CN1756751A - 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法，是对下式(I)所代表的亚砜衍生物或其盐的溶剂化晶体加热干燥。式中R1表示氢原子、甲氧基或二氟甲氧基，R2表示甲基或甲氧基，R3表示3－甲氧丙氧基、甲氧基或2，2，2－三氟乙氧基、R4表示氢原子或甲基，B表示氢原子、碱金属或1/2碱土金属。

Description

亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法
技术领域
本发明涉及一种通过加热干燥亚砜衍生物或其盐的溶剂化晶体从而有效地制备作为胃酸分泌抑制剂，抗溃疡剂等药品有用的亚砜衍生物或其盐的非定形态的方法。
技术背景
到目前为止，式(I)(式中R1表示氢原子、甲氧基或二氟甲氧基，R2表示甲基或甲氧基，R3表示3-甲氧丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基、R4表示氢原子或甲基，B表示氢原子、碱金属或1/2碱土金属。)所代表的亚砜衍生物或其盐的一种2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(通用名：雷贝拉唑钠)的制备是通过将2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(通用名：雷贝拉唑)溶解在氢氧化钠水溶液中，然后冷冻干燥(参照专利文献1)，或将2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物冷冻干燥，从而得到非定形态(参照专利文献2)。
通过冷冻干燥制备非定形态的方法作为获得固体的以不稳定蛋白质类制剂、或抗生素等为中心的药品的手段一直通用。
但这一方法：1)生产规模受到设备的容量或能力的限制，在工业规模实施的场合，必须要有大规模的冷冻干燥专用设备；2)对于对水分不稳定的药品的场合，在冷冻干燥结束后，必须要有进一步用其他途径除去水分的步骤等，在时间、成本或环境保护方面都存在很大的问题。
另外，已知从冷冻干燥得到的非定形态难于使其粒径整齐。特别是在像雷贝拉唑这样具有潮解性、水分控制重要的化合物的场合，存在采用粉碎和过筛过程困难的问题。
[专利文献1]
美国专利第5045552号说明书
[专利文献2]
美国专利第6180652号说明书
发明内容
本发明鉴于上述情况，目的是提供克服由冷冻干燥法所带来的上述问题、在工业规模有效地制备亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的方法。
本发明人借鉴上述情况反复专心研究的结果，推翻以前的常识，在通过高温加热干燥亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体在工业规模上成功地得到了稳定、无色的亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的同时，进一步发现了用此干燥方法可以得到亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态整齐的粒径，从而使本发明得以完成。
即，本发明提供以下<1>～<32>。
<1>一种制备亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的方法，其特征在于，对下式(I)(式中R1表示氢原子、甲氧基或二氟甲氧基，R2表示甲基或甲氧基，R3表示3-甲氧丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基、R4表示氢原子或甲基，B表示氢原子、碱金属或1/2碱土金属。)所代表的亚砜衍生物或其盐的溶剂化晶体加热干燥。
Figure A20048000557000061
<2>按照<1>记载的方法，其特征在于，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体在减压下加热干燥。
<3>按照<1>或<2>记载的方法，其特征在于，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体使用加湿气体加热干燥。
<4>按照<1>记载的方法，其特征在于，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体在惰性介质中加热干燥。
<5>按照<1>～<4>任意一项记载的方法，其中，亚砜衍生物为2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
<6>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态的制备方法，其特征在于，在减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物或2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物进行加热干燥。
<7>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态的制备方法，其特征在于，在减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物加热干燥。
<8>按照<1>～<7>任意一项记载的方法，加热温度在30℃到130℃的范围。
<9>按照<1>～<7>任意一项记载的方法，加热温度在100℃到110℃的范围。
<10>按照<1>～<9>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在50μm以下，90％累积粒径在80μm以下。
<11>按照<1>～<9>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在30μm以下，90％累积粒径在50μm以下。
<12>按照<1>～<9>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上30μm以下，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
<13>按照<1>～<9>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上15μm以下，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
<14>按照<1>～<9>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内。
<15>按照<1>～<9>及<14>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内。
<16>按照<1>～<9>、<14>及<15>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在5μm以上30μm以下。
<17>按照<1>～<9>及<14>～<16>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在5μm以上15μm以下。
<18>按照<1>～<9>及<14>～17>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
<19>按照<1>～<9>及<14>～<18>任意一项记载的方法，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
<20>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，可以通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物或2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物加热干燥制得。
<21>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物或2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物加热干燥制得。
<22>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，可以通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物加热干燥制得。
<23>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物加热干燥制得。
<24>根据<20>～<23>记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上30μm以下，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
<25>根据<20>～<23>记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上15μm以下，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
<26>根据<20>～<23>任意一项记载的非定形态，利用利用激光衍射法进行粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内。
<27>根据<20>～<23>及<26>任意一项记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内。
<28>根据<20>～<23>及<26>、<27>任意一项记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，平均粒径在5μm以上30μm以下。
<29>根据<20>～<23>及<26>～<28>任意一项记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，平均粒径在5μm以上15μm以下。
<30>根据<20>～<23>及<26>～<29>任意一项记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
<31>根据<20>～<23>及<26>～<30>任意一项记载的非定形态，在利用激光衍射法进行粒度分布测定中，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
<32>2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物。
附图的简单说明
图1是表示2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物的粉末X射线折射的图。
图2是表示冷冻干燥品(参考例2)的粉末X射线衍射图的图。
图3是表示加热干燥品(实施例1)的粉末X射线衍射图的图。
图4是表示冷冻干燥品(参考例2)的粒度分布的图。
图5是表示加热干燥品(实施例3)的粒度分布的图。
图6是表示2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物的热分析结果的图。
图7是2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物的H1-NMR图。
图8是表示2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物的粉末X射线衍射图的图。图是表示加热干燥品(实施例16)的粉末X射线衍射图的图。
具体实施方式
以下为本发明的详细说明。
本说明书中所用用语“碱金属”，具体指如钠、钾、锂等，“碱土金属”具体可以列举的有钙、镁等。钠和镁为优选，特别优选钠。
再有，关于本说明书中的式(I)，当B代表“1/2碱土类金属”时，该亚砜衍生物的盐以下式(II)来表示。
(式中R1、R2、R3及R4与前面定义的意义相同。B’表示碱土类金属。)
亚砜衍生物或其盐(I)具体可以列举的有：如美国专利第5045552号说明书记载的2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(通用名：雷贝拉唑)，美国专利第4628098号说明书记载的2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(通用名：兰索拉唑)，美国专利第4255431号说明书记载的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(通用名：奥美拉唑)及美国专利第4758579号说明书记载的5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(通用名：泮托拉唑)等，或它们的盐。每一种化合物都可以根据其说明书记载的方法制备出来。
亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体具体可以列举的有：2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的丙酮络合物(丙酮化晶体)、乙腈络合物(乙腈化晶体)或醋酸乙酯络合物(醋酸乙酯化晶体)等，或它们的盐的丙酮络合物、乙腈络合物或醋酸乙酯络合物。优选2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物及2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物，特别优选2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物。
亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体基本上可以通过将亚砜衍生物或其盐(I)与溶剂接触，或在溶剂中溶解，然后进行结晶化等处理而得到。
另外，亚砜衍生物或其盐(I)的丙酮络合物记载于美国专利第6180652号说明书中，具体如下式所示(式中R1表示氢原子、甲氧基或二氟甲氧基，R2表示甲基或甲氧基，R3表示3-甲氧丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，R4表示氢原子或甲基，m及n为独立的1～4的实数，B表示氢原子、碱金属或1/2碱土类金属。)，可以根据同一说明书记载的方法将其制备出来。
Figure A20048000557000121
亚砜衍生物或其盐(I)的乙腈络合物可以通过将亚砜衍生物或其盐(I)溶解于乙腈后，滤取干燥静置后析出的晶体而得到。
亚砜衍生物或其盐(I)的丙酮络合物或乙腈络合物滤取后不加干燥也可以用于非定形态的制备工序中。
本说明书所用的用语“非定形态”表示非晶质固体。
本说明书所用的用语“加湿气体”表示加湿空气或加湿氮气等含有水分对亚砜衍生物或其盐(I)呈惰性的气体。另外，加湿气体的湿度在其温度为20℃到35℃的范围内为15％到60％，优选范围为30％到40％。
本说明书所用的用语“惰性介质”表示对亚砜衍生物或其盐(I)呈惰性的气体或液体。作为惰性气体的具体例子，可以举出氮气、氩气、干燥空气等。惰性液体只要1)不溶解亚砜衍生物或其盐(I)，2)沸点在60℃以上就不作限定，可以举出的具体例子有：1-庚烷、环己烷等脂肪烃，甲苯等芳香烃，醚类等。
下面对关系本发明的对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体加热干燥从而得到亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的制备方法进行具体的叙述。
根据本发明，基本上是通过将亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体放入振动真空干燥机中，一边使传热介质循环一边进行加热干燥，从而可以制备出亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态。优选在减压下进行加热干燥。
根据本发明的加热干燥，也可以利用加湿气体进行。具体来说就是一边加热振动一边减压，与此同时让加湿气体每次少量地流入，使其与亚砜衍生物或其盐(I)接触的同时将溶剂化晶体中的溶剂除去。利用加湿气体进行的干燥由于粉末中的溶剂和水的置换使得扩散移动变得容易，促进了蒸发，可使溶剂得到分离，因此利用加湿气体具有可降低加热温度和减压度的优点。
根据本发明的加热干燥也可在惰性介质中进行。在使用惰性气体作为惰性介质的场合，具体地是通过在加热的同时让惰性气体每次少量地流入，使其与亚砜衍生物或其盐(I)接触来进行的。在使用惰性液体作为惰性介质的场合，具体地是使亚砜衍生物或其盐(I)在惰性液体中悬浮、分散，在热传导性良好的条件下进行加热。
虽然加热温度没有限制，但通常是在30℃到130℃的范围内进行加热干燥，其优选范围是60℃到120℃，更优选范围是100℃到110℃。另外，虽然干燥时间依赖于干燥装置，加热温度，减压度，规模等，但通常是在1小时到160小时范围进行加热干燥，其优选范围为3小时到30小时。
利用激光衍射法进行的粒度分布测定可用“Microtrac X100”(Leeds and Northrup制造)来进行。根据本测定法，在进行上述利用加热干燥法所制备的亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定时，亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的平均粒径在50μm以下，优选平均粒径为30μm以下，90％的累积粒径为80μm以下，优选累积粒径为50μm以下。
另外，根据激光衍射进行的粒度分布测定法，在进行上述利用加热干燥法所制备的亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定时，亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒径在1μm以上75μm以下的范围内，平均粒径为5μm以上30μm以下，90％累积粒径为10μm以上50μm以下。可得到优选的非定形态粒径在1μm以上50μm以下的范围内，平均粒径为5μm以上15μm以下，90％累积粒径为10μm以上25μm以下。由于可获得上述范围内的粒子，可以削减使粒径整齐的步骤。另外，粒径比较小的粒子一般可以将其比表面积控制在较小，所以可以获得对水分稳定性得到提高的粒子。
[实施例]
接着，为对本发明进行具体的说明，列举了下面的实施例，不用说，本发明并不限于这些实施例。
纯度测定HPLC的条件
固定相：YMC-Pack Pro C18 AS-303(4.6mmI.D.X250mm，5μm)
移动相：MeOH/H2O/AcONH4＝550mL/450mL/2g
流速：1.0mL/分
温度：35℃
检测器：UV 290nm
粉末X射线衍射图的测定条件
X射线：Cu
滤波器：未使用
电压：40kV
电流：20mA
计数单色器：弯曲结晶单色器
发散狭缝：1度
散射狭缝：1度
接受狭缝：0.15mm
扫描速度：2度/min
扫描范围：5～40
参考例1：2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰 基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物的制备
根据美国专利第6180652号说明书(实施例7)中记载的方法合成。
参考例2：采用冷冻干燥法制备2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基 吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
根据美国专利第5045552号说明书(实施例33)中记载的方法合成。
实施例1：采用110℃/减压干燥制备6kg规模的2-[[4-(3-甲氧 丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定 形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VH-25型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(6kg：丙酮含量26％：12.35mol)，循环110℃加热的传热介质(80％乙二醇/水)进行振动真空加热。加热1小时15分后，干燥机的夹套温度达到104℃(物料温度83℃)。5小时后，(夹套温度109℃，物料温度107℃，真空度0.2pKa)停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(4.66kg，丙酮260ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例2：采用105℃/减压干燥制备6kg规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VH-25型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(6kg：丙酮含量26％：12.35mol)，循环105℃加热的传热介质(80％乙二醇/水)进行振动真空加热。加热2小时后，干燥机的夹套温度达到103℃(物料温度75℃，真空度0.2pKa)。7小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(4.57kg，丙酮280ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例3：采用100℃/减压干燥制备6kg规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VH-25型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(6kg：丙酮含量26％：12.35mol)，循环60℃加热的传热介质(80％乙二醇/水)进行3小时振动真空加热。接着，循环100℃加热的传热介质(80％乙二醇/水)进行振动真空加热。加热1小时40分后，干燥机的夹套温度达到88℃(物料温度69℃，真空度0.2pKa)。14小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(4.54kg，丙酮290ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例4：采用120℃/减压干燥制备50g规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在300mL的茄形烧瓶中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(50g：丙酮含量12％：122mmol)，在60℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器用真空泵减压，进行2小时的减压加热干燥。接着，在120℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器进行减压加热干燥(真空度0.2pKa)。1小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮80ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例5：采用115℃/减压干燥制备50g规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在300mL的茄形烧瓶中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(50g：丙酮含量12％：122mmol)，在60℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器用真空泵减压，进行2小时的减压加热干燥。接着，在115℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器进行减压加热干燥(真空度0.2pKa)。加热2小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮240ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例6：采用105℃/减压干燥制备50g规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在300mL的茄形烧瓶中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(50g：丙酮含量10％：125mmol)，在60℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器用真空泵减压，进行2小时的减压加热干燥。接着，在105℃加热的油浴中一边间歇旋转，一边通过蒸发器进行减压加热干燥(物料温度100℃，真空度0.2pKa)。加热5小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮190ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例7：采用82℃/减压干燥制备1kg规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VU-15型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(1kg：丙酮含量10％：2.5mol)，循环82℃加热的热水进行振动真空加热(真空度＜0.2pKa)。137小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮1870ppm)。
实施例8：采用80℃/减压干燥制备15g规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在棚式真空干燥机中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(15g：丙酮含量10％：38mmol)，在80℃的条件下进行减压干燥(真空度＜0.2pKa)。加热15小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(13g，丙酮130ppm，HPLC纯度99.6％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例9：采用105℃/减压干燥制备12kg规模的2-[[4-(3-甲氧丙 氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形 态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VH-25型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(11.5kg：丙酮含量17％：25.0mol)，循环105℃加热的传热介质(80％乙二醇/水)进行振动真空加热(真空度0.2pKa)。夹套温度达到100℃以上开始15小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(9.4kg，丙酮130ppm，HPLC纯度99.3％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
实施例10：采用60℃/加湿减压干燥制备10kg规模的2-[[4-(3-甲 氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非 定形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VU-15型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(10.2kg：丙酮含量约24％：26.7mol)，在30℃下进行1小时，接着在40℃下再进行1小时，然后在50℃下进行0.5小时循环热水，进行振动真空干燥。接着，循环60℃加热的热水，使氮气每次少量地流入，调整减压度到13mmHg，再进行67小时的干燥。然后，使空气(室温22～27℃，湿度16～60％，空气流入量10～13m3/hr)一边每次少量地流入(13mmHg)，一边在60℃下再进行84小时的干燥。152小时后停止干燥，得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮340ppm)。
实施例11：采用60℃/加湿减压干燥制备9kg规模的2-[[4-(3-甲氧 丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定 形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VU-15型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(9.1kg：丙酮含量约20％：19.1mol)，在20℃下进行2小时热水循环，接着循环30℃加热的热水，使空气(室温26～32℃，湿度30～40％，空气流入量10～13m3/hr)一边每次少量地流入(650mmHg)，一边进行67小时的干燥。此外，将排气关闭再进行48小时干燥(30℃24小时，然后50℃24小时)。得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(2.1kg，丙酮600ppm，HPLC纯度99.8％)。
实施例12：采用60℃/加湿减压干燥制备3kg规模的2-[[4-(3-甲氧 丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定 形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VU-15型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(2.5kg：丙酮含量约24％：6.6mol)，循环60℃加热的热水，一边使空气(室温27～32℃，湿度30～40％，空气流入量0.68～1.25L/min)每次少量地流入(4mmHg)，一边进行92小时的干燥。得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(2.0kg，丙酮1600ppm)。
实施例13：采用30℃/加湿条件下的减压干燥制备3kg规模的2-[[4- (3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠 盐的非定形态
在振动真空干燥机(中央化工机制造，VUA-20型)中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(2.5kg：丙酮含量约15％：5.5mol)，循环30℃加热的热水，使加湿氮气每次少量地流入，将减压度调整到13mmHg，进行21小时的干燥(室温30℃，湿度40％，加湿氮气流入量207m3/hr)。得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(丙酮510ppm)。
实施例14：采用50℃/加湿送风干燥条件下制备10g规模的2-[[4- (3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠 盐的非定形态
在箱型送风干燥机中将2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物(10g：丙酮含量约12％：23mmol)放入蒸发皿，将干燥机的温度设为50℃，进行48小时送风干燥(室内湿度50％)。得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(9.0g，丙酮40ppm，HPLC纯度99.8％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。
图1所示为2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物的粉末X射线衍射图，图2所使为冷冻干燥品(参考例2)的粉末X射线衍射图，图3所示为加热干燥品(实施例1)的粉末X射线衍射图。
实施例15：2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰 基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物的制备
将2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐10.0g溶解于20ml乙腈后，于22℃静置18小时。滤取析出的晶体后，用30ml乙腈将其洗净。2小时减压干燥后得到9.1g无色的2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物(乙腈8.4％)。得到的乙腈络合物的粉末X射线衍射图显示了其晶体结构。图7所示为乙腈络合物的1H-NMR图，图8所示为乙腈络合物的粉末X射线衍射图，表1所示为乙腈络合物的粉末X射线衍射图中的衍射角和相对强度。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ：1.97(五重峰，J＝6Hz，2H)2.17(s，3H)3.24(s，3H)3.48(t，J＝6Hz，2H)4.09(t，J＝6Hz，2H)4.39(d，J＝13Hz，1H)4.76(d，J＝13Hz，1H)6.85(m，2H)6.92(d，J＝6Hz，1H)7.44(m，2H)8.27(d，J＝6Hz，1H)
表1
  衍射角度(2θ，°)   相对强度(I/I0)
  6.747.768.089.9810.3610.4814.7414.8015.8015.9016.7617.9818.3018.6019.4619.8019.8621.1622.4823.0823.4423.8424.2426.2826.6227.8628.2028.9629.12   89517422322935374345971005529233538572741434550312527252525
实施例16：采用105℃/减压干燥制备5g规模的2-[[4-(3-甲氧丙氧 基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态
在棚式真空干燥机中放入2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物(10g：乙腈含量约8.4％：38mmol)，一边用真空泵减压一边在105℃的条件下进行减压干燥(真空度0.2pKa)。加热5小时后停止干燥。得到2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态(4g，乙腈4ppm，HPLC纯度99.7％)。得到的非定形态的粉末X射线衍射图与冷冻干燥品一致。图9所示为加热干燥品(实施例16)的粉末X射线衍射图。
粒度分布的测定
用“Microtrac X100”(Leeds and Northrup制造)对通过冷冻干燥(参考例2)，加热干燥(实施例3)各种方法得到的2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态的粒度分布进行了测定。冷冻干燥品的结果如图4所示，加热干燥品的结果如图5所示。
冷冻干燥品显示宽的粒度分布，相比之下，加热干燥品显示了狭窄的粒度分布，通过加热干燥可以得到高均一性的非定形态。
比表面积的测定
对用冷冻干燥(参考例2)，加热干燥(实施例3)各种方法得到的2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，用高精度全自动气体吸收装置“BELSORP 36”(日本贝尔制造)50℃真空脱气后，在液氮温度(77K)下测定了氮气的吸收等温线。通过BET法对等温线进行解析后，求得了比表面积。以下表2中，给出了通过冷冻干燥品和加热干燥品的比表面积和粒度分布测定算出的90％累积粒径。
表2
  比表面积   90％累积粒径(μm)
  m2·g-1   相对比
  冷冻干燥品   2.3   1.00   192.3
  加热干燥品   1.6   0.70   18.0
与冷冻干燥品比较，可以看出加热干燥品的粒径小，比表面积也小。因此，与冷冻干燥品相比，可以认为加热干燥品对水的稳定性更好。
热分析的测定
2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物的热分析(TG-DTA)在以下条件下进行。
参比物：Al2O3
扫描速度：2℃/min
上限温度：120℃
下限温度：20℃
热分析结果如图6所示。
根据热分析结果可以看出，2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物从65.7℃以上重量开始减少，从76.7℃以上丙酮开始有效地减少。
通过利用本发明的加热干燥方法，可以在工业规模下稳定地从亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体获得亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态。更进一步，通过利用本发明的加热干燥方法，可以得到亚砜衍生物及其盐(I)的非定形态整齐的粒径。据此，与以前的冷冻干燥法比较，本发明的干燥法在减少生产步骤的同时大幅度地降低包含时间和能量在内的成本，另外，从保护地球环境的观点出发也可以认为是优选的。

Claims (18)

1.一种制备亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的方法，其特征在于，对下式(I)所代表的亚砜衍生物或其盐的溶剂化晶体加热干燥，
Figure A2004800055700002C1
式中R1表示氢原子、甲氧基或二氟甲氧基，R2表示甲基或甲氧基，R3表示3-甲氧丙氧基、甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基、R4表示氢原子或甲基，B表示氢原子、碱金属或1/2碱土金属。
2.按照权利要求1记载的方法，其中，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体在减压下加热干燥。
3.按照权利要求1或2记载的方法，其中，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体使用加湿气体加热干燥。
4.按照权利要求1记载的方法，其中，对亚砜衍生物或其盐(I)的溶剂化晶体在惰性介质中加热干燥。
5.按照权利要求1～4任意一项记载的方法，其中，亚砜衍生物为2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或5-二氟甲氧基-2-[(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
6.2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态的制备方法，其特征在于，在减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物或2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物进行加热干燥。
7.2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态的制备方法，其特征在于，在减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物加热干燥。
8.按照权利要求1～7任意一项记载的方法，其中，加热温度在30℃到130℃的范围。
9.按照权利要求1～7任意一项记载的方法，其中，加热温度在100℃到110℃的范围。
10.按照权利要求1～9任意一项记载的方法，其中，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在50μm以下，90％累积粒径在80μm以下。
11.按照权利要求1～9任意一项记载的方法，其中，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，平均粒径在30μm以下，90％累积粒径在50μm以下。
12.按照权利要求1～9任意一项记载的方法，其中，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上30μm以下，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
13.按照权利要求1～9任意一项记载的方法，其中，在利用激光衍射法对亚砜衍生物或其盐(I)的非定形态的粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上15μm以下，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
14.2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，可以通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物或2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物加热干燥制得。
15.2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的非定形态，可以通过减压下对2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的丙酮络合物加热干燥制得。
16.根据权利要求14或15记载的非定形态，其中，在利用激光衍射法进行的粒度分布测定中，粒径在1μm以上75μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上30μm以下，90％累积粒径在10μm以上50μm以下。
17.根据权利要求14或15记载的非定形态，其中，根据激光衍射法进行的粒度分布测定中，粒径在1μm以上50μm以下的范围内，平均粒径在5μm以上15μm以下，90％累积粒径在10μm以上25μm以下。
18.2-[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的乙腈络合物。
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