JP2007522182A - プロトンポンプ阻害剤の新規使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a) プロトンポンプ阻害剤、及び
b) 前記状態の治療のためのプロトンポンプ阻害剤以外の少なくとも1つの薬物
を投与することを含み、かつ前記疾病状態が前記少なくとも1つの薬物に先立って前記患者に投与される、併用療法をも提供する。
オメプラゾールを用いたin vitro実験
材料と方法
in vitro実験
薬物:オメプラゾール(Omeprazole)(アストラ・ゼネカ(Astra−Zeneca)、エソメプラゾール(esomeprazole)(アストラ・ゼネカ)、パントプラゾール(pantoprazole)(シグマ・タウ(Sigma Tau))、ランソプラゾール(lansoprazole)(ファルマシア(Pharmacia)、スウェーデン)及びラベプラゾール(rabeprazole)(ジャンセン(Janssen))ナトリウム塩を、原液としてPBS1X中に1mg/mlで再懸濁させ、−20℃で保管した。
死滅細胞%=(死滅細胞数/死滅細胞数+生存細胞数)×100
オペプラゾールはin vitroで腫瘍細胞に対し細胞毒性をもつ。
第1の実験の目的は、オメプラゾール及びその他のPPIでの処置を通したVH+ATPアーゼの阻害が腫瘍細胞について細胞毒性を示すことになるか否かを立証することにあった。オメプラゾールの細胞毒性効果は、原発性病巣に由来する24個のヒト黒色腫、2個のヒト結腸腺癌及び2個のヒト乳癌細胞系統についてテストされた。これらの細胞は全て、重炭酸塩で補足されていないRPMI1640培地により代表されるわずかに酸性の培地の中で、細胞の周期又は生存度に対するいかなる影響もなく生成することができた。以前のデータが腫瘍の微環境が正常な組織と比べわずかに酸性であることを示したことから、これがテストされた。
オメプラゾールでのin vitro実験
材料と方法
in vivo
動物:生後4〜5週間でCB.17SCID/SCID雌マウス(ハーラン、イタリア)を用い、特定の病原体の無い条件下に保った。SCIDマウスはマイクロアイソレータケージ内に収容し、使用する前に全ての食物、水及び寝具は加圧滅菌した。
腫瘍重量(mg)=長さ(mm)+幅2(mm)/2
ヒト腫瘍細胞が植え付けされたSCIDマウスにおいてin vivoで査定された通りのヒト腫瘍成長に対するオメプラゾールの効果。
実施例1のin vitro実験は、わずかに酸性の条件下でのヒト腫瘍細胞系統に対するオメプラゾールの直接的な細胞毒性効果を示した。かくして、次にin vivo系において効能がテストされた。
in vitro薬物及びPPI
材料と方法
in vitro実験
薬物:PPIは上述の実施例1の通りであった。1mg/mlの原液濃度でPBS1X中でシスプラスチン(アベンティス(Aventis)、フランス)を1mg/mlの原液濃度でPBS1X中に再懸濁させ、−20℃で保管した。両方の原液を使用直前に解凍し、再び凍結させなかった。50mg/mlの濃度の溶液の形で5−フルオロウラシル(テヴァ・ファルマ(Teva Pharma)、オランダ)を供給し、供給業者により指示される通り、室温で保管した。硫酸ビンブラスチン(エリ・リリー(Eli Lilly)、パリ、フランス)を0.1mg/mlの濃度で1:1000のEtOH/蒸留水溶液中に再懸濁させ、かくして4℃で保管した原液を得、再懸濁後3日以内に使用した。
シスプラチンに対するヒト腫瘍細胞のオメプラゾールによって増強された感受性
第1の実験の目的は、オメプラゾール及びその他のPPIでの処置を通したVH+ATPアーゼの阻害が腫瘍細胞の多剤耐性を逆転させることができるということを確認することにあった。その分子中に2つのアミン基が存在することに起因して弱塩基の化学的特性を有するシスプラチンが、腫瘍細胞の弱塩基性薬物耐性の復帰突然変異体としてのオメプラゾールの活性をテストするために選択された。以前に、シスプラチン耐性腫瘍細胞が空胞化プロトンポンプ遺伝子の発現の増強と合わせてより高い細胞pH(及びより低い細胞外pH)を表示するということが示されてきた(ムラカミら、2002年)。シスプラチンに対する細胞耐性に対するオメプラゾールの効果を、原発性病巣に由来しかつシスプラチンに対するその耐性のために選択された24個のヒト黒色腫、2個の結腸−ヒト腺癌及び2個の乳癌細胞系統についてテストした。図3では3つの代表的黒色腫細胞系統についての結果が示されている。単独で又はオメプラゾールの存在下での該薬物の3つの対数希釈物で細胞を処置することによってシスプラチンについての用量応答曲線を得た。結果は、(i)オメプラゾール単独ではこれらの条件下でテストされた細胞に対するいかなる細胞毒性効果も見られないこと、そして(ii)培地内のオメプラゾールの存在がテストされた全てのヒト黒色腫細胞内でシスプラチンに対する感受性を著しく増強させること、を示した。その他の腫瘍細胞系統についてその他のPPIを用いて実施した実験は、匹敵する結果(データ示さず)を提供した。
PPIが、あらゆる攻撃に対し抵抗するように腫瘍細胞が発生させた生理学的障壁に作用し細胞内及び/又は細胞外のpHを改変させる可能性を次に調査した。この実験においては、発明者らは、この機序が、弱塩基以外の化学療法薬に対する腫瘍耐性を復帰させる上でも有効であることを確認することを試みた。上述のものと同じ実験設計を適用して、発明者らは、5−フルオロウラシル(5−FU)に対する原発腫瘍細胞耐性の復帰に及ぼすオメプラゾールの効能をテストした。この薬物はウラシルの誘導体及び葉酸の類似体であり、弱酸性特性を示す。5FUに対する細胞耐性に対するオメプラゾールの効果を、原発性病巣に由来しかつその5FU耐性のために選ばれた24個のヒト黒色腫、2個のヒト結腸腺癌及び2個のヒト乳癌細胞系統について、5−FUに対する細胞耐性に及ぼすオメプラゾールの効果をテストした。図4は、3つの代表的実験の結果を示す。5FU単独又はオメプラゾール及びその類似体の存在下での5FUの5つの異なる対数希釈物で細胞を処置して用量応答曲線を得た(図示せず)。結果は明らかに、5−フルオロウラシル感受性がオメプラゾールでの細胞の前処置によって回復されることを示していた。その他のPPIならびにその他の腫瘍細胞系統を用いても匹敵する結果が得られた(図示せず)。
細胞pHの改変が根本的な生理学的障壁としての多剤耐性の原因となる機序であり得るということを確認するため、発明者らは、薬物排出の原因である唯一のトランスポータとしてP−糖タンパク質を発現する、MDR表現型のために選択されたin vitroの細胞内のオメプラゾールの効果をテストした。特に発明者らは、最高100ng/mlまでの増大する濃度の硫酸ビンブラスチンを含有する培地内での親ヒトリンパ芽球腫状態4+T細胞系統CCRF−CEMの選択によって得られるCEM−VBL100細胞に対するオメプラゾールの効果をテストした(図5)。CEM−VBL100細胞はP−糖タンパク質を発現し、100ng/mlのビンブラスチン及びその他の関連する薬物に対する耐性を表示する。図5は、3つの代表的実験の結果を示している。単独で又はオメプラゾール及びその類似体の存在下で硫酸ビンブラスチンの5つの異なる対数希釈物でCEM−VBL100細胞を処置することによって用量応答曲線が得られた(図示せず)。結果は、オメプラゾールで細胞を前処置することで硫酸ビンブラスチン感受性が回復させられることを明白に示した。その他のPPIを用いること(図示せず)ならびにMCF7親ヒト乳癌細胞系統の選択により得られたMCF7−DX細胞系統について同じ実験を実施すること(図示せず)によって、匹敵する結果が得られた。
in vivo薬物及びPPI
材料と方法
in vivo実験
5mg/kgの用量で腹腔内(i.p.)にシスプラチン(アベンティス、フランス)を投与した(ソン(Son)及びホアン(Huang)1994年)
結果
in vitro実験は、ヒト腫瘍細胞系統における細胞毒性薬物に対する感受性を回復させる上でのオメプラゾール治療の直接的な効果を示した。しかしながら、発明者らはin vivo系での効能をテストすることを必要とした。この目的で、発明者らは、ヒト黒色腫細胞が皮下(s.c.)注射することによって植え込まれたCB.17scid/scidマウスによって代表されるヒト/マウスモデル系についてオメプラゾール及びその類似体の効果をテストした。このモデルは、局所的又は全身的治療戦略のいずれかを用いて、ヒト腫瘍に対するさまざまな抗腫瘍療法の効能をin vivoでテストするのに有用であることが証明された(ロゾポーン(Lozopone)2000年、2002年近刊)。ヒト腫瘍細胞が植え込まれたマウスを、(強制飼養により)オメプラゾールで、及び単一用量のシスプラチンで腹腔内で前処置した。処置の効果を異なる時点での腫瘍の成長に関して測定した。結果(図6)は、オメプラゾールでの前処置がシスプラチンに対する腫瘍の感受性を著しく増大させるのに対し、シスプラチン自体は腫瘍の成長に対し著しい効果を示さないことを示した。マウスをオメプラゾール類似体で前処置することで得られた結果は、オメプラゾールで示されたものに完全に匹敵する(図示せず)。ここでも又、実験を停止した後でのヒト腫瘍の組織学的検査は、オメプラゾール/シスプラチン処置を受けたマウス由来の腫瘍の中で、腫瘍質量が腫瘍サイズを大部分占める巨大な壊死部域により占有され(図示せず)、このことは細胞毒性効果がin vivoの腫瘍サイズ測定によって定量化されたものよりも大きいことを示唆している、ということを示した。
シスプラチンといったような抗腫瘍薬での治療は、V−H+−ATPアーゼの活性を増強させる可能性がある(ムラカミTら、2001年)。かくして、PPI及びシスプラチンでの同時治療又はシスプラチンでの前処置は、PPIの復帰突然変異体効果を低減させる可能性がある。従って、発明者らは、PPIの復帰突然変異体効果の障害の主な原因となると考えられる有効でない組合せ治療を査定する目的で実験を実施した。in vitro実験は、シスプラチン前処置(図示せず)及びオメプラゾール−シスプラチン同時治療の両方がヒト黒色腫細胞の生存率に対する任意の測定可能な効果を導かないということを明確に示した(図7A)。これと一貫して、黒色腫担持SCIDマウスのシスプラチン及びオメプラゾールでのin vivo同時治療は、腫瘍成長に対し有意な効果を全く示さなかった(図7B)。
1.Altan N, Chen Y, Schindler M and Sanford SM. Defective acidification in human breast tumor cells and implications for chemotherapy. J Exp Med 1998; 187 (10): 1583-1598.
2.Andreola G, Rivoltini L,Castelli C, Huber V, Perego P, Deho P, Squarcina P,Accornero P. , Lozupone F, Lugini L, Stringaro A, Molinari A, Arancia G, Gentile M, Parmiani G and Fais S. Induction of Lymphocytes apoptosis by tumor cell secretionof FasL-bearing microvesicles. J. Exp. Med. 2002; 10: 1303-1316.
3. Beck WT. The cell biology of multiple drug resistance. Biochem Pharmacol. 1987; 36: 2879-87
4. Bour-Dill C, GramainMP, Merlin JL, Marchal S andGuillemin F. Determination of intracellular organelles implicated in daunorubicin cytoplasmic sequestration in multidrug-resistant MCF-7 cells using fluorescence microscopy image analysis. Cytometry. 2000; 39(1) : 16-25.
5. Cleary I, Doherty G, Moran E and Clynes M. The multidrug-resistant human lung tumour cell line,DLKP-A10, expresses novel drug accumulation and sequestration systems. Biochem Pharmacol. 1997; 53 (10): 1493-502.
6. Geran RI, Greenberg NH,Macdonald MM, Shumacher AM and Abbot BJ. Protocols for screening chmical agents and natural products against animal tumors and natural other biological systems. Cancer Chemother. Rep. 1972; 3: 1-88.
7. Gottesman MM and Pastan I. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annu. Rev. Biochem. 1993; 62: 385-427.
8. Gottlieb RA, Giesing HA, Zhu JY, Engler RL, Babior BM. Cell acidification in apoptosis: granulocyte colony-stimulating factor delays programmed cell death in neutrophils by up-regulating thevacuolar H+-ATPase. Proc Natl Acad Sci USA1995 ; 92:5965- 8.
9. Graber ML and Devine P. Omeprazole and SCH 28080 inhibit acid secretion by the turtle urinary bladder. Ren. Physio. Biochem. 1993; 16: 257-267.
10. Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, Jain RK. Interstitial pH andp02 gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation. Nat Med 1997 ; 3: 177-82.
11. Horn J. The proton-pump inhibitors: similarities and differences. Clin. Ther. 2000; 22 (3):266-280.
12. Hurwitz SJ, Terashima M, Mizunuma N and Slapak CA. Vesicularanthracycline accumulation in doxorubicin-selected U937 cells : participation of lysosomes. Blood. 1997; 89 (19): 3745-3754.
13. Izumi H, Torigoe T, Ishiguchu H, Uramoto H, Yoshida Y, Tanabe M, Ise T, Murakami T, Yoshida T, Nomoto M and Kohno K. Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemotherapy. Cancer Treat. Rev. 2003; 29: 541-549.
14. Larsen AK,Escargueil AE and Skladanowski A. Resistance mechanisms associated with altered intracellular distribution of anticancer agents. Pharmacol. Therap. 2000 ; 85: 217-229.
15. Larsson H, Mattson H,Sundell G and Carlsson E. Animal pharmacodynamics of omeprasole. A survey of its pharmacological properties in vivo. Scand. J. Gastroenterol. 1985; 20(suppl. 108): 23-35.
16. Lozupone F, Luciani F, Lugini L, Federici F, Ramoni C, Rivoltini L, Parmiani G,Belardelli F, Rivera P, Marcenaro S, Moretta L and Fais S. Effect of human NK andgamma/delta T cells on the growth of humanautologous melanoma xenografts in SCID mice. Cancer Res. 2004 64:378-385.
17. Lozupone F, Luciani F, Venditti M, Rivoltini L, Pupa S, Parmiani G, Belardelli F and Fais S. Murine granulocytes control human tumor growth in SCID mice. Int J Cancer. 2000; 87: 569-573.
18. Lozupone F, Pende D, Bugio VL, Castelli C, Spada M, Venditti M, Luciani F,Lozupone, F. , Rivoltini, L. , Lugini, L. , Cova, A., Squarcina, P. , Parmiani, G. ,Belardelli, F. and FAIS S. Adoptive transfer of ananti-MART-1273s-specificCD8+ T cell clone leads toimmunoselection of human melanoma antigen-loss variants in SCID mice. Eur J. Immunol. 2003; 33: 556-566.
19. Lugini L, Lozupone F, Matarrese P, Funaro C, Luciani F, Malorni W,Rivoltini L,Castelli C, Tinari A, Piris A, Parmiani G and Fais S. Potent Phagocytic Activity Discriminates Metastatic and Primary Human Malignant Melanomas: A Key Role of Ezrin. Lab. Inv. 2003; 83: 1555-1567.
20. Mahoney BP, Raghunand N, Bagget B and Gillies RJ. Tumor acidity, ion trapping and chemotherapeutics1. Acid pH affects the distribution of chemotherapeutic agents in vitro. Biochem. Pharmacol. 2003; 66: 1207-1218.
21. Marquardt D and Center MS. Involvement of vacuolar H+-adenosine triphosphatase activity in multidrug resistance in HL60 cells. J. Natl. Cncer Inst. 1991; 83: 1098-1102.
22.Martinez-Zaguilan R, Lynch RM, Martinez GM and Gillies RJ.Vacuolar-type H+ATPases are functionally expressed in the plasma membranes of human tumor cells. Am. J. Physio. 1993; 265:C1015-C1029.
23. Martinez-Zaguilan R, MartinezGM, Gomez A, Hendrix MJ, Gillies RJ. Distinct regulation of pHin and[Ca21] in in human melanoma cells with different metastatic potential. J Cell Physiol 1998 ; 176: 196-205.
24.Martinez-Zaguilan R, Raghunand N, Lynch RM, Bellamy W, Martinez GM, Rojas B, Smith D, Dalton WS and Gillies RJ. pH and drug resistance.I. Functional expression of Plasmalemmal V-type H+-ATPase in drug resistant human breast carcinoma cell lines. Biochem. Pharmacol. 1999; 57: 1037-1046.
25. Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K and Abe K. Effect of omeprazole, aninhibitor of H+, K (+) -ATPase, on bone resorption in humans. Calcif. Tissue Int. 1993; 53: 21-25.
26. Molinari A, Calcabrini A, Meschini S, Stringaro A, Crateri P,Toccacieli L, Marra M, Colone M, Cianfriglia M, Arancia G.Subcellular detection andlocalization of the drug transporterP-glyeoprotein in cultured tumor cells. Curr Protein Pept Sci. 2002; 3: 653-670.
27. Molinari A,Calcabrini A, Meschini S, Stringaro A, Del Bufalo D,Cianfriglia M, Arancia G. Detection ofP-glycoprotein in the Golgi apparatus of drug-untreated human melanoma cells. Int J Cancer. 1998 ; 75: 885-893.
28. Molinari A,Toccacieli L,Calcabrini A, Diociaiuti M, Cianfriglia M, Arancia G. Induction ofP-glycoprotein expression on the plasma membrane of human melanoma cells. Anticancer Res. 2000; 20: 2691-2696.
29. Montcourrier P, Mangeat PH, Valembois C, Salazar G, Sahunquet A, Duperray C and Rochefort H. Characterization of very acidic phagosomes in breast cancer cells and their association with invasion. J. Cell Sci. 1994; 107: 2381-2391.
30. Moriyama Y. Membrane energization by proton pumps is important forcompartmentalization of drugs and toxins: a new type of active transport. J Exp Biol. 1996; 199: 1447-54.
31. Murakami T, ShibuyaI, Ise T, Chen ZS, Akiyama S, NakagawaM, Izumi H, Nakamura T, Matsuo K, Yamada Y and Kohno K. Elevated expression of vacuolar proton pump genes and cellular PH in cisplatin resistance. Int J Cancer. 2001; 93: 869-74.
32. Nishi T andForgac M. Thevacuolar(H+)-ATPases-Nature'smost versatile proton pumps. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 94-103.
33. Ouar Z, Bens M, Vignes C, Paulais M, Pringel C, Fleury J, Cluzeaud F, Lacave R andVandewalle A. Inhibitors ofvacuolar H+-ATPase impair the preferential accumulation of daunomycin in lysosomes and reverse the resistance to anthracyclines in drug-resistantrenal epithelial cells. Biochem J. 2003; 370(1) : 185-193.
34. Ouar Z, LacaveR, Bens M andVandewalle A. Mechanisms of altered sequestration and efflux of chemotherapeutic drugs by multidrug resistant cells. Cell Biol.Toxicol. 1999; 15: 91-100.
35. Pauli-Magnus C, RekersbrinkS, Klotz U and Fromm MF. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein. Arch Pharmacol. 2001 ; 364: 551-557.
36. PeronaR, Serrano R. Increased pH and tumorigenicity of fibroblasts expressing a yeast proton pump. Nature 1988; 334:438-40.
37. PuscasI, ColtauM, Baican M and Domuta G. Omeprazole Has a Dual Mechanism of Action: It Inhibits BothH+K+ATPase and Gastric Mucosa Carbonic Anhydrase Enzyme in Humans (In Vitro and In Vivo Experiments). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 290 (2): 530-534. 38. Raghunand N, He X, van Sluis R, Mahoney BP, Bagget B, Tayloe CW, Paine- Murrieta G, Roe D, Bhujwalla ZM and Gillies RJ. Enhancement of chemotherapy by manipulation of tumor pH. Br. J. Cancer. 1999; 80 (7): 1005-1011.
39. Raghunand N, Mahoney BP and Gillies RJ. Tumor acidity, ion trapping andchemotherapeuties II. PH-dependent partition coefficients predict importance of ion trapping on pharmacokinetics of weakly basic therapeutic agents. Biochem. Pharmacol. 2003; 66: 1219-1229.
40. Raghunand N, Martinez-Zaguilan R, Wright SH and Gillies RJ. pH and drug resistance. II. Turnover of acidic vesicles and resistance to weakly basic chemotherapeutiv drugs. Biochem. Pharmacol. 1999; 57: 1047-1058.
41. Sabolic I, Brown D, Verbavatz JM and Kleinman J. H (+) -ATPases of renal cortical and medullary endosomes are differentially sensitive to Sch-28080 and omeprazole. Am. J. Physio. 1994; 266: F868-877.
42. Schindler M, Grabski S, Hoff E, Simon SM. Defective pH regulation of acidic compartments in human breast cancer cells (MCF-7) is normalized in adriamycin-resistant cells (MCF-7adr). Biochemistry. 1996; 35 (9): 2811-7.
43. Schlappack OK, Zimmermann A, Hill RP. Glucose starvation and acidosis: effect on experimental metastatic potential, DNA content and MTX resistance of murine tumour cells. Br J Cancer1991 ; 64: 663-70.
44. Simon S, Roy D and Schindler M. Intracellular pH and the control of multidrug resistance. Proc. Natl. Acad. USA. 1994; 91: 1128-1132.
45. Son K and Huang L. Exposure of human ovarian carcinoma to cisplatintransiently sensitizes the tumor cells for liposome mediated gene transfer. Proc. Natl. Acad. USA. 1994; 91: 12669-12672.
46. Tannock IF and Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation. Cancer Res. 1989; 49 (16): 4373-4384.
47. Torigoe T, Izumi H, Ishiguchi H, Uramoto H, Murakami T, Ise T, Yoshida Y, Tanabe M, Nomoto M, Itoh H and Kohno K. Enhanced expression of the humanvacuolar H+-ATPase c subunit gene(ATP6L) in response to anticancer agents. J. Biol. Chem. 2002; 277 (39): 36534-36543.
48. Vaananen HK, Karhukorpi EK, Sunquist K,Wallmark B, Roinine I, Hentune T, Tuukkanen J and Lakkakorpi P. Evidence of the presence of H+-ATPase types in the ruffled bordersof osteoclasts. J. Cell Biol. 1990; 111: 1305-1311.
49. Wallmark B, Larsson H and Humble L. The Relationship between Gastric Acid Secretion and Gastric H+, K+-ATPase Activity. J. Biol. Chem. 1985; 260 (25): 13681-13684.
50. Wallmark B, Lorentzon P and Larsson H. The mechanism of action of omeprazole - a survey of its inhibitory action in vivo. Scand. J. Gastroenterol. 1985; 20(suppl. 108):37-51.
51. Watson SA and Smith AM. Hypergastrinaemia promotes adenomaprogression in theAPCMin7/+ mouse model of familial adenomatouspolyposis. Cancer Res. 2001 ; 61:625-631.
Claims (25)
- 癌性状態の治療又は予防のための薬剤の製造におけるプロトンポンプ阻害剤の使用。
- 前記状態が腫瘍である、請求項1に記載の使用。
- 前記腫瘍が転移性である、請求項2に記載の使用。
- 前記プロトンポンプ阻害剤が2−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールプロトンポンプ阻害剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、及びその混合物から選択される、請求項4に記載の使用。
- さらに制酸剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、経口投与用であり、患者の胃内におけるPPIの完全金属イオン封鎖を防止するために充分な制酸剤での治療を受けてきた患者の治療用である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記制酸剤が前記プロトンポンプ阻害剤に先立って投与するように処方される、請求項6又は7に記載の使用。
- 前記制酸剤が炭酸カルシウムである、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記制酸剤がH2受容体拮抗薬である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 疾病状態の併用療法又は予防のための薬剤の製造におけるプロトンポンプ阻害剤の使用であって、前記プロトンポンプ阻害剤が、前記状態に対して処方される少なくとも1つの追加の薬物に先行して投与される、使用。
- 前記状態の部位に関連する酸性度を低減させるのに充分なほど、前記プロトンポンプ阻害剤の投与を前記追加の薬物の投与に先行して行う、請求項11に記載の使用。
- 前記追加の薬物の投与に先行する時間が30分から3日の間である、請求項11又は12に記載の使用。
- 前記追加の薬物が、ビンカアルカロイド;タキサン;アントラサイクリン;アントラセン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;重金属オキシアニオン;アクチノマイシンd;マイトマイシンc;メトトレキセート;トリメトレキセート;アムサクリン;イミチニブ;及びメルファラン;5−フルオロウラシル;及びシスプラチンから選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾病状態が前記追加の薬物に対する耐性をもち、前記プロトンポンプ阻害剤は、前記追加の薬物のレベルが臨床的に有効量に満たない時点に投与するためのものである、請求項11〜14のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾病状態が癌性状態である、請求項15に記載の使用。
- 前記状態が腫瘍である、請求項16に記載の使用。
- 前記腫瘍が転移性である、請求項17に記載の使用。
- 前記疾病状態がAIDS、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、又はそれらの組合せから選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記状態がAIDSであり、前記追加の薬物がHAART薬である、請求項19に記載の使用。
- 前記プロトンポンプ阻害剤が2−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールプロトンポンプ阻害剤である、請求項11〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 前記プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール、及びそれらの混合物から選択される、請求項21に記載の使用。
- さらに制酸剤を含む、請求項11〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 前記プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が前記状態の治療用である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011513396A (ja) * | 2008-03-04 | 2011-04-28 | バイオ−クワント,インコーポレーテッド | プロトンポンプ阻害剤の使用により腫瘍細胞成長を阻害するための方法 |
JP2015518000A (ja) * | 2012-04-13 | 2015-06-25 | アシンメトリック セラピューティクス,エルエルシー | 癌の化学療法剤の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
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WO2009002867A2 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
US20090227633A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Bassam Damaj | Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors |
US8722026B2 (en) * | 2010-01-06 | 2014-05-13 | Elc Management, Llc | Skin lightening compositions |
US8992897B2 (en) | 2010-01-06 | 2015-03-31 | Elc Management Llc | Skin lightening compositions |
EP2548555A1 (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | Proton pump inhibitors as immunomodulators |
CN104546845A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-04-29 | 南京格耀生物科技有限公司 | 雷贝拉唑钠在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用 |
CN107468689A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 武汉华杰世纪生物医药有限公司 | 一种具有抗肿瘤作用的topk抑制剂 |
ITUA20164630A1 (it) * | 2016-06-23 | 2017-12-23 | Paolo Blasi | Adiuvanti farmacologici per la termoablazione tumorale |
US10800817B2 (en) | 2016-12-19 | 2020-10-13 | Morehouse School Of Medicine | Compositions and methods for treating diseases by inhibiting exosome release |
WO2023048506A1 (ko) * | 2021-09-23 | 2023-03-30 | 국립암센터 | 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN115475166B (zh) * | 2022-09-13 | 2023-11-21 | 中南大学湘雅医院 | 瑞伐拉赞类化合物的应用、药物及制备方法 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989003829A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole for treatment of diseases related to bone loss |
JPH0320227A (ja) * | 1989-06-19 | 1991-01-29 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
EP0567643A1 (en) * | 1991-01-16 | 1993-11-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound |
US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
JP2001286284A (ja) * | 2000-04-05 | 2001-10-16 | Nobuo Sato | 腫瘍特異抗原を用いた腫瘍の遺伝子診断剤・遺伝子治療剤およびプロトンポンプ阻害剤の抗腫瘍治療剤としての新規応用 |
JP2001522833A (ja) * | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 多剤耐性を治療するためのアルキル化イミノ糖類の使用 |
WO2002013796A2 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Verwendung von protonenpumpen-hemmern zur behandlung von erkrankungen des bewegungsapparates |
JP2002114779A (ja) * | 2000-08-04 | 2002-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
WO2002080917A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Forskarpatent I Uppsala Ab | Novel use of proton pump inhibitors |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
WO2003024957A1 (fr) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzimidazole |
WO2003027098A1 (fr) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compose de benzymidazole, procede de production et d'utilisation de celui-ci |
KR20030072705A (ko) * | 2002-03-06 | 2003-09-19 | 코오롱유화주식회사 | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
JP2004035547A (ja) * | 2002-04-26 | 2004-02-05 | Ethicon Inc | 一定の基質上に薬物物質を堆積するための塗布技法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
SE9301489D0 (sv) * | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
WO1997040039A1 (fr) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes pyridiniques et utilisations medicales de ceux-ci |
GB2336311A (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
US20020132819A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-19 | Metcalf Chester A. | Novel purinse |
US6693125B2 (en) * | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
JP2003277262A (ja) * | 2002-03-18 | 2003-10-02 | ▲寛▼治 ▲高▼田 | ランソプラゾールのバイオアベイラビリティ改善技術 |
WO2004006849A2 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
US20050238731A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-10-27 | Stephen Holt | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies of the upper digestive tract |
US20090227633A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Bassam Damaj | Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors |
-
2004
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Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989003829A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole for treatment of diseases related to bone loss |
JPH0320227A (ja) * | 1989-06-19 | 1991-01-29 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
EP0567643A1 (en) * | 1991-01-16 | 1993-11-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
JP2001522833A (ja) * | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 多剤耐性を治療するためのアルキル化イミノ糖類の使用 |
JP2001286284A (ja) * | 2000-04-05 | 2001-10-16 | Nobuo Sato | 腫瘍特異抗原を用いた腫瘍の遺伝子診断剤・遺伝子治療剤およびプロトンポンプ阻害剤の抗腫瘍治療剤としての新規応用 |
JP2002114779A (ja) * | 2000-08-04 | 2002-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
WO2002013796A2 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Verwendung von protonenpumpen-hemmern zur behandlung von erkrankungen des bewegungsapparates |
WO2002080917A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Forskarpatent I Uppsala Ab | Novel use of proton pump inhibitors |
WO2003024957A1 (fr) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzimidazole |
WO2003027098A1 (fr) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compose de benzymidazole, procede de production et d'utilisation de celui-ci |
KR20030072705A (ko) * | 2002-03-06 | 2003-09-19 | 코오롱유화주식회사 | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
JP2004035547A (ja) * | 2002-04-26 | 2004-02-05 | Ethicon Inc | 一定の基質上に薬物物質を堆積するための塗布技法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6010020349; RAYBURN,W. et al: 'Antacids vs. antacids plus non-prescription ranitidine for heartburn during pregnancy' Int J Gynaecol Obstet Vol.66, No.1, 1999, p.35-7 * |
JPN6012011575; IZUMI,H. et al: 'Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemotherapy' Cancer Treat Rev Vol.29, No.6, 2003, p.541-9 |
JPN6012011576; SUBARSKY,P. et al: 'The hypoxic tumour microenvironment and metastatic progression' Clin Exp Metastasis Vol.20, No.3, 2003, p.237-50 |
JPN6012011577; WEBB,S.D. et al: 'Mathematical modelling of tumour acidity: regulation of intracellular pH' J Theor Biol Vol.196, No.2, 1999, p.237-50 |
JPN7010001133; MURAKAMI,T. et al: 'Elevated expression of vacuolar proton pump genes and cellular PH in cisplatin resistance' Int J Cancer Vol.93, No.6, 2001, p.869-74 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011513396A (ja) * | 2008-03-04 | 2011-04-28 | バイオ−クワント,インコーポレーテッド | プロトンポンプ阻害剤の使用により腫瘍細胞成長を阻害するための方法 |
JP2015518000A (ja) * | 2012-04-13 | 2015-06-25 | アシンメトリック セラピューティクス,エルエルシー | 癌の化学療法剤の投与に関連した副作用の処置のための組成物及び方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20120302 |