酸
（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられ
る。
（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられ
る。
【００７７】「発泡剤」としては、例えば、重曹などが
挙げられる。
挙げられる。
【００７８】「香料」としては、合成物および天然物の
いずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、
メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
いずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、
メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【００７９】本発明の塩は、自体公知の方法に従い、例
えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加
して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の向上のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との
間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中
間層を設けることもできる。
えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加
して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の向上のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との
間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中
間層を設けることもできる。
【００８０】本発明の塩を口腔内崩壊錠とする場合、例
えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発
明の塩および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに
水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を生成し、
得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸
溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸
溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有す
る腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆し
て細粒を生成し、得られた細粒と添加剤とを混合し、成
形する方法などが挙げられる。上記「腸溶性被覆層」と
しては、例えば、セルロースアセテートフタレート(Ｃ
ＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、（メタ）アクリル酸共重合体［例えば、オイドラギ
ット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社
製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社
製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）な
ど］、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックな
どの水系腸溶性高分子基剤；（メタ）アクリル酸共重合
体［例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オ
イドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲ
Ｓ３０Ｄ（商品名）など］などの徐放性基剤；水溶性高
分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、
アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油な
どの可塑剤などを一種または二種以上混合したものなど
が挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば、水溶
性糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトー
ル、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還
元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロー
ス（例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０
１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビ
セルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロ
ース・カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース（例えば、ＬＨ−２２、ＬＨ
−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））お
よびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合
剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、
安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発
明の塩および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに
水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を生成し、
得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸
溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸
溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有す
る腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆し
て細粒を生成し、得られた細粒と添加剤とを混合し、成
形する方法などが挙げられる。上記「腸溶性被覆層」と
しては、例えば、セルロースアセテートフタレート(Ｃ
ＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、（メタ）アクリル酸共重合体［例えば、オイドラギ
ット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社
製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社
製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）な
ど］、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックな
どの水系腸溶性高分子基剤；（メタ）アクリル酸共重合
体［例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オ
イドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲ
Ｓ３０Ｄ（商品名）など］などの徐放性基剤；水溶性高
分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、
アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油な
どの可塑剤などを一種または二種以上混合したものなど
が挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば、水溶
性糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトー
ル、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還
元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロー
ス（例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０
１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビ
セルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロ
ース・カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース（例えば、ＬＨ−２２、ＬＨ
−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））お
よびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合
剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、
安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【００８１】本発明の塩は、さらに他の活性成分（例え
ば、１ないし３種の活性成分）と併用してもよい。
ば、１ないし３種の活性成分）と併用してもよい。
【００８２】「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘ
リコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合
物、ビスマス塩、キノロン系化合物などが挙げられる。
このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダ
ゾール系化合物などが好ましい。「抗ヘリコバクター・
ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生
物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、
ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質
（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロ
ライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリ
スロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テ
トラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリ
ン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミ
ノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、ア
ミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でも
ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが
好ましい。「イミダゾール系化合物」としては、例え
ば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられ
る。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸
塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン
系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロ
キサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター
・ピロリ除菌のためには、本発明の塩と、ペニシリン系
抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）及び／又はエ
リスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシ
ンなど）との併用療法が好ましく用いられる。
リコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合
物、ビスマス塩、キノロン系化合物などが挙げられる。
このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダ
ゾール系化合物などが好ましい。「抗ヘリコバクター・
ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生
物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、
ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質
（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロ
ライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリ
スロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テ
トラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリ
ン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミ
ノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、ア
ミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でも
ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが
好ましい。「イミダゾール系化合物」としては、例え
ば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられ
る。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸
塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン
系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロ
キサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター
・ピロリ除菌のためには、本発明の塩と、ペニシリン系
抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）及び／又はエ
リスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシ
ンなど）との併用療法が好ましく用いられる。
【００８３】「他の活性成分」と本発明の塩とを自体公
知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤
化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同
一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与しても
よい。
知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤
化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同
一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与しても
よい。
【００８４】
【実施例】以下に、参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。
をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。
【００８５】以下の参考例、実施例において、室温は、
約１５〜３０℃を意味する。
約１５〜３０℃を意味する。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉ
ｎｉ−２００を用いて測定し、ＣＤＣｌ3またはＤＭＳ
Ｏ−ｄ6を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシ
ランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
ｎｉ−２００を用いて測定し、ＣＤＣｌ3またはＤＭＳ
Ｏ−ｄ6を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシ
ランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
【００８７】ＩＲは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＦＴＩＲ−８
２００で測定した。
２００で測定した。
【００８８】旋光度［α］Dは、ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇ
ｉｔａｌ ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（日本分光（ＪＡＳ
ＣＯ）製）を用い、２０℃で測定した。
ｉｔａｌ ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（日本分光（ＪＡＳ
ＣＯ）製）を用い、２０℃で測定した。
【００８９】粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅ
ｒ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒＲｉｇａｋｕ ＲＩＮ
Ｔ２５００（ｕｌｔｒａＸ１８）Ｎｏ．ＰＸ−３を用い
て測定した。
ｒ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒＲｉｇａｋｕ ＲＩＮ
Ｔ２５００（ｕｌｔｒａＸ１８）Ｎｏ．ＰＸ−３を用い
て測定した。
【００９０】鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件の
光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーに
より測定した。高速液体クロマトグラフィー条件； カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業
（株）製） 移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍ その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーに
より測定した。高速液体クロマトグラフィー条件； カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業
（株）製） 移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍ その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
【００９１】ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クアルテット ｍ：マルチプレット bs：ブロードシングレット Ｊ：結合定数 参考例１ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール 窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チ
オ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏ
ｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水
（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍ
ｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，
５．６０ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０
℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（０．
７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分
間攪拌した。窒素気流下、室温で、得られた混合液にジ
イソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍ
ｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキ
シド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加
え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応液を得た。同
反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶
液（１７Ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシ
ドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（４．５
Ｌ）、ヘプタン（１３．５Ｌ）、ｔ−ブチルメチルエー
テル（１８Ｌ）およびヘプタン（２７Ｌ）を順次加え、
攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチル
エーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トル
エン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄した。攪拌下、同湿結晶
のアセトン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７Ｌ）およ
び水（３４Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（４７Ｌ）
を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセト
ン：水＝１：３）（４Ｌ）および水（１２Ｌ）で洗浄し
た。同湿結晶を酢酸エチル（４５Ｌ）および水（３Ｌ）
に溶解後、分液した。有機層中の微量不溶物をろ去、つ
いでトリエチルアミン（０．２Ｌ）を添加した後、減圧
下で液量が約７Ｌになるまで濃縮した。濃縮液にメタノ
ール（２．３Ｌ）、約５０℃の約１２．５％アンモニア
水（２３Ｌ）および約５０℃のｔ−ブチルメチルエーテ
ル（２２Ｌ）を加え、分液した。有機層に約１２．５％
アンモニア水（１１Ｌ）を加え、分液した（本操作をも
う一回繰り返した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２２
Ｌ）を加え、冷却下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調
整した。分液し、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、約２０％食塩水（１１Ｌ）で洗浄
した。トリエチルアミン（０．２Ｌ）添加後、有機層を
減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５Ｌ）を加え、減圧
濃縮した。濃縮物をアセトン（９Ｌ）に溶解させ、同液
をアセトン（４．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）混合液
へ滴下し、ついで得られた混合液に水（１８Ｌ）を滴下
した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（アセトン：
水＝１：３）（３Ｌ）、水（１２Ｌ）で順次洗浄した。
同湿結晶を酢酸エチル（３２Ｌ）に溶解した。分離した
水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量
が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチ
ル（３６Ｌ）および活性炭（２７０ｇ）を加え、攪拌し
た後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約
１４Ｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン
（９０Ｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間
攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタ
ン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：８，６Ｌ）で洗浄し
た。乾燥し、表題化合物（３．４ｋｇ）を得た。該化合
物のエナンチオマー過剰率は、１００％ｅｅであった。
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール 窒素気流下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チ
オ］ベンズイミダゾール（４．５ｋｇ，１２．７ｍｏ
ｌ，水分１．８９ｇを含む）、トルエン（２２Ｌ）、水
（２５ｇ，１．３９ｍｏｌ，全水分量として１．４９ｍ
ｏｌ）および（＋）−酒石酸ジエチル（０．９５８Ｌ，
５．６０ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０
℃で混合物にチタニウム（IV）イソプロポキシド（０．
７４７Ｌ，２．５３ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分
間攪拌した。窒素気流下、室温で、得られた混合液にジ
イソプロピルエチルアミン（０．７３３Ｌ，４．４４ｍ
ｏｌ）を加えた後、−５〜５℃でクメンヒドロペルオキ
シド（６．８８Ｌ，含量８２％，３７．５ｍｏｌ）を加
え、−５〜５℃で１．５時間攪拌し、反応液を得た。同
反応液に、窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶
液（１７Ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシ
ドを分解した。分液し、得られた有機層に、水（４．５
Ｌ）、ヘプタン（１３．５Ｌ）、ｔ−ブチルメチルエー
テル（１８Ｌ）およびヘプタン（２７Ｌ）を順次加え、
攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチル
エーテル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トル
エン＝４：１）（４Ｌ）で洗浄した。攪拌下、同湿結晶
のアセトン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７Ｌ）およ
び水（３４Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（４７Ｌ）
を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水（アセト
ン：水＝１：３）（４Ｌ）および水（１２Ｌ）で洗浄し
た。同湿結晶を酢酸エチル（４５Ｌ）および水（３Ｌ）
に溶解後、分液した。有機層中の微量不溶物をろ去、つ
いでトリエチルアミン（０．２Ｌ）を添加した後、減圧
下で液量が約７Ｌになるまで濃縮した。濃縮液にメタノ
ール（２．３Ｌ）、約５０℃の約１２．５％アンモニア
水（２３Ｌ）および約５０℃のｔ−ブチルメチルエーテ
ル（２２Ｌ）を加え、分液した。有機層に約１２．５％
アンモニア水（１１Ｌ）を加え、分液した（本操作をも
う一回繰り返した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２２
Ｌ）を加え、冷却下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調
整した。分液し、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、約２０％食塩水（１１Ｌ）で洗浄
した。トリエチルアミン（０．２Ｌ）添加後、有機層を
減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５Ｌ）を加え、減圧
濃縮した。濃縮物をアセトン（９Ｌ）に溶解させ、同液
をアセトン（４．５Ｌ）および水（２２．５Ｌ）混合液
へ滴下し、ついで得られた混合液に水（１８Ｌ）を滴下
した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水（アセトン：
水＝１：３）（３Ｌ）、水（１２Ｌ）で順次洗浄した。
同湿結晶を酢酸エチル（３２Ｌ）に溶解した。分離した
水層を分液操作により分離し、得られた有機層を、液量
が約１４Ｌになるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチ
ル（３６Ｌ）および活性炭（２７０ｇ）を加え、攪拌し
た後、活性炭をろ過により除去した。ろ液を、液量が約
１４Ｌになるまで減圧濃縮した。約４０℃でヘプタン
（９０Ｌ）を残留液物に滴下した。同温度で約３０分間
攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタ
ン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：８，６Ｌ）で洗浄し
た。乾燥し、表題化合物（３．４ｋｇ）を得た。該化合
物のエナンチオマー過剰率は、１００％ｅｅであった。
【００９２】実施例１ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩の結
晶 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．００ｇ）の
エタノール溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１３．５ｍＬ）を加えた。ろ過後、ろ液
を減圧濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）を加えて残渣
を溶かし、減圧濃縮した。再度エタノール（５０ｍＬ）
を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。得られた泡状物
にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、超音波処理し
た後、３０分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出し
ている固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で
洗浄した。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁
し、３０分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗
浄した。再度固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸
濁し、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗
浄し、減圧下６０℃で乾燥し、３．７０ｇの白色粉末を
得た。
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩の結
晶 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．００ｇ）の
エタノール溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１３．５ｍＬ）を加えた。ろ過後、ろ液
を減圧濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）を加えて残渣
を溶かし、減圧濃縮した。再度エタノール（５０ｍＬ）
を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮した。得られた泡状物
にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、超音波処理し
た後、３０分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出し
ている固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で
洗浄した。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁
し、３０分間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗
浄した。再度固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸
濁し、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗
浄し、減圧下６０℃で乾燥し、３．７０ｇの白色粉末を
得た。
【００９３】得られた白色粉末（０．５０ｇ）を、エタ
ノール（０．５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）混合
溶液に懸濁し、モレキュラーシーブの入った脱水管をつ
けて１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、トルエン（５ｍＬ）で２回洗浄し
た。減圧下、６０℃で乾燥し、表題の結晶（０．４８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表１］に、粉末
Ｘ線回折チャートを［図１］に示す。
ノール（０．５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）混合
溶液に懸濁し、モレキュラーシーブの入った脱水管をつ
けて１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出して
いる固体をろ取し、トルエン（５ｍＬ）で２回洗浄し
た。減圧下、６０℃で乾燥し、表題の結晶（０．４８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表１］に、粉末
Ｘ線回折チャートを［図１］に示す。
【００９４】元素分析 理論値（Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ3Ｎａとして）：Ｃ：４
９．１１，Ｈ：３．３５，Ｎ：１０．７４，Ｓ：８．１
９，Ｆ：１４．５６ 分析値：Ｃ：４８．８０，Ｈ：３．５１，Ｎ：１０．６
２，Ｓ：８．３４，Ｆ：１４．２９ 原子吸光によるＮａ含量：６．０％（理論値：５．８７
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２１（３Ｈ,
ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．９０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９４（２
Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ） ＩＲ（νｃｍ-1）：３４００，１５８４，１４７４，１
４５４，１３７７，１３１２，１２６５，１１６７，１
１１３ ［α］D＝＋１０７．９° （ｃ＝０．９９９％，ＭｅＯ
Ｈ）
９．１１，Ｈ：３．３５，Ｎ：１０．７４，Ｓ：８．１
９，Ｆ：１４．５６ 分析値：Ｃ：４８．８０，Ｈ：３．５１，Ｎ：１０．６
２，Ｓ：８．３４，Ｆ：１４．２９ 原子吸光によるＮａ含量：６．０％（理論値：５．８７
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２１（３Ｈ,
ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．９０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９−６．９４（２
Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ） ＩＲ（νｃｍ-1）：３４００，１５８４，１４７４，１
４５４，１３７７，１３１２，１２６５，１１６７，１
１１３ ［α］D＝＋１０７．９° （ｃ＝０．９９９％，ＭｅＯ
Ｈ）
【００９５】
【表１】
【００９６】実施例２ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールナトリウム塩のイソプロピ
ルアルコール溶媒和物結晶 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール（１５０．０ｇ，０．４１
ｍｏｌ）にメタノール（２２５ｍＬ）を加えて溶解さ
せ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（８１ｇ，０．４１
ｍｏｌ）を加えた。減圧下で濃縮した。残留物にイソプ
ロピルアルコール（１５００ｍＬ）を加えて溶解させ
た。室温下で約２４時間攪拌した。析出結晶を分離し、
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）で洗浄した。減
圧下４０℃で乾燥し、表題結晶（１４２．０ｇ）を得
た。粉末Ｘ線回折のデータを［表２］に、粉末Ｘ線回折
チャートを［図２］に示す。
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールナトリウム塩のイソプロピ
ルアルコール溶媒和物結晶 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール（１５０．０ｇ，０．４１
ｍｏｌ）にメタノール（２２５ｍＬ）を加えて溶解さ
せ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（８１ｇ，０．４１
ｍｏｌ）を加えた。減圧下で濃縮した。残留物にイソプ
ロピルアルコール（１５００ｍＬ）を加えて溶解させ
た。室温下で約２４時間攪拌した。析出結晶を分離し、
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）で洗浄した。減
圧下４０℃で乾燥し、表題結晶（１４２．０ｇ）を得
た。粉末Ｘ線回折のデータを［表２］に、粉末Ｘ線回折
チャートを［図２］に示す。
【００９７】元素分析 理論値（Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ3Ｎａ・Ｃ3Ｈ8Ｏ・１．５
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ：４７．７０，Ｈ：５．０６，Ｎ：
８．７８，Ｓ：６．７０，Ｆ：１１．９１ 分析値：Ｃ：４７．６８，Ｈ：５．０２，Ｎ：８．７
０，Ｓ：７．００，Ｆ：１１．８４ 原子吸光によるＮａ含量：４．８％（理論値：４．８０
％）
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ：４７．７０，Ｈ：５．０６，Ｎ：
８．７８，Ｓ：６．７０，Ｆ：１１．９１ 分析値：Ｃ：４７．６８，Ｈ：５．０２，Ｎ：８．７
０，Ｓ：７．００，Ｆ：１１．８４ 原子吸光によるＮａ含量：４．８％（理論値：４．８０
％）
【００９８】
【表２】
【００９９】実施例３ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールナトリウム塩一水和物結晶 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍ
ｏｌ）に、水酸化ナトリウム（５．４ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ）、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍ
Ｌ）を加えて溶解させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍ
Ｌ）を加えて晶出させ、氷冷下で約１時間攪拌した。析
出結晶を分離し、水（１００ｍＬ）で洗った。減圧下４
０℃で乾燥した。乾燥結晶にイソプロピルアルコール
（１５８．３ｍＬ）および水（３１．７ｍＬ）を加えて
攪拌し、液量が約１００ｍＬになるまで濃縮した。イソ
プロピルアルコール（１００ｍＬ）を加えて晶出させ、
室温下で約１時間攪拌した。析出結晶を分離し、イソプ
ロピルアルコール（１００ｍＬ）で洗った。減圧下４０
℃で乾燥した。乾燥結晶に水（３４０ｍＬ）を加え、室
温下で約３時間攪拌した。析出結晶を分離し、水（１０
０ｍＬ）で洗った。減圧下４０℃で乾燥し、表題結晶
（２０．０ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表
３］に、粉末Ｘ線回折チャートを［図３］に示す。
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾールナトリウム塩一水和物結晶 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフ
ィニル］ベンズイミダゾール（５０．０ｇ，０．１４ｍ
ｏｌ）に、水酸化ナトリウム（５．４ｇ，０．１４ｍｏ
ｌ）、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍ
Ｌ）を加えて溶解させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍ
Ｌ）を加えて晶出させ、氷冷下で約１時間攪拌した。析
出結晶を分離し、水（１００ｍＬ）で洗った。減圧下４
０℃で乾燥した。乾燥結晶にイソプロピルアルコール
（１５８．３ｍＬ）および水（３１．７ｍＬ）を加えて
攪拌し、液量が約１００ｍＬになるまで濃縮した。イソ
プロピルアルコール（１００ｍＬ）を加えて晶出させ、
室温下で約１時間攪拌した。析出結晶を分離し、イソプ
ロピルアルコール（１００ｍＬ）で洗った。減圧下４０
℃で乾燥した。乾燥結晶に水（３４０ｍＬ）を加え、室
温下で約３時間攪拌した。析出結晶を分離し、水（１０
０ｍＬ）で洗った。減圧下４０℃で乾燥し、表題結晶
（２０．０ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表
３］に、粉末Ｘ線回折チャートを［図３］に示す。
【０１００】元素分析 理論値（Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ3Ｎａ・Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ：４６．９４，Ｈ：３．６９，Ｎ：１０．２６，Ｓ：
７．８３，Ｆ：１３．９２ 分析値：Ｃ：４７．０４，Ｈ：３．６７，Ｎ：１０．２
７，Ｓ：７．７５，Ｆ：１３．９３ 原子吸光によるＮａ含量：５．６％（理論値：５．６２
％）
Ｃ：４６．９４，Ｈ：３．６９，Ｎ：１０．２６，Ｓ：
７．８３，Ｆ：１３．９２ 分析値：Ｃ：４７．０４，Ｈ：３．６７，Ｎ：１０．２
７，Ｓ：７．７５，Ｆ：１３．９３ 原子吸光によるＮａ含量：５．６％（理論値：５．６２
％）
【０１０１】
【表３】
【０１０２】実施例４ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ，３．
０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２
５％アンモニア水 （０．３４ｍＬ，４．５ｍｍｏ
ｌ）、続いて硫酸マグネシウム七水和物（５５５ｍｇ，
２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、
不溶物をろ別し、減圧濃縮した。再びメタノール（１０
ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら水（１０ｍＬ）を少し
ずつ滴下した。約４時間撹拌した後、析出した固体をろ
取し、水−メタノール（４：１）で洗浄、減圧下乾燥し
た。無色アモルファスの粗マグネシウム塩（７４７ｍ
ｇ）を得た。この粗マグネシウム塩（７２０ｍｇ）にエ
タノール−エーテル（エタノール：エーテル＝５:９
５，２０ｍＬ）を加えた。超音波処理し、さらに約３５
℃に加熱した後、ろ取し、エーテルで洗浄した。同様の
操作を繰り返した。得られた粉末状固体をエタノール
（２ｍL）に溶解させ、撹拌しながらエーテル（４０ｍ
L）を徐々に滴下した。一晩撹拌した後、析出した固体
をろ取し、エーテルで洗浄した。減圧下６０℃で乾燥
し、表題化合物（４３０ｍｇ）をアモルファスとして得
た。
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ，３．
０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２
５％アンモニア水 （０．３４ｍＬ，４．５ｍｍｏ
ｌ）、続いて硫酸マグネシウム七水和物（５５５ｍｇ，
２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、
不溶物をろ別し、減圧濃縮した。再びメタノール（１０
ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら水（１０ｍＬ）を少し
ずつ滴下した。約４時間撹拌した後、析出した固体をろ
取し、水−メタノール（４：１）で洗浄、減圧下乾燥し
た。無色アモルファスの粗マグネシウム塩（７４７ｍ
ｇ）を得た。この粗マグネシウム塩（７２０ｍｇ）にエ
タノール−エーテル（エタノール：エーテル＝５:９
５，２０ｍＬ）を加えた。超音波処理し、さらに約３５
℃に加熱した後、ろ取し、エーテルで洗浄した。同様の
操作を繰り返した。得られた粉末状固体をエタノール
（２ｍL）に溶解させ、撹拌しながらエーテル（４０ｍ
L）を徐々に滴下した。一晩撹拌した後、析出した固体
をろ取し、エーテルで洗浄した。減圧下６０℃で乾燥
し、表題化合物（４３０ｍｇ）をアモルファスとして得
た。
【０１０３】元素分析 理論値（Ｃ32Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ2Ｆ6Ｍｇ・４．５Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ：４５．６４，Ｈ：４．１９，Ｎ：９．９８ 分析値：Ｃ：４５．６７，Ｈ：４．１９，Ｎ：９．８０ 原子吸光によるＭｇ含量：２．９％（理論値：２．８９
％） 水分含量測定結果：８．７％ 実施例５ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．０ｇ，０．０
１４ｍｏｌ）に８％マグネシウムエトキシド（６．５
ｇ，０．００６ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を
加えて溶解させた。減圧下で濃縮し、残留物にｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて晶出さ
せた。析出固体を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル（１０ｍＬ）で洗った。減圧下４０℃で乾燥し、表
題化合物（４．４ｇ）をアモルファスとして得た。
て）：Ｃ：４５．６４，Ｈ：４．１９，Ｎ：９．９８ 分析値：Ｃ：４５．６７，Ｈ：４．１９，Ｎ：９．８０ 原子吸光によるＭｇ含量：２．９％（理論値：２．８９
％） 水分含量測定結果：８．７％ 実施例５ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．０ｇ，０．０
１４ｍｏｌ）に８％マグネシウムエトキシド（６．５
ｇ，０．００６ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を
加えて溶解させた。減圧下で濃縮し、残留物にｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて晶出さ
せた。析出固体を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル（１０ｍＬ）で洗った。減圧下４０℃で乾燥し、表
題化合物（４．４ｇ）をアモルファスとして得た。
【０１０４】元素分析 理論値（Ｃ32Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ2Ｆ6Ｍｇ・１．５ＣＨ3ＯＨ
・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ：４７．１１，Ｈ：４．３
７，Ｎ：９．８４，Ｓ：７．５１，Ｆ：１３．３５ 分析値：Ｃ：４７．２１，Ｈ：４．４０，Ｎ：９．７
９，Ｓ：７．５８，Ｆ：１３．２１ 原子吸光によるＭｇ含量：２．８％（理論値：２．８５
％） 実施例６ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールカリウム塩の結晶 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．００ｇ）のエ
タノール溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液（１．５３ｍＬ）を加えた。減圧濃縮後、エ
タノール（１０ｍＬ）を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮
した。再度エタノール（１０ｍＬ）を加えて残渣を溶か
し、減圧濃縮した。得られた泡状物にジエチルエーテル
（１０ｍＬ）を加え、超音波処理した後、静置して上澄
液を除いた。再度ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加
え、超音波処理した後、静置して上澄液を除いた。残留
物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、２０分間攪
拌した後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテ
ル（１０ｍＬ）で洗った。減圧下６０℃で乾燥し、０．
９５１ｇの白色粉末を得た。
・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ：４７．１１，Ｈ：４．３
７，Ｎ：９．８４，Ｓ：７．５１，Ｆ：１３．３５ 分析値：Ｃ：４７．２１，Ｈ：４．４０，Ｎ：９．７
９，Ｓ：７．５８，Ｆ：１３．２１ 原子吸光によるＭｇ含量：２．８％（理論値：２．８５
％） 実施例６ （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールカリウム塩の結晶 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル]メチル]スルフィ
ニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．００ｇ）のエ
タノール溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、１０％水酸化カリ
ウム水溶液（１．５３ｍＬ）を加えた。減圧濃縮後、エ
タノール（１０ｍＬ）を加えて残渣を溶かし、減圧濃縮
した。再度エタノール（１０ｍＬ）を加えて残渣を溶か
し、減圧濃縮した。得られた泡状物にジエチルエーテル
（１０ｍＬ）を加え、超音波処理した後、静置して上澄
液を除いた。再度ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加
え、超音波処理した後、静置して上澄液を除いた。残留
物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、２０分間攪
拌した後、析出している固体をろ取し、ジエチルエーテ
ル（１０ｍＬ）で洗った。減圧下６０℃で乾燥し、０．
９５１ｇの白色粉末を得た。
【０１０５】得られた白色粉末（０．４３ｇ）を、ジエ
チルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、１４時間加熱還流
した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを除きトルエ
ン（２０ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流した。室温ま
で冷却後、トルエンを除き、イソプロピルエーテル（２
０ｍＬ）を加え、２５分間加熱還流した。室温まで冷却
後、イソプロピルエーテルを除き、トルエン（２０ｍ
Ｌ）を加え、３５分間加熱還流した。室温まで冷却後、
析出している固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗っ
た。減圧下、８０℃で乾燥し、表題の結晶（０．２１８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表４］に、粉末
Ｘ線回折チャートを［図４］に示す。
チルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、１４時間加熱還流
した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを除きトルエ
ン（２０ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流した。室温ま
で冷却後、トルエンを除き、イソプロピルエーテル（２
０ｍＬ）を加え、２５分間加熱還流した。室温まで冷却
後、イソプロピルエーテルを除き、トルエン（２０ｍ
Ｌ）を加え、３５分間加熱還流した。室温まで冷却後、
析出している固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗っ
た。減圧下、８０℃で乾燥し、表題の結晶（０．２１８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折のデータを［表４］に、粉末
Ｘ線回折チャートを［図４］に示す。
【０１０６】元素分析 理論値（Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＳＦ3Ｋ・０．７５Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ:４５．６５，Ｈ：３．４７，Ｎ：９．９８ 分析値：Ｃ：４５．８３，Ｈ：３．７１，Ｎ：９．９７ 原子吸光によるＫ含量：９．０％（理論値：９．２９
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２３（３Ｈ,
ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．
８２−４．９５（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（２
Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
て）：Ｃ:４５．６５，Ｈ：３．４７，Ｎ：９．９８ 分析値：Ｃ：４５．８３，Ｈ：３．７１，Ｎ：９．９７ 原子吸光によるＫ含量：９．０％（理論値：９．２９
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２３（３Ｈ,
ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．
８２−４．９５（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（２
Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【０１０７】
【表４】
【０１０８】実験例１ 実施例１で得たナトリウム塩の結晶約５ｍｇを無色ガラ
ス瓶にとり、密栓して、６０℃で４週間保存して安定性
を調べた。保存終了後の試料を移動相に溶かして濃度約
０．２ｍｇ／ｍＬの試験溶液２５ｍＬを調製した。この
試験溶液を、イニシャル品（上記と同じ期間凍結保存し
た製品）を用いて調製した標準溶液とともに、下記のＨ
ＰＬＣ条件で分析し、得られたピーク面積から含量（残
存率）を算出した。
ス瓶にとり、密栓して、６０℃で４週間保存して安定性
を調べた。保存終了後の試料を移動相に溶かして濃度約
０．２ｍｇ／ｍＬの試験溶液２５ｍＬを調製した。この
試験溶液を、イニシャル品（上記と同じ期間凍結保存し
た製品）を用いて調製した標準溶液とともに、下記のＨ
ＰＬＣ条件で分析し、得られたピーク面積から含量（残
存率）を算出した。
【０１０９】［ＨＰＬＣ分析条件］ 検出波長 ：紫外波長２７５ｎｍ カラム ：ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８ ４．６φ１５０
ｍｍ 移動相 ：水／アセトニトリル／トリエチルアミン
（６３：３７：１）にリン酸を加えてｐＨ７に調整した
液 流速 ：１．０ｍＬ／分 カラム温度：４０℃ 注入量 ：１０μＬ
ｍｍ 移動相 ：水／アセトニトリル／トリエチルアミン
（６３：３７：１）にリン酸を加えてｐＨ７に調整した
液 流速 ：１．０ｍＬ／分 カラム温度：４０℃ 注入量 ：１０μＬ
【０１１０】
【表５】
【０１１１】表５に示す通り、６０℃（気密条件）下で
４週間保存しても９９％以上の含量を有しており、Ｒ
（＋）−ランソプラゾールナトリウム塩の結晶が安定で
あり、医薬品などとして用いるのに優れているといえ
る。
４週間保存しても９９％以上の含量を有しており、Ｒ
（＋）−ランソプラゾールナトリウム塩の結晶が安定で
あり、医薬品などとして用いるのに優れているといえ
る。
【０１１２】製剤例１ 下記組成のうち、実施例１のナトリウム塩、炭酸マグネ
シウム、白糖、コーンスターチおよび結晶セルロースを
よく混合し、散布剤とした。遠心流動型コーティング造
粒装置（フロイント産業（株）製、ＣＦ−３６０）にノ
ンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液
（４％：Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら上記の散布剤をコーテ
ィングし、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃
で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜３２メッシ
ュの顆粒を得た。
シウム、白糖、コーンスターチおよび結晶セルロースを
よく混合し、散布剤とした。遠心流動型コーティング造
粒装置（フロイント産業（株）製、ＣＦ−３６０）にノ
ンパレルを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液
（４％：Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら上記の散布剤をコーテ
ィングし、球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃
で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜３２メッシ
ュの顆粒を得た。
【０１１３】 ［顆粒１９０ｍｇ中の組成］ ノンパレル ７５ｍｇ 実施例１のナトリウム塩 １５ｍｇ 炭酸マグネシウム １５ｍｇ 白糖 ２９ｍｇ コーンスターチ ２７ｍｇ 結晶セルロース ２７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 水 （０．０５ｍｌ） 計 １９０ｍｇ 製剤例２ 製剤例１で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コーティング
液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度５０
℃、顆粒温度４０℃の条件でコーティングし、腸溶性顆
粒を得た。得られた顆粒２４０ｍｇをカプセル充填機
（パークデービス社製）で２号硬カプセルに充填しカプ
セル剤を製造した。
液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度５０
℃、顆粒温度４０℃の条件でコーティングし、腸溶性顆
粒を得た。得られた顆粒２４０ｍｇをカプセル充填機
（パークデービス社製）で２号硬カプセルに充填しカプ
セル剤を製造した。
【０１１４】［腸溶性コーティング液の組成］ オイドラギットＬ−３０Ｄ １０４．７ｍｇ（固形
成分 ３１．４ｍｇ） タルク ９．６ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ３．２ｍｇ ツィーン８０ １．６ｍｇ 酸化チタン ４．２ｍｇ 水 （２２０μｌ） ［腸溶性顆粒の組成］ 製剤例１の顆粒 １９０ｍｇ腸溶性皮膜 ５０ｍｇ 計 ２４０ｍｇ ［カプセル剤の組成］ 腸溶性顆粒 ２４０ｍｇ２号硬カプセル ６５ｍｇ 計 ３０５ｍｇ
成分 ３１．４ｍｇ） タルク ９．６ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ３．２ｍｇ ツィーン８０ １．６ｍｇ 酸化チタン ４．２ｍｇ 水 （２２０μｌ） ［腸溶性顆粒の組成］ 製剤例１の顆粒 １９０ｍｇ腸溶性皮膜 ５０ｍｇ 計 ２４０ｍｇ ［カプセル剤の組成］ 腸溶性顆粒 ２４０ｍｇ２号硬カプセル ６５ｍｇ 計 ３０５ｍｇ
【０１１５】
【発明の効果】本発明の塩は、優れた抗潰瘍作用、胃酸
分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロ
リ作用などを有し、また毒性は低いため、医薬品として
有用である。しかも、純度が高く、安定性に優れ、長期
にわたって室温で保存することができるだけでなく、取
り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製
造することができる。また、本発明の塩を経口投与した
場合、溶解性、吸収性に優れ、作用が速く発現する。ま
た、本発明の塩を投与した場合、Ｃｍａｘ（最大血中濃
度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-t
ime curve）は大きくなり、かつ蛋白結合量が高くなる
ことなどにより代謝されにくくなり、作用の持続時間が
長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少な
い医薬品として有用である。とりわけ、本発明の塩の結
晶は、純度が高く、より安定であり、また蛋白結合量が
高くなり、作用持続時間が長くなることに加えて、製剤
化での取扱い性，操作性が高いなどの特徴を有する。
分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロ
リ作用などを有し、また毒性は低いため、医薬品として
有用である。しかも、純度が高く、安定性に優れ、長期
にわたって室温で保存することができるだけでなく、取
り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製
造することができる。また、本発明の塩を経口投与した
場合、溶解性、吸収性に優れ、作用が速く発現する。ま
た、本発明の塩を投与した場合、Ｃｍａｘ（最大血中濃
度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-t
ime curve）は大きくなり、かつ蛋白結合量が高くなる
ことなどにより代謝されにくくなり、作用の持続時間が
長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少な
い医薬品として有用である。とりわけ、本発明の塩の結
晶は、純度が高く、より安定であり、また蛋白結合量が
高くなり、作用持続時間が長くなることに加えて、製剤
化での取扱い性，操作性が高いなどの特徴を有する。
【図１】 実施例１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート
である。
である。
【図２】 実施例２の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート
である。
である。
【図３】 実施例３の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート
である。
である。
【図４】 実施例６の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャート
である。
である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39 GA07 GA08 GA13 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA66 ZA68 ZB26 ZB35
Claims (13)
- 【請求項１】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩またはバリウム塩。 - 【請求項２】 結晶である請求項１記載の塩。
- 【請求項３】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のナトリウム塩である請求項２記載の塩。 - 【請求項４】 Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピーク
が、（ｉ）１５．０２，７．５３，７．０５，５．５
３，４．１７，３．９６，３．４２，３．３３Å、（i
i）１６．００，１２．６５，７．９８，７．５１，
６．３５，５．０９，４．９９，４．９２，４．８２，
４．２１Å、または（iii）８．８９，８．４７，５．
６４，５．２４，４．８４，４．２３，４．２０，４．
０９，３．６０，３．３６Åである請求項２又は３記載
の塩。 - 【請求項５】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のカリウム塩である請求項２記載の塩。 - 【請求項６】 Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピーク
が、（iv）１６．３５，８．１７，６．８１，５．７
８，４．９３，４．５０，４．２５，４．０８，３．６
５，３．３６，３．０２Åである請求項２又は５記載の
塩。 - 【請求項７】 溶媒和している請求項１記載の塩。
- 【請求項８】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
と、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウムおよびバリウムから選択された金属化合物と
を反応させることを特徴とする（Ｒ）−２−[[[３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールの金属塩の製造方法。 - 【請求項９】 （Ｒ）−２−[[[３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
の金属塩を結晶化に付し、結晶形の（Ｒ）−２−[[[３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールの金属塩を得る請求項８記載の製造方
法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の塩を含有してなる医薬
組成物。 - 【請求項１１】 消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；Ｎ
ＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリン
パ腫；上部消化管出血、非ステロイド系抗炎症剤に起因
する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；
又はヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患に対する
予防・治療剤である請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の塩をヒトに投与し、消
化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dy
spepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出
血、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ス
トレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクター
・ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方法。 - 【請求項１３】 医薬組成物を製造するための請求項１
記載の塩の使用。
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|---|---|---|---|
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| JP2000236651 | 2000-08-04 | ||
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| JP2001235673A JP5412023B2 (ja) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
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|---|---|
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