JP2537062B2 - 薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とからなる
薬剤組成物に関するものである。更に詳しくは，水膨潤
性粘土鉱物の優れた包接能を利用し、難溶性薬物を水膨
潤性粘土鉱物に包接して、経粘膜及び経皮の吸収性を改
善した、新規な薬剤組成物を提供するものである。

［従来の技術］ 難溶性薬物は生体に投与あるいは塗布した際、消化液
や皮脂への溶解度が低いことから、薬剤を有効に吸収さ
せることは極めて困難である。それゆえ、難溶性薬物の
吸収性の改善を目的として色々な試みがなされている。
例えば、メチルセルロースやポリビニルピロリドンなど
の高分子物質を用いて難溶性薬物との複合体を形成した
り、リポソーム基剤に包埋したり，あるいは水素添加リ
ン脂質マトリックスに難溶性薬物を含有させて，薬剤の
吸収性を高めようとする試みなど（特開昭61−172832）
が知られている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、高分子物質を用いた方法は、薬剤との
複合体形成に際しては高分子物質を多量に用いる必要が
あり、製剤上に不都合な点が多い。また、水素添加リン
脂質マトリックスを利用した方法は、リン脂質が生体由
来物質であることから、生体適合性には優れているが、
高い溶解度のままでの持続性がないこと、更に皮膚外用
剤に配合した場合は薬剤の皮脂への分配量が少なく皮膚
吸収量も少ないといった欠点を有している。そこで生体
適合性が良く、生体内及び皮膚での吸収性に優れた難溶
性薬物を含有した薬剤組成物の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、この様な現状に鑑みて、水膨潤性粘土
鉱物の優れた包接作用、並びに生体への高い安全性に着
眼して、種々検討した結果、水膨潤性粘土鉱物に難溶性
薬物を包接することによって、従来にない優れた生体吸
収性、溶解性を示す薬剤組成物が得られることを見いだ
し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とか
らなる経粘膜及び経皮の吸収性に優れた薬剤組成物であ
る。本発明の薬剤組成物は、難溶性薬物を有機溶媒に溶
解し、それにスメクタイト属に属する層状ケイ酸塩鉱物
である天然もしくは合成の水膨潤性粘土鉱物を分散した
後、溶媒をエバポレーターなどで除去することによって
得られるものである。以下、本発明の構成について記述
する。

本発明に係わる難溶性薬物は、日本薬局方に規定され
る「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにく
い」「ほとんど溶けにくい」薬物をいい、具体的にはヒ
ドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸
プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロ
ン、酢酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、
フルオシノニド、酢酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタ
ゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのステロイドホ
ルモン剤、アスピリン、サリチル酸、アセトアミニフェ
ン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプ
ロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサマック、ピロ
キシカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、イブ
プロフェンピコノール、クリダナク、フェニルブタゾ
ン、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン
酸、アズレン、カンフル、チモール、ｌ−メントールな
どの消炎鎮痛剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチ
ル、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸テトラカイン、
塩酸リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコール、塩
酸プラモキシン、塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、
塩酸ピペロカイン、クロロブタノール等の局所麻酔剤、
バルビタール、アモバルビタール、アモバルビタールナ
トリウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナ
トリウム、セコバルビタールナトリウム、ペントバルビ
タールカルシウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォ
ス、ブロムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、
ペルラピン、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラ
ゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム等の催眠鎮静
剤、シクロフォスファミド、ブスルファン、パラアミノ
サリチル酸、５−フルオロウラシル、メルカプトプリ
ン、テガフル、メトトレキサート、アザチオプリン、硫
酸ビンブラスチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ブレオマ
イシン、マイトマイシンＣ、シクロスポリン、L-アスパ
ラキナーゼ、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤、クロラム
フェニコール、セフメタゾール、バシトラシン、ペニシ
リン、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプト
マイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、硫酸フラ
ジオマイシン等の抗生物質、酢酸トコフェロール、ニコ
チン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラパミル、カ
フェイン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチ
ン酸トコフェロール等の血行促進剤ニフェジピン、ジピ
リダモル、プレニルアミンラクテート、エフロキセート
などの冠血管拡張用薬剤、フェニトイン、フェナセミ
ド、エチルフェナセミド、エトトイン、プリミドン、フ
エンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼバン、カルバ
マゼピン、などの抗テンカン用薬剤、グリセオフルビ
ン、トルナフテート、などの抗生物質、クロゾバゾン、
フェノプロパメート、などの骨格筋弛緩用薬剤、ジフェ
ンヒドラミン、メタキジンなどの抗ヒスタミン用薬剤、
ジゴキシン、ジゴトキシン、コビデカレノンなどの強心
用薬剤、フェニトイン、ジソピラミドなどの不整脈用薬
剤、ポリチアジド、スピロノラクトン、クロルタリドン
などの利尿用薬剤、デセルピジン、メプタメ、レセルピ
ン、メプタメートなどの血圧降下用薬剤、プロスタグラ
ンジンF2αダナゾール、メピチオスタンなどのホルモン
などの水に殆ど溶解しないもの、あるいはある程度溶解
しても溶解度が低く、また溶解速度が極めて遅いものな
どがあげられ、形状は固体、液体を問わずに用いること
が出来る。

また、本発明に関わる水膨潤性粘土鉱物は、スメクタ
イト属に属する層状ケイ酸塩鉱物であり、一般にモンモ
リロナイト、バテライト、ノントロナイト、サポナイト
及びヘクトライト等と称される。天然又は合成品のいず
れでもよく、市販品では、クニピア、スメクトン（クニ
ミネ工業）、ビーガム（バンダービルト社）、ラポナイ
ト（ラポルテ社）、フッ素四ケイ素雲母（トピー工業）
等が利用できる。本発明の実施にあたっては、これらの
水膨潤性粘土鉱物のうちから、一種または二種以上が任
意に選択される。

これらの水膨潤性粘土鉱物は、100−350m2/gという大
きな比表面積を有し、また結晶間には数十オングストロ
ームの細孔をも有していることから、優れた包接作用が
有る。本発明に関わる薬剤組成物は、この水膨潤性粘土
鉱物の包接作用を利用して難溶性薬物を包接することに
よって得られるものであるが、ここに具体的な製造方法
を示す。

前記の難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、これに水膨潤
性粘土鉱物を分散し、十分撹拌後に有機溶媒を除去し，
十分に乾燥して本発明の薬剤組成物を得るものである。
用いる難溶性薬物の種類は，目的とする製剤に応じて，
一種又は二種以上を同時に溶解して用いることが出来
る。溶媒除去の方法はエバポレーターや真空乾燥機を用
いる方法が良く，ろ過等の方法によって溶媒を除去する
方法は、溶解している難溶性薬物をも流去してしまうこ
とから、好ましい方法ではない。有機溶媒としては、エ
タノール、メタノール及びアセトンなど一般的なもので
よいが、薬物が十分均一に溶解する溶媒種、及び溶媒量
が必要である。難溶性薬物の溶解している溶媒に分散さ
せる水膨潤性粘土鉱物の濃度は、特に制限はないが70％
以上になると、撹拌し難くなる。又、水膨潤性粘土鉱物
を分散させる溶媒の温度は、難溶性薬物が溶解し得る温
度であれば、何度でもよく、難溶性薬物の種類によって
は、室温でも十分である。製造に際しての水膨潤性粘土
鉱物に対する難溶性薬物の比率は薬物の種類によって異
なるが、大よそ重量比で40％以下が好ましくそれ以上の
比率では水膨潤性粘土鉱物内への薬物の包接が不可能と
なり、過剰な薬物が析出したりあるいは水膨潤性粘土鉱
物の膨潤能が抑制されてしまう場合が有り好ましくな
い。

上記のごとくして得た本発明に係わる薬剤組成物は、
その実施に当っては通常，医薬品、化粧品、食品、農
薬、などで一般に使用されている油性成分や、高分子、
無機粉末、を含む各種の基剤や添加物とも共存可能であ
る。

［発明の効果］ 本発明に係わる薬剤組成物は，水膨潤性粘土鉱物を使
用していることから、生体への適応性に問題が無く高い
安全性を示す。

また、本発明の薬剤組成物は、包接化剤である水膨潤
性粘土鉱物が水中で膨潤し、均一分散することによって
包接されている難溶性薬物の水への溶解性を著しく高め
る機能を有す。そして生体内へ投与した場合は消化管液
へ容易に溶解し、消化吸収能を高めることが出来る。さ
らに、抗菌性薬物などを包接した本発明の薬剤組成物を
皮膚外用基剤に配合した場合は、皮脂等への抗菌性薬物
の分配が高まり、皮膚表面上での優れた抗菌作用を示
し、また抗炎症性薬物を配合した場合では皮膚透過性が
高まり、優れた抗炎症作用を示す。本発明に関わる薬剤
組成物は，水膨潤性粘土鉱物の包接作用を利用して前記
の方法で製造し得るものであるが、難溶性薬物と水膨潤
性粘土鉱物とを基剤中で混合しても薬物の水溶解性をあ
る程度まで改善することができるが，本発明の薬剤組成
物に比べると劣る傾向に有る。

また、水膨潤性粘土鉱物の種類あるいは配合比率を変
えることによって、薬物の包接能が異なり難溶性薬物の
溶解性及び溶解速度を調節することができる。本発明の
薬剤組成物は上述したように外用製剤、経口剤、座剤な
どの広範な製剤及び化粧品や食品、農薬などに適用でき
る。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例１ 上記の配合（数字は重量部を示す。以下同じ）に際し
ては、グリセオフルビンをアセトンにあらかじめ十分に
溶解させ（場合によっては40℃に加温する）それに水膨
潤性粘土鉱物を分散させた後、エバポレーターや真空乾
燥機を用いてアセトンを除去し、グリセオフルビンを内
包した粉末状水膨潤性粘土鉱物を得た。即ち，グリセオ
フルビンを30％、20％、10％夫々内包した粉末状試料
（１）、（２）、（３）を得た。

〈溶解性試験〉 （１）〜（３）の試料についてそれぞれグリセオフル
ビン濃度が0.005gr/100mlH20含有する様に計りとり（試
料（１）は0.017gr、試料（２）は0.025gr、試料（３）
は0.05grにそれぞれ相当）,37℃における水へのグリセ
オフルビンの経時に伴う溶解度を、高速液体クロマトグ
ラフィー（HPLC）を用いて測定した。尚これらの試料と
の比較として、グリセオフルビンのみを0.005gr計りと
った場合についてもその溶解度を測定した。結果を図１
に示す。図１は、実施例１で得た本発明の薬剤組成物の
溶解性試験の結果を示すグラフである。いずれも37℃の
水に対する包摂薬剤の24時間後の溶解度（単位:um/l）
をしめす。

図１の結果から分かるように、本実施例で示した試料
はいずれも比較として示したグリセオフルビン単独の系
に比べ、水への溶解度が高く、特に試料（３）はグリセ
オフルビン単独系の３倍近い溶解度を示していることが
分かる。

実施例２ 実施例１の場合と同じように，溶媒であるエーテルに
トルナフテートを予め溶解させる。これに水膨潤性粘土
鉱物であるラポナイトを分散し，十分に混合した後にエ
ーテルを除去して、トルナフテートを10％、５％を内包
した粉末試料（Ａ）、（Ｂ）を得た。

〈溶解性試験〉 （Ａ）、（Ｂ）の試料についてトルナフテート濃度が
0.001gr/mlH20含有するように計りとり、37℃、24時間
後のトルナフテートの水への溶解度をHPLCを用いて測定
した。比較の意味でトルナフテートのみを0.001gr計り
とった場合についても溶解度を測定し，結果を図２に示
す。トルナフテートのみの場合は水への溶解度が小さい
ため,HPLCでは検出出来なかった。しかしながら、実施
例２で得た試料NO（Ａ）、（Ｂ）のいずれもトルナフテ
ート単独の場合に比べ、高い溶解度を示した。

〈抗菌力テスト〉 実施例１の（３）（グリセオフルビン／ラポナイト＝
1/9の試料）及び実施例２の（Ａ）（トルナフテート／
ラポナイト＝1/9の試料）について、その抗菌力試験を
液体培地を用いた系で行った。試験方法は、供試菌（T.
mentagrophytes,T.ruburum）に対するMIC（最小発育阻
止濃度；単位ppm）を求めて評価した。結果を表１に示
すが、粘土鉱物（ラポナイト）に包接されても，グリセ
オフルビン、トルナフテートのいずれの抗菌剤もその抗
菌活性は低下することなく、もとの薬剤と同程度の抗菌
活性を有していることが判る。この結果と先の水に対す
る溶解性試験の結果を考え合せると、溶解性の上昇に相
当する分だけ薬効の向上した製剤となり得ることが期待
される。

（実施例３） 実施例１で得たNO（３）の試料を用いて、下記の処方
で油性軟膏を得た。

（処方） 実施例１−NO（３） 10 グリセオフルビン １ ラポナイト ９ ワセリン 70 流動パラフィン 20 ワセリンと流動パラフィンを70℃で混合溶解し、これ
に実施例１で得たNO（３）の試料を加え、ラボデイスパ
ーで十分に混合して、油性軟膏を得た。

比較例１ （処方） グリセオフルビン １ ワセリン 79 流動パラフィン 20 ワセリンと流動パラフィンを70℃で混合溶解し、これ
にグリセオフルビンを加え、十分に撹拌混合して油性軟
膏を得た。

〈軟膏中のグリセオフルビンの溶解性〉 実施例３及び比較例１の油性軟膏を水に分散し、配合
したグリセオフルビンの水に対する溶解度を調べた結果
を表２に示す。

（表−２） グリセオフルビン濃度（μM/l） 実施例３ 11.7 比較例１ 6.0 ☆ 数値は、37℃の温水100grに、それぞれ1grの軟膏を
入れ、撹拌24時間後にHPLC（高速液体クロマトグラフ）
で定量した値である。

表２から分かる様に、実施例３で得た油性軟膏中のグ
リセオフルビンは比較例１に比べ，約２倍の水に対する
溶解性を示し、本発明の薬剤組成物が製剤基剤の中で
も、高い溶解性を示すことが分かった。

〈治療試験〉 実施例３及び比較例１について、足白鮮に羅患してい
る20名を対象として、その治癒効果を二週間に亙って観
察した。結果を表３に示す。治癒効果の判定は、以下の
要領で行った。

（治癒効果の判定法） 著効：著明な改善効果が認められた 有効：改善がかなり認められた やや有効：改善が認められた 無効：改善が認められない 増悪：増悪が認められた 表３の結果から判るように、実施例３で得た本発明の
外用抗真菌剤は、足白鮮に対して優れた治癒効果を示す
ことが明らかになった。特に本発明の外用剤は、種々の
経皮吸収補助剤を配合しなくとも、優れた治癒効果を示
した。

【図面の簡単な説明】

図１及び図２は、実施例１於び実施例２で得た本発明の
薬剤組成物の溶解性試験の結果を示すグラフである。い
ずれも37℃の水に対する包接薬剤の24時間後の溶解度
（単位：μM/l）を示す。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とからなる
   経粘膜及び経皮の吸収性に優れた薬剤組成物。