JP5499703B2

JP5499703B2 - イブプロフェン含有製剤

Info

Publication number: JP5499703B2
Application number: JP2009296631A
Authority: JP
Inventors: 千晶高橋; 武利伊藤
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2009-12-28
Filing date: 2009-12-28
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2029-12-28
Also published as: JP2011136922A

Description

本発明は、イブプロフェンの溶出性が向上したイブプロフェン含有製剤に関する。

経口投与された薬剤は、体液にて溶解されて初めて吸収される。薬物には水難溶性成分が多く、それらのもつ効果が生体で十分に発揮されていないこと、その発現に時間がかかるという課題があり、溶解性、溶解速度向上の手段が望まれている。
水難溶性成分の溶解性、溶解速度を向上させる手段としては、粉砕微粒化（特許文献１：特開２００６−３１５９５６号公報）、表面改質（特許文献２：特開２００８−０３７８６３号公報）、界面活性剤共溶融（特許文献３：特表２００３−５０８４３４号公報）、アルカリ剤の共存（特許文献４：特表２００８−５０４３０７号公報）等があり、これらの技術を用い、組み合わせることにより高溶出化させることができることがわかってきている。
ただし、これらの手法は、薬物ごとに適した組み合わせが異なり、不適切な組み合わせであると、溶出性が向上しない、凝集性が高くなる等、溶出性及び取り扱い性において満足できる粉体が得られていないという問題があった。また、イブプロフェンについては、十分な溶解性、溶解速度、取り扱い性を満たす手法は報告されていない。

特開２００６−３１５９５６号公報特開２００８−０３７８６３号公報特表２００３−５０８４３４号公報特表２００８−５０４３０７号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンの溶解性に優れ、更には凝集性、取り扱い性を向上させたイブプロフェン含有製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（ａ）イブプロフェン、（ｂ）ポリビニルピロリドン又はコポリビドン（Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体）及び（ｃ）ラウリル硫酸ナトリウムを含む製剤に、（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイトを配合することで、初期及び経時での凝集が抑制され、取り扱い性が保たれた状態でイブプロフェンの初期溶解速度を著しく向上させた製剤が得られることを見出した。また、（ａ）〜（ｄ）成分に加え、更に（ｅ）マンニトールを配合することで、凝集を防ぎ、取り扱い性をより改善できると共に、より初期溶解速度を高めることができることを見出し、本発明をなすに至った。なお、本発明において、初期溶解速度が早いとは、後述する日局溶出試験法により測定した５分後の溶出率が９０％以上であることをいう。

従って、本発明は、下記イブプロフェン含有製剤を提供する。
請求項１：
（ａ）イブプロフェン、
（ｂ）ポリビニルピロリドン又はコポリビドン、
（ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム、及び
（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイト
を含むことを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
請求項２：
（ａ）成分に対する（ｄ−１）又は（ｄ−２）成分の配合割合が、質量比で［（ｄ−１）又は（ｄ−２）］／（ａ）＝０．３〜５である請求項１記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項３：
更に、（ｅ）マンニトールを含む請求項１又は２記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項４：
（ａ）成分に対する（ｅ）成分の配合割合が、質量比で（ｅ）／（ａ）＝０．０６〜１０である請求項３記載のイブプロフェン含有製剤。
請求項５：
顆粒剤又は粉体である請求項１乃至４のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。

本発明によれば、（ａ）〜（ｄ）成分を含有する製剤とすることで、初期及び経時での凝集が抑制され、取り扱い性が保たれた状態で、イブプロフェンの初期溶解速度を顕著に向上させたイブプロフェン含有製剤を提供することができる。また、更に（ｅ）成分を加えることで、凝集性、取り扱い性がより改善され、より溶解性を高めることができる。

本発明のイブプロフェン含有製剤は、（ａ）イブプロフェン、（ｂ）ポリビニルピロリドン又はコポリビドン（Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体）、（ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム及び（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイトを含むことを特徴とする。

（ａ）イブプロフェン
イブプロフェンとしては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効である。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。一般用医薬品とする場合、医薬品承認基準量に基づき、イブプロフェン１日服用量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇが特に好ましい。また、イブプロフェンの含有量は、本発明の製剤中に、通常０．５〜８０質量％含まれることが好ましく、より好ましくは５〜５０質量％である。なお、本発明の目的とする効果は、後述するように、（ａ）成分の含有量が上記範囲内であれば、（ａ）成分に対する（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）成分等との比率に依存する傾向にある。

（ｂ）ポリビニルピロリドン又はコポリビドン
ポリビニルピロリドン又はコポリビドン（Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体）は水溶性の化合物であり、イブプロフェンの溶解を促進する成分である。ポリビニルピロリドン及びコポリビドンは、イブプロフェンの表面に吸着することにより、水への濡れ性を高める表面改質剤としての働きをもつ。本発明で用いられるポリビニルピロリドン及びコポリビドンの重量平均分子量は、水に対する溶解性及び得られた粉体の凝集安定性の点から２０００〜７００００程度が好ましく、より好ましくは２８０００〜７００００である。なお、重量平均分子量の測定は、溶液の光散乱測定により行うことができる。また、コポリビドンに含まれるＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合割合は、水に対する溶解性の点からＮ−ビニルピロリドン：酢酸ビニル（質量比）＝１：１〜２：１が好ましい。

（ｂ）成分の配合量は、本発明の製剤中に１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは１０〜４０質量％である。また、（ｂ）／（ａ）で表される、（ａ）イブプロフェン１質量部に対する（ｂ）成分の配合比は、０．０６〜１０（質量部）が好ましく、０．１〜１０（質量部）がより好ましく、１〜５（質量部）がさらに好ましい。上記比が少なすぎると、イブプロフェンの溶解促進が不十分となる場合があり、多すぎると嵩が高くなり、製剤化に好ましくない場合がある。

（ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム
ラウリル硫酸ナトリウムは界面活性剤の一種であり、イブプロフェンの溶解促進剤（助剤）として配合される。ラウリル硫酸ナトリウムは、イブプロフェンとの接触により、イブプロフェンの水への濡れ性を高める表面改質剤としての働きをもつ。

（ｃ）成分の配合量は、本発明の製剤中に０．１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは１〜４０質量％、特に１０〜４０質量％である。また、（ｃ）／（ａ）で表される、（ａ）イブプロフェン１質量部に対する（ｃ）成分の配合比は、０．００６〜５（質量部）が好ましく、０．０１〜５（質量部）がより好ましく、０．１〜３（質量部）がさらに好ましい。上記比が少なすぎるとイブプロフェンの溶解促進に不十分となる場合があり、多すぎると嵩が高くなり、製剤化に好ましくない場合がある。

ここで、これはあくまで推定であり不明ではあるが、ポリビニルピロリドン又はコポリビドンとラウリル硫酸ナトリウムとが一体となってイブプロフェンとの接触によりイブプロフェン粒子の表面を取り囲むことで、イブプロフェンの水への濡れ性を高める表面改質剤としての働きをもつという可能性がある。即ち、これら（ａ）〜（ｃ）成分を均一に混合することで、イブプロフェン粒子の表面をポリビニルピロリドン又はコポリビドンとラウリル硫酸ナトリウムとが取り囲んだ複合体粒子が形成され、これを水等の液体中に分散させると、水への微分散が効率化し、イブプロフェンの溶解速度が向上すると推定することもできる。

（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイト
本発明においては、上記（ａ）〜（ｃ）成分に、更に（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイトを加えることで、初期及び経時の凝集が生じにくく、良好な取り扱い性を保持したまま、イブプロフェンの溶解性を促進することができる。このメカニズムは不明であるが、以下のように推測される。（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウムは水に溶解すると解離し、ナトリウムイオンを放出する。スメクタイトは水に膨潤すると、ナトリウムイオンを放出する。カルボン酸であるイブプロフェンはナトリウムイオンの存在下ではナトリウムイオンと反応し、水に可溶性の塩となる。本発明においては、複合体粒子形成により効率的に微粒化されたイブプロフェンが、速やかにナトリウムイオンと反応し、複合体を形成していないときに配合した場合と比べ、初期溶解速度を飛躍的に向上させることができる。また、単にナトリウムイオンを放出するものであれば、初期及び経時の凝集が生じにくく、良好な取り扱い性を保持したまま、イブプロフェンの溶解性を促進するものではなく、上記（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイトを選択することによって、上記効果を達成し得たものである。

（ｄ−１）成分の配合量は、本発明の製剤中に１〜５０質量％が好ましく、より好ましくは１０〜４０質量％である。また、（ｄ−１）／（ａ）で表される、（ａ）イブプロフェン１質量部に対する（ｄ−１）成分の配合比は、０．３〜５（質量部）が好ましく、０．５〜３（質量部）がより好ましく、特に０．７〜２（質量部）が好ましい。少なすぎるとイブプロフェンがナトリウム塩になる効率が悪くなり、イブプロフェンの溶解性向上が十分でない場合があり、多すぎると嵩が高くなり、製剤化に好ましくない場合がある。

（ｄ−２）成分の配合量は、本発明の製剤中に０．５〜５０質量％が好ましく、より好ましくは５〜４０質量％である。また、（ｄ−２）／（ａ）で表される、（ａ）イブプロフェン１質量部に対する（ｄ−２）成分の配合比は、０．３〜５（質量部）が好ましく、０．５〜３（質量部）がより好ましく、特に０．７〜２（質量部）が好ましい。少なすぎるとイブプロフェンがナトリウム塩になる効率が悪くなり、イブプロフェンの溶解性向上が十分でない場合があり、多すぎると嵩が高くなり、製剤化に好ましくない場合がある。

（ｅ）マンニトール
本発明の製剤は、溶解性をより向上させ、長時間成分の凝集を防ぎ、取り扱い性をより向上させるために、上記（ａ）〜（ｄ）成分に加え、更に（ｅ）マンニトールを含有することが好ましい。（ｅ）マンニトールを配合することで、複合体粒子同士の接触面積を減らすことができ、またその吸湿性の低さと水溶解性の高さにより、複合体形成の抑制や溶出性の低下を引き起こすことなく、（ａ）〜（ｄ）成分が凝集するのを効果的に防ぎ、溶解性をより向上させることができる。

（ｅ）成分の配合量は、本発明の製剤中に１〜４０質量％が好ましく、より好ましくは１０〜３０質量％である。また、（ｅ）／（ａ）で表される、（ａ）イブプロフェン１質量部に対する（ｅ）成分の配合比は、０．０６〜１０（質量部）が好ましく、１〜５（質量部）がより好ましく、更に好ましくは１〜３（質量部）である。上記比を上記範囲内とすることで、溶解性や凝集防止効果が向上し、多すぎると嵩が高くなり、製剤化に好ましくない場合がある。

本発明の製剤には、上記成分以外の任意成分を本発明の効果を妨げない範囲で加えることができる。任意成分としては、例えば、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。

具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、粉糖、マンニトール、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。

本発明の製剤の製造方法は特に制限されないが、（ａ）〜（ｄ）成分、必要により（ｅ）成分及び任意成分を均一に混合した固体分散体状態にできれば、任意の製法で粉末化することができる。例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、スプレードライ、共溶融等が挙げられる。なお、固体分散体とは、それぞれの粉末が細かな状態で均一に混合され、分子レベルでの相互作用が効率的に起こった状態で、高分子や界面活性剤の中に、マトリックス状態で均一に薬物（イブプロフェン）が分散されたものをいう。この粉末を必要に応じて他の成分に配合した後、打錠機内に充填し、打錠して錠剤として得ることができる。また、造粒機で造粒して顆粒剤、細粒剤、散剤とすることもでき、その他常法に従い、液剤、カプセル剤とすることもできる。混合後粉砕等して得られ、造粒等の処理をしない未処理の粉体そのものを用いてもよい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１〜２３、比較例１〜３］
表１〜４の全成分をそれぞれ１０００倍量はかりとり、ビニール袋中に入れ、１分間手で振って混合した。混合した粉体をピンミル（（株）パウレック製）にて１４０００ｒｐｍ、粉体処理量３０ｋｇ／ｈで処理した。

〈溶出性評価〉
日局溶出試験法に基づき、下記方法に従って試験を実施した。試験開始後５分における溶出率を評価した。
イブプロフェン１３０ｍｇ／９００ｍＬとなるように、ピンミル粉砕後の各粉体を溶出試験液に添加して試験を実施した。溶出試験液はｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液（水２０Ｌに酢酸ナトリウム三水和物５９．８ｇと酢酸３３．２ｍＬを加えて溶かした）を用い、溶出試験器（ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮＴＥＳＴＥＲ富山産業（株）製）にて試験した。
溶出率は、製剤中に含まれるイブプロフェンの量と、溶液中に溶出したイブプロフェンの溶出量から、下記の式を用いて算出した。
溶出率（％）＝｛溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）
／製剤中のイブプロフェンの量（ｍｇ）｝×１００
評価基準
◎：溶出率９０％以上
○：溶出率８０％以上９０％未満
×：溶出率８０％未満
溶出率９０％以上を「溶解速度が速い」と判定し、「良い」とした。

〈凝集防止性（取り扱い性）〉
評価方法
粉同士が凝集して塊をつくり、簡単にほぐせないものを、「凝集した」と評価した。
評価基準
◎：１週間以上凝集しない
○：２４時間以上凝集しない
×：２４時間未満に凝集

実施例で使用した原料を下記に示す。

Claims

（ａ）イブプロフェン、
（ｂ）ポリビニルピロリドン又はコポリビドン、
（ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム、及び
（ｄ−１）リン酸水素二ナトリウム又は（ｄ−２）スメクタイト
を含むことを特徴とするイブプロフェン含有製剤。
（ａ）成分に対する（ｄ−１）又は（ｄ−２）成分の配合割合が、質量比で［（ｄ−１）又は（ｄ−２）］／（ａ）＝０．３〜５である請求項１記載のイブプロフェン含有製剤。
更に、（ｅ）マンニトールを含む請求項１又は２記載のイブプロフェン含有製剤。
（ａ）成分に対する（ｅ）成分の配合割合が、質量比で（ｅ）／（ａ）＝０．０６〜１０である請求項３記載のイブプロフェン含有製剤。
顆粒剤又は粉体である請求項１乃至４のいずれか１項記載のイブプロフェン含有製剤。