JP3926936B2 - スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、特開平1-6270号公報(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭54-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公報(例2)等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、新規なアセトン錯体、その製造法およびそれを利用する精製法に関する。
【0002】
【従来技術】
従来スルホキシド誘導体は、特開平1-6270号公報(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-174726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-4758579)等に記載されているように、チオエーテル誘導体を、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して製造されてきた。
(下記反応式参照、式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。)
【0003】
【化4】
【0004】
上記酸化剤の中でも、秤量容易性、保存安定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多用されている。
【0005】
【本発明が解決しようとする問題点】
例えば特開平1-6270号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化しているが、時によってはスルホキシドで反応が停止せず、下記反応式に示すように、生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸化される副反応が起こる問題点があった。なおスルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率が低下する欠点はもちろん、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点もあった。
(式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。)
【0006】
【化5】
【0007】
さらに、スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)には、空気・湿気・熱・光・pH等に対し不安定な化合物が多く、カラムクロマトグラフィー等の従来の精製法では、精製操作中に分解反応が起こり、逆に製品純度が低下することも起こり得る問題点があった。また原薬(バルク)として保存中にも、一部分解・純度低下することがあり、安定に長期保存する方法も確立されていなかった。
このように、工業的に優れた高純度スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)の精製方法および安定化方法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優れた精製方法・安定化方法が求められていた。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、意外にも下記新規なアセトン錯体およびそれを利用することにより、目的とするスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)を高収率で高純度に精製でき、かつ原薬を長期間安定に保存できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
従って本発明は、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)の、新規なアセトン錯体(I)、それを利用する精製法、さらにスルホキシドまたはその薬理学的に許容される塩(III)を長期間安定に保存できる方法を提供するものである。
【0010】
続いて、以下に本発明について詳述する。
まず、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は下記一般式で表される。
【0011】
【化6】
【0012】
式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味する。
nは1〜4の実数を意味する。
mは1〜4の実数を意味する。
(なおn、mは、処理方法、アセトンの使用量、併用溶媒、処理温度、処理時間、撹拌速度等の反応条件により、上記の範囲内で変化し得る。)
Bは水素原子、アルカリ金属原子または1/2アルカリ土類金属原子を意味する。
【0013】
ここで上記の定義中アルカリ原子とは、具体的には例えばナトリウム原子、カリウム原子、リチウム原子等を意味し、アルカリ土類金属原子とは、具体的には例えばカルシウム原子、マグネシウム原子等を挙げることができるが、より好ましくはナトリウム原子またはマグネシウム原子である。
【0014】
スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)としてより具体的には、例えばラベプラゾール(Rabeprazole)、ランソプラゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)あるいはパントプラゾール(Pantoprazole)のアセトン錯体、またはそれらの薬理学的に許容される塩のアセトン錯体を挙げることができる。
【0015】
本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、粉末X線分析、NMR、IR等のパターンあるいは吸収ピークによって特徴付けられる新規化合物である。またスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、空気・湿気・熱・光・pH等の条件に対し安定であり、従来不可能であった原薬(バルク)の長期保存あるいは長距離輸送をも可能にする、工業的に極めて優れた特長を有する。
【0016】
例えば、本発明にかかる2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)は、粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される下記回折角度にピークを有し(図1参照)、
【0017】
および/または臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数 745.4、803.1、1010.2、1093.0、1268.1、1298.5、1381.4、1465.2、1584.5、1710.6、2930.7cm-1 にピークを有し(図2参照)、
【0018】
および/または1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)スペクトルにおいて、δ(ppm)1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.27(d,J=5.7Hz,1H)にピークを有する(図3参照)ことによって具体的に特徴付けられる。
【0019】
粉末X線回折パターン測定方法および条件
(1) 測定方法
試料約100mgにつき、以下の測定条件にて粉末X線回折パターンを測定した。
(2) 測定条件
Target:Cu
Filter:monochro
Voltage:40KV
Current:20mA
Slit:DS 1, RS 0.15, SS 1
Scan speed:2deg/min.
Range:5-30゜
【0020】
赤外吸収スペクトル測定方法および条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル、臭化カリウム錠剤法に従ってFT-IRで測定した。
【0021】
次に、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)は下記一般式で表される。(式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有する。)
【0022】
【化7】
【0023】
スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)は公知化合物であり、より具体的には、例えば特開平1-6270号公報(実施例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール:一般名;ラベプラゾール遊離体(Rabeprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=1):一般名;ランソプラゾール(Lansoprazole):化学名;2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール:一般名;オメプラゾール(Omeprazole)、または特開昭61-22079号公報記載の5-ジフルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール:一般名;パントプラゾール(Pantoprazole)等、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。いずれの化合物も、それぞれの公開公報記載の方法により製造することができる。
【0024】
続いて、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)を実際に製造する方法について、具体的に述べる。
本発明においては、基本的にはスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)を、アセトンと接触あるいは溶解結晶化等の処理することことによってアセトン錯体を得ることができる。好ましくはスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)をアセトンに溶解し、析出したアセトン錯体を濾過・乾燥する。
【0025】
この際に、他の溶媒を併用してもよい。例えばスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)をアセトンと処理した後、低級炭化水素、低級エーテル、環状エーテル、アセトニトリルまたは芳香族炭化水素から選ばれた1種以上を加えることもできる。
【0026】
またスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)を、低級脂肪酸エステル、低級アルコール、エーテル、環状エーテル、アセトニトリル、水、低級炭化水素または芳香族炭化水素から選ばれた1種以上の存在下、アセトンと処理することもできる。
【0027】
ここで低級炭化水素とは炭素数5〜8の直鎖または分枝状の炭化水素を意味し、具体的には例えばn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン等を挙げることができる。低級エーテルとは炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基が対称または非対称に酸素原子と結合した化合物を意味し、具体的には例えばエーテル、イソプロピルエーテル等を挙げることができる。環状エーテルとは炭素数4〜6の化合物を意味し、具体的には例えばテトラヒドロフラン、テトロヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン等を挙げることができる。芳香族炭化水素とはベンゼン誘導体を意味し、具体的には例えばベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン等を挙げることができる。低級脂肪酸エステルとは炭素数1〜6の脂肪酸と炭素数1〜6の直鎖または分枝アルコールがエステル結合した化合物を意味し、具体的には例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸ブチル等を挙げることができる。低級アルコールとは炭素数1〜6の直鎖または分枝アルコールを意味し、具体的には例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等を挙げることができる。
【0028】
ここで本発明の処理温度は限定されず、通常は-20℃〜沸点の任意の温度で行うことができ、室温でもよい結果を与える。
【0029】
また溶媒の使用量も限定されないが、スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)の1gに対し、通常はアセトン0.1〜10mlを、好ましくは0.25〜7.5mlを、より好ましくは0.5〜5mlを使用する。他の溶媒を併用する場合にも、それらの使用量・組合せは任意である。
【0030】
処理時間も限定されず、処理方法(接触または溶解等)、アセトンの使用量、併用する他溶媒の種類・量、処理温度、撹拌速度等によって異なるが、通常は1〜24時間でよい。析出した結晶を、濾過・乾燥して目的とするスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)を得ることができる。
【0031】
なお、得られたスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、水溶液とし、それを凍結乾燥することにより、容易に胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩とすることができる。
【0032】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例および参考例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【0033】
【実施例】
実施例1 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
【0034】
【化8】
【0035】
(式中、n、mはそれぞれ独立して1〜4の実数を意味する。)
特開平1-6270号公報(実施例33)に従って得た、2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(2g)をアセトン(3ml)に溶解し、4℃にて24時間静置した。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題化合物を得た。
【0036】
実施例2 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
実施例1と同様にしてアセトン溶液とし、さらに下記溶媒を加えて、標題化合物を得た。
【0037】
実施例5 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
特開平1-6270号公報(実施例32)に従って得た、2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(1.5g)をアセトン(4.5ml)/n-ヘプタン(3ml)混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド(225mg)を加え溶解した。5℃にて12時間撹拌した。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題化合物(1.46g)を得た。
【0038】
実施例6 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(7.0g)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、アセトン(3ml)を加え、5℃にて12時間撹拌した。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題化合物(5.9g)を得た。
【0039】
実施例7 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩(10.0g)をアセトン(50ml)に溶解した。24℃で23時間攪拌した後、析出した白色結晶を濾取し、アセトン(10ml)で洗浄した。22℃で20時間減圧乾燥して、標題化合物(11.2g)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.27(d,J=5.7Hz,1H).
【0040】
実施例8〜 15 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
本発明の効果を示すため、以下に本発明の精製効果(スルホン体の除去)を掲げる。
【0041】
【0042】
上記結果から、本発明により目的とする分離困難なスルホン体が有効に除かれる精製効果が明らかである。
さらに本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)の安定性は、従来不可能であった原薬(バルク)の長期保存あるいは長距離輸送をも可能にし、工業的に極めて優れた特長を有している。
【0043】
参考例1 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造
実施例7で得たアセトン錯体(10g)を蒸留水(20ml)に溶解後、ドライアイス/メタノール浴中で凍結させた。これを48時間凍結乾燥して、アモルファス状の標題化合物(8.8g)を得た。(収率; 定量的)
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1で得られた2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の粉末X線回折パターンである。
【図2】 同じくIRチャートである。
【図3】 同じくNMRチャートである。
Claims (10)
- 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される下記回折角度にピークを有し、
および/または臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数 745.4、803.1、1010.2、1093.0、1268.1、1298.5、1381.4、1465.2、1584.5、1710.6、2930.7cm-1 にピークを有し、および/または1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)スペクトルにおいて、δ(ppm)1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.27(d,J=5.7Hz,1H)にピークを有することを特徴とする下記化学式で表される2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II);
(式中、n は1〜4の実数を意味する。 m は1〜4の実数を意味する。)。 - 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩をアセトンと処理することを特徴とする、請求項1記載の2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体( II )の製造法。
- 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩をアセトンと処理した後、炭素数5〜8の直鎖または分枝状の炭化水素、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基が対称または非対称に酸素原子と結合したエーテル、テトラヒドロフラン、テトロヒドロピラン、ジオキサンおよびジオキソランから選ばれた環状エーテル、アセトニトリル、ならびに、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリンから選ばれた芳香族炭化水素から選ばれた1種以上を加えることを特徴とする、請求項1記載の 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体( II )の製造法。
- 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、酪 酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピルおよび酪酸ブチルから選ばれた低級脂肪酸エステル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールから選ばれた低級アルコール、テトラヒドロフラン、テトロヒドロピラン、ジオキサンおよびジオキソランから選ばれた環状エーテル、エーテル、アセトニトリル、水、炭素数5〜8の直鎖または分枝状の炭化水素、ならびに、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリンから選ばれた芳香族炭化水素から選ばれた1種以上の存在下、アセトンと処理することを特徴とする、請求項1記載の 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体( II )の製造法。
- 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、n-ヘキサン、n-ヘプタンおよびトルエンから選ばれた1種以上の存在下、アセトンと処理することを特徴とする、請求項1記載の 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体( II )の製造法。
- 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩をアセトンと処理することを特徴とする、請求項1記載の2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の製造法。
- 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩をアセトンと処理した後、炭素数5〜8の直鎖または分枝状の炭化水素、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基が対称または非対称に酸素原子と結合したエーテル、ならびに、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリンから選ばれた芳香族炭化水素から選ばれた1種以上を加えることを特徴とする、請求項1記載の2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の製造法。
- 請求項1記載の 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩の製造法。
- 請求項1記載の2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造法。
- 請求項1記載の 2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)を使用する、2-{[4-(3- メトキシプロポキシ )-3- メチルピリジン -2- イル ] メチルスルフィニル }-1H- ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩の精製法。
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