JPH0320227A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の放出性を高め、経皮からの吸収性を改
善し、その上、その使用性にも優れた新規な皮膚外用剤
に関するものである。

〔従来の技術〕

従来から薬物の投与方法としては、経口投与や注射によ
る皮下、筋肉、静脈内への投与、直腸や口腔内の粘膜へ
の投与が行われ、特に経口投与が広く用いられている。

しかし経口投与の場合は、薬物が短時間に吸収されるた
め血中濃度の制御が困難で、しかも吸収された薬物が肝
臓で一部代謝されて、効力を失ってしまう． 近年このような欠点を改善するために経皮投与による外
用製剤が開発されてきている。

〔発明が解決しようとする課題〕

走哀技歪皇皿旦▲ しかし薬剤を皮膚外用剤に配合した場合は薬剤の皮脂へ
の分配量が少なく皮膚吸収量も少ないといった欠点を有
している．それは、皮膚の表面には皮膚角質層が存在し
、体外からの異物の侵入を防御する障壁としての生理的
機能を有するためであると同時に、基剤中にとりこまれ
た薬剤が皮膚に移行しないことも大きな原因として考え
られている。そのため単に従来外用製剤に常用されてき
た基剤中に薬物を配合しただけでは十分な経皮吸収性は
得られない。

そのため薬物の基剤からの放出性、皮膚への吸収性の改
善を目的として色々な試みがなされている。例えば、メ
チルセルロースやポリビニルビロリドンなどの高分子物
質を用いて難溶性薬物との複合体を形威したり、リポソ
ーム基剤に包埋したり、あるいは水素添加リン脂質マト
リックスに難溶性薬物を含有させて、薬剤の吸収性を高
めようとしたり（特開昭６１−１７２８３２）　、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、メチルデシルスルホキシド等の経皮吸収促
進剤を外用基剤に配合すること等が一般におこなわれて
いる。

しかしながら、これらの方法では満足な効果は得られず
、安全性、使用感の面でも十分なものとは言いがたい。

そこで生体適合性が良く、薬物の放出性、及び皮膚での
吸収性に優れた皮膚外用剤の開発が望まれていた。

免旦夏且勤 本発明者等は上記問題点に鑑み、薬物の基剤からの放出
性及び経皮吸収効果に優れ、その上安全性、使用感の面
でも満足できる皮膚外用剤を開発すべく鋭意研究を行っ
た結果、水膨潤性粘土鉱物を基剤に配合することにより
、従来にない優れた薬物の放出性、経皮吸収性、安全性
、使用性が得られることを見出し、本発明を完戒するに
至った〔課題を解決するための手段〕 すなわち、本発明は水膨潤性粘土鉱物と薬物とを含有す
るこどを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。

以下、本発明の構或について詳述する。

本発明に係わる水膨潤性粘土鉱物は、スメクタイト属に
属する層状ケイ酸塩鉱物であり、一般にモンモリロナイ
ト、パテライト、ノントロナイト、サポナイト、及びヘ
クトライト等と称される。

これらの水膨潤性粘土鉱物は、天然或いは合戒品のいず
れでもよく、市販品では、クニピア、スメクトン、（ク
ニミネ工業）、ビーガム（バングービルト社）、ラボナ
イト（ラポルテ社）、フッ素四ケイ素雲母（トピーエ業
）等が利用できる。本発明の実施にあたっては、これら
の水膨潤性粘土鉱物のうちから、必要に応じて一種又は
二種以上が任意に選択される。

これらの水膨潤性粘土鉱物の配合量は皮膚外用剤全体の
０．５〜５０重量％が望ましく、さらに好ましくは１〜
４０ｆＥ　ｉｔ％が望ましい。ここで、水膨潤性粘土鉱
物の配合量が極端に少ないと、出来た製剤に十分な水膨
潤性が得られず、本発明の効果が発揮されすらい。極端
に多いと製剤上好ましくない。

本発明に用いられる薬物は特に水に難溶性の薬物が好ま
しく、これらは、日本薬局方に規定される「やや冫容け
にくい」　「溶けにくい」　ｒ極めて溶けにくい」　「
ほとんど溶けにくい」薬物を言い、例えば、ヒドロコル
チゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチ
ルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸プロピオ
ン酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、
トリアムシノロン、酪酸クロベタゾン、プロビオン酸ク
ロベタゾール、フルオシノリド、酢酸デキサメタゾン、
吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等の
ステロイドホルモン剤、アスピリン、サリチル酸、アセ
トア旦ノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、メフェナム酸、フルフエナム酸、インドメタシン
、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフエン
、フルルビプロフェン、フェンブフェン、ブフェキサマ
ック、ピロキシカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾ
ール、イブブロフェンビコノール、クリダナク、フェニ
ルプタゾン、ナブロキセン、グリチルリチン、グリチル
レチン酸、アズレン、カンフル、チモール、ｌ−メント
ール等の消炎鎮痛剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸
エチル、塩酸プロカイン、リドカイン、ベンゾカイン、
プロ力イン、ジプカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リド
カイン、テーカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモ
キシン塩酸カタカイン、塩酸ブタ二カイン、塩酸ビペロ
カイン、クロロブタノール、等の局所麻酔剤、バルビタ
ール、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム
、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム
、セコバルビクールナトリウム、ベントバルビタールカ
ルシウム、ヘキソバルビクール、トリクロフォス、プロ
ムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピ
ン、ニトラセバム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパ
ム、エスタゾラム等の催眠鎮静剤、シクロホスファミド
、ブスルファン、パラアξノサリチル酸、５−フルオロ
ウラシル、メルカブトプリン、テガフル、メトトレキサ
ート、アザチオプリン、硫酸ビンプラスチン、塩酸ビン
ブラスチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸プレオマイシン
、マイトマイシンＣ１シクロスポリン、Ｌ−アスパラギ
ナーゼ、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤、クロラムフェ
ニコール、セフメタゾール、バシトラシン、ペニシリン
、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプトマイ
シン、ナイスクチン、エリスロマイシン、硫酸フラジオ
マイシン等の抗生物質、酢酸トコフエロール、ニコチン
酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラバミル、カフェ
イン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチン酸
トコフェロール等の血行促進剤等が挙げられる．これら
の中でステロイド系の薬物が特に好ましい。

上記薬物は、必要に応じて一種又は二種以上を併用する
ことができる。薬物の配合量は０．０１〜３０重量％、
さらに好ましくは０．１〜２０重量％が望ましい． 製剤化に際して、薬物に対する水膨潤性粘土鉱物の比率
は、薬物の種類によっても異なるが通常、重量比で水膨
潤性粘土鉱物／薬物＝０．５〜３０が好ましい． 本発明においては、上記必須或分に加えて、さらに外用
製剤用基剤が配合される。これらの基剤としては、油性
基剤、水溶性いずれでもよく、油性基剤として、例えば
カカオ脂、パーム油、ラウリン脂、ニッケイ脂、ココナ
ッツ油、オリーブ油、大豆油、ナタネ油、ツバキ油、ヤ
シ油、ラッカセイ油、アボガド油、トウモロコシ油、ゴ
マ油等の植物油、牛脂、豚脂、羊毛脂等の動物油、これ
らの動植物油脂を硬化、エステル交換、分別、蒸留等の
加工処理により得られる油脂、ワセリン、バラフィン、
流動パラフィン、シリコン油等の鉱物油、ステアリン酸
、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸等の高級脂肪酸、セタノール、ラウリルアルコール、
ステアリルアルコール等の高級アルコール、木ロウ、ゲ
イロウ、ミツロウ、ビーズワックス等のワックス、○Ｄ
Ｏ，バナセート、ココナード、ξグリオール等の中鎖脂
肪酸トリグリセリド等が挙げられ、水溶性基剤として、
例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、グリセリン、グリセロゼラチン等が挙げられ、上
記基剤は、必要に応じて一種又は二種以上を併用するこ
とができる．本発明の皮膚外用剤は、その用途に応じて
、クリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製剤
、乳剤、粘着テープ等の基剤中に配合しても用いられる
。

また、本発明に用いられる水膨潤性粘土鉱物は、塩基性
を示すため、薬物によっては加水分解、エステル交換等
の反応を生じる場合がある．このため必要に応じて、有
機酸等の酸性物質をｐＨ調整剤として、系に添加するこ
ともできる。ここで用いられる酸性物質としては、例え
ば、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、イソクエン酸、マ
レイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコン酸
、乳酸、マロン酸、グルタル酸、グルタコン酸、ピメリ
ン酸、シュウ酸、グリコール酸、グリセリン酸、ピルビ
ン酸、アクリル酸、メタクリル酸、スベリン酸、アゼラ
イン酸、メバロン酸、エチレンジアミン四酢酸、フタル
酸、テレフタル酸、オキシ酢ｆｍ　、フェニルコハク酸
、エチルマロン酸、ヒバリン酸、ウンデカン酸、アスコ
ルビン酸、ビロリドンカルボン酸、スルファミン酸、グ
ルコノデルタラクトン、リン酸、リン酸一カリウム、リ
ン酸一ナトリウム、炭酸、ホウ酸等が挙げられ必要に応
じて一種又は二種以上を併用することができる． 本発明に係わる皮膚外用剤は、さらに一般的に医薬品、
医薬部外品、化粧品等に配合される戒分を配合すること
ができる。それらの戒分としては高級アルキル硫酸エス
テル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、高級脂
肪酸アξドスルホン酸塩、高級アルキルスルホコハク酸
、アルキルベンゼンスルホン酸、アシルグルタ竃ン酸、
高級アルキルリン酸等のア二オン性界面活性剤、高級ア
ルキル四級アンモニウム塩、脂肪酸アξン塩、アルキル
ビリジニウム塩等のカチオン性界面活性剤、カルボキシ
ベタイン、スルホベタイン、イミダゾリン誘導体等の両
性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、
ボリオキシエチレン脂肪酸アミド、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリグリセリン脂
肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、
染料、防腐防ぽい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレ
ート剤、増粘性、保湿剤、アルコール、水、香料等があ
げられる． 〔実施例〕 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。

実施例１ ワセリン８０ｇと流動パラフィン１４．９ｇを７０°Ｃ
で混合溶解しこれにラボナイト５ｇを加えラボデスパー
で十分攪拌し、アジビン酸でＰＨｔ−調整し、酢酸ヒド
ロコルチゾン０．１ｇを加え均一混合し本発明の油性軟
膏を得た． 実施例２ ワセリン７５ｇと流動パラフィン９．５ｇを７０°Ｃで
混合溶解しこれにラボナイト１５ｇを加えラボデスバー
で十分攪拌し、酒石酸でＰＨを調整し、デキサメタゾン
０．５　ｇを加え均一混合し本発明の油性軟膏を得た． 比較例１及び２ 実施例１及び２の処方中のラボナイトをそれぞれワセリ
ンに置き換えたものをそれぞれ比較例１及び２とした。

（ｉ）　　　放五ロＬｊＬ験 〔測定方法〕 座剤放出試験機ＴＭＳ−１０３型（富山産業社製）を用
い、皮膚外用剤からの薬剤の放出性を調べた．濾紙をは
さんだ円筒型セル上に被験製剤を０．５ｇ！！！布し、
放出相には生理食塩水を３００ｍ　ｌ加えて、経時的に
製剤からの薬剤の放出率をＵＶで測定した． 図−１より本発明の皮膚外用製剤は高い放出性を有して
おり、長時間一定の薬物濃度を供給していることがわか
る． 表−１ （ｉｉ）　　　菜劃ｌυ［殖 被験物質による薬剤の経皮吸収効果を評価するため、ヘ
アレスマウスの摘出皮膚を用いたｉｎｖｉｔｒｏ拡散セ
ルによる薬剤透過性試験を行った．拡散セル装置は拡散
面積２ｃｍ２の垂直膜型二室セルを用いた．　１０〜１
５週令の雄性ヘアレスマウスの背部の皮膚全層を摘出し
、拡散セルに装着した．薬物試料側セル室に薬物試料を
２ｇ、レセプター側セル室にリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
Ｈ７．２）を２ｍｌ入れ、両相を穏やかに攪拌しながら
セル全体を恒温漕中で３２゜Ｃに保った．２４時間後に
レセブター側に透過してきた薬剤量を定量した．結果は
薬剤透過率（％）として表した．上記の結果を表１に示
す． 表−１より明らかなように、本発明の皮膚外用剤は薬物
の皮膚透過性に優れていた。

（ｉｉ）兼　　　　　　’Ｌ験 実施例　３ （１４Ｃ）酢酸ヒドロコルチゾン スクワラン 重量％ ０．１ ２．９ 流動パラフィン 白色ワセリン ラボナイト 酒石酸 １０．０ Ｂ０．０ ７．０ 適量 比較例３　　　　　　　　　　　重量％（１４（）酢酸
ヒドロコルチゾン　　０．１スクワラン　　　　　　　
　　　　９．９流動バラフィン　　　　　　　　　１０
．０白色ワセリン　　　　　　　　　　８０．０酒石酸
　　　　　　　　　　　　　適量一群３匹からなる１０
週齢の雄性ヘアレスマウス背部皮膚外にパッチテスト用
絆創膏（径１．６ｃｍ）にて、試料１００ｐｇを貼付し
た．絆創膏の上にスポンジを置き、更にゴムの薄膜で被
覆し、絆創膏を密着するようにした．＊布後、直ちにプ
ラスチック製の密封容器に入れ、空気を送り呼気排泄さ
れる炭酸ガスをモノエタノールア逅ンの５０％メタノ一
ル溶液に吸収させた．！！１布後、２４及び４８時間で
塗布部の絆創膏を除去し、絆創膏中の放射活性を測定し
た．次いで塗布部をセロファンテープで８回ストリッピ
ングを行い、セロファンテープに接着した角層中の放射
活性を測定した．その後、動物は屠殺し塗布部の皮膚を
剥離し、皮膚中の放射活性を測定した．残った全身は０
．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを加えて、ブレ
ンダーにてホモジネートとし、この一定量を採取し放射
活性を測定した。また、所要時間までに排泄された糞、
尿は回収し、放射活性を測定した．以上の呼気排泄量、
糞、尿排泄量、及び体内貯留量の和をもって体内経皮吸
収量とした。上記の試験結果を表−２に示す。

表−２ （４８時間後） 表−２よりあきらかなように本発明の皮膚外用剤は吸収
促進効果に優れていることがわかる．（　ｉｖ　）　　
　使月１ｕｋ験 各試料につき、男女各ＩＯ名、合計２０名のパネルを用
い、左右どちらか一方の手の甲に実施例及び比較例の皮
膚外用剤を塗ってもらいその使用感を比較してもらった
． Ｌ」　べっ　皐・゜ｔ・パル ◎（良好）　　　　　　　０〜５名 Ｏ（やや良好）　　　　　６〜１０名 Δ（やや不良）　　　　　　１１〜１５名×（不良）　
　　　　　　　１６〜２０名表−３から分かるように実
施例１及び２で得られた油性軟膏は比較例１及び２の油
性軟膏に比べ、べたつきがなく、その使用感に優れてい
ることが分かった 表−３ 実施例４　クリーム Ａ 重量％ セタノール ワセリン スクワラン ステアリン酸モノ グリセリンエステル ＰＯＥ　（２０）ソルビタン モノステアレート イソプロビルξリステート エチルパラベン ベタメタゾン Ｂ グリセリン プロピレングリコール スメクトン クエン酸 精製水　　　　　全体を１００ ４．０ ？．０ １５．０ ２．２ ２．８ ５．０ ０．２ ０．２ １０．０ ５．０ ６．０ 適量 とする量 く製法〉Ａの油相部とＢの水相部をそれぞれ７０゜に加
温し溶解する．Ａ相壱Ｂ相中に加えて乳化機で乳化する
．乳化物を熱交換機を用いて冷却してクリーム製剤を得
た． 実施例５　乳液 Ａ ステアリン酸 セタノール ξツロウ ＰＯＥ（１０モル）モノ オレイン酸エステル グリセリンモノステア リン酸エステル プレドニゾロン Ｂ プロピレングリコール エタノール エチルパラベン ビーガム 重量％ １．５ ０．５ ２．０ １．０ １．０ ０．０５ ５．０ ３．０ ０．２ １．０ コハク酸 精製水 適量 全体を１００とする量 〈製法〉実施例４に準じる 実施例６　マクロゴール軟膏 マクロゴール４００ マクロゴール４０００ クニピア シュウ酸 インドメタシン 重量％ ５０．０ ２８．０ ２０．０ 適量 １．０ ラポナイト 酒石酸 トリアムシノロン ４０．０ 適量 １．０ く製法〉実施例１に準じる 〔発明の効果〕 本発明の皮膚外用剤は、薬物の放出性を高め、経皮吸収
効果に優れ、その上その使用感の面でも優れた皮膚外用
剤である． く製法〉マクロゴール４００　、４０００を６０″で溶
解攪拌し、これにクニビア、シュウ酸、インドメタシン
を順次加えて攪拌し、冷却を行いマクロゴール軟膏を得
た． 実施例７　軟膏 流動パラフィン ワセリン 重量％ ９，０ ５０．０ ４．図−１は実施例１及び比較例１の油性軟膏の薬物の
放出性を示したものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）水膨潤性粘土鉱物と薬物とを含有することを特徴
   とする皮膚外用剤