JP2000143659A - スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 - Google Patents
スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは
医薬製造中間体として有用なスルホキシドのアセトン錯
体、その製造法およびそれを利用する精製法を提供す
る。 【解決手段】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩をアセトンと処理して得られる、下記一
般式で表されるスルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩のアセトン錯体。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基を、n、
mは独立して１〜４の実数を、Bは水素原子、アルカリ金
属原子または1/2アルカリ土類金属原子を、それぞれ意
味する。）
医薬製造中間体として有用なスルホキシドのアセトン錯
体、その製造法およびそれを利用する精製法を提供す
る。 【解決手段】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩をアセトンと処理して得られる、下記一
般式で表されるスルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩のアセトン錯体。 【化１】 （式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメト
キシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メ
トキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフル
オロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基を、n、
mは独立して１〜４の実数を、Bは水素原子、アルカリ金
属原子または1/2アルカリ土類金属原子を、それぞれ意
味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開平1-6270号公報
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報(例2)等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、新
規なアセトン錯体、その製造法およびそれを利用する精
製法に関する。
(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭5
4-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公
報(例2)等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、新
規なアセトン錯体、その製造法およびそれを利用する精
製法に関する。
【０００２】
【従来技術】従来スルホキシド誘導体は、特開平1-6270
号公報(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報
(EP-174726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5
129、US-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US
-4758579)等に記載されているように、チオエーテル誘
導体を、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸
ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化
して製造されてきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は
前記と同様の意味を有する。）
号公報(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報
(EP-174726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5
129、US-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US
-4758579)等に記載されているように、チオエーテル誘
導体を、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸
ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化
して製造されてきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は
前記と同様の意味を有する。）
【０００３】
【化４】
【０００４】上記酸化剤の中でも、秤量容易性、保存安
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多
用されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】例えば特開平1-62
70号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純
度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化している
が、時によってはスルホキシドで反応が停止せず、下記
反応式に示すように、生成したスルホキシドの一部がさ
らにスルホンにまで酸化される副反応が起こる問題点が
あった。なおスルホンが生成すると、目的とするスルホ
キシドの収率が低下する欠点はもちろん、両者の物理化
学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい
問題点もあった。（式中R1〜R4は前記と同様の意味を有
する。）
70号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純
度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化している
が、時によってはスルホキシドで反応が停止せず、下記
反応式に示すように、生成したスルホキシドの一部がさ
らにスルホンにまで酸化される副反応が起こる問題点が
あった。なおスルホンが生成すると、目的とするスルホ
キシドの収率が低下する欠点はもちろん、両者の物理化
学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい
問題点もあった。（式中R1〜R4は前記と同様の意味を有
する。）
【０００６】
【化５】
【０００７】さらに、スルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩(III)には、空気・湿気・熱・光
・pH等に対し不安定な化合物が多く、カラムクロマトグ
ラフィー等の従来の精製法では、精製操作中に分解反応
が起こり、逆に製品純度が低下することも起こり得る問
題点があった。また原薬(バルク)として保存中にも、一
部分解・純度低下することがあり、安定に長期保存する
方法も確立されていなかった。このように、工業的に優
れた高純度スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩(III)の精製方法および安定化方法は、まだ
確立されていないのが現状であり、新たな優れた精製方
法・安定化方法が求められていた。
理学的に許容される塩(III)には、空気・湿気・熱・光
・pH等に対し不安定な化合物が多く、カラムクロマトグ
ラフィー等の従来の精製法では、精製操作中に分解反応
が起こり、逆に製品純度が低下することも起こり得る問
題点があった。また原薬(バルク)として保存中にも、一
部分解・純度低下することがあり、安定に長期保存する
方法も確立されていなかった。このように、工業的に優
れた高純度スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩(III)の精製方法および安定化方法は、まだ
確立されていないのが現状であり、新たな優れた精製方
法・安定化方法が求められていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
意外にも下記新規なアセトン錯体およびそれを利用する
ことにより、目的とするスルホキシド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩(III)を高収率で高純度に精製
でき、かつ原薬を長期間安定に保存できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
意外にも下記新規なアセトン錯体およびそれを利用する
ことにより、目的とするスルホキシド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩(III)を高収率で高純度に精製
でき、かつ原薬を長期間安定に保存できることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００９】従って本発明は、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)
の、新規なアセトン錯体(I)、それを利用する精製法、
さらにスルホキシドまたはその薬理学的に許容される塩
(III)を長期間安定に保存できる方法を提供するもので
ある。
剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホ
キシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)
の、新規なアセトン錯体(I)、それを利用する精製法、
さらにスルホキシドまたはその薬理学的に許容される塩
(III)を長期間安定に保存できる方法を提供するもので
ある。
【００１０】続いて、以下に本発明について詳述する。
まず、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は下記一般式
で表される。
まず、本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は下記一般式
で表される。
【００１１】
【化６】
【００１２】式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジ
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。nは１〜４の実数を意味す
る。mは１〜４の実数を意味する。（なおn、mは、処理方
法、アセトンの使用量、併用溶媒、処理温度、処理時
間、撹拌速度等の反応条件により、上記の範囲内で変化
し得る。）Bは水素原子、アルカリ金属原子または1/2ア
ルカリ土類金属原子を意味する。
フルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基
を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,
2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメ
チル基をそれぞれ意味する。nは１〜４の実数を意味す
る。mは１〜４の実数を意味する。（なおn、mは、処理方
法、アセトンの使用量、併用溶媒、処理温度、処理時
間、撹拌速度等の反応条件により、上記の範囲内で変化
し得る。）Bは水素原子、アルカリ金属原子または1/2ア
ルカリ土類金属原子を意味する。
【００１３】ここで上記の定義中アルカリ原子とは、具
体的には例えばナトリウム原子、カリウム原子、リチウ
ム原子等を意味し、アルカリ土類金属原子とは、具体的
には例えばカルシウム原子、マグネシウム原子等を挙げ
ることができるが、より好ましくはナトリウム原子また
はマグネシウム原子である。
体的には例えばナトリウム原子、カリウム原子、リチウ
ム原子等を意味し、アルカリ土類金属原子とは、具体的
には例えばカルシウム原子、マグネシウム原子等を挙げ
ることができるが、より好ましくはナトリウム原子また
はマグネシウム原子である。
【００１４】スルホキシド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩のアセトン錯体(I)としてより具体的に
は、例えばラベプラゾール(Rabeprazole)、ランソプラ
ゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)あ
るいはパントプラゾール(Pantoprazole)のアセトン錯
体、またはそれらの薬理学的に許容される塩のアセトン
錯体を挙げることができる。
許容される塩のアセトン錯体(I)としてより具体的に
は、例えばラベプラゾール(Rabeprazole)、ランソプラ
ゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)あ
るいはパントプラゾール(Pantoprazole)のアセトン錯
体、またはそれらの薬理学的に許容される塩のアセトン
錯体を挙げることができる。
【００１５】本発明にかかるスルホキシド誘導体または
その薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、粉
末X線分析、NMR、IR等のパターンあるいは吸収ピークに
よって特徴付けられる新規化合物である。またスルホキ
シド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセト
ン錯体(I)は、空気・湿気・熱・光・pH等の条件に対し
安定であり、従来不可能であった原薬(バルク)の長期保
存あるいは長距離輸送をも可能にする、工業的に極めて
優れた特長を有する。
その薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、粉
末X線分析、NMR、IR等のパターンあるいは吸収ピークに
よって特徴付けられる新規化合物である。またスルホキ
シド誘導体またはその薬理学的に許容される塩のアセト
ン錯体(I)は、空気・湿気・熱・光・pH等の条件に対し
安定であり、従来不可能であった原薬(バルク)の長期保
存あるいは長距離輸送をも可能にする、工業的に極めて
優れた特長を有する。
【００１６】例えば、本発明にかかる2-{[4-(3-メトキ
シプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフ
ィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセ
トン錯体(II)は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ
で表される下記回折角度にピークを有し(図1参照)、
シプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフ
ィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセ
トン錯体(II)は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ
で表される下記回折角度にピークを有し(図1参照)、
【００１７】および／または臭化カリウム中の赤外吸収
スペクトルにおいて、波数 745.4、803.1、1010.2、1093.
0、1268.1、1298.5、1381.4、1465.2、1584.5、1710.6、2930.7
cm-1 にピークを有し(図2参照)、
スペクトルにおいて、波数 745.4、803.1、1010.2、1093.
0、1268.1、1298.5、1381.4、1465.2、1584.5、1710.6、2930.7
cm-1 にピークを有し(図2参照)、
【００１８】および／または1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)ス
ペクトルにおいて、δ(ppm)1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3
H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2
H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=
5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.2
7(d,J=5.7Hz,1H)にピークを有する(図3参照)ことによっ
て具体的に特徴付けられる。
ペクトルにおいて、δ(ppm)1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3
H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2
H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=
5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.2
7(d,J=5.7Hz,1H)にピークを有する(図3参照)ことによっ
て具体的に特徴付けられる。
【００１９】粉末Ｘ線回折パターン測定方法および条件 (1) 測定方法 試料約100mgにつき、以下の測定条件にて粉末Ｘ線回折
パターンを測定した。 (2) 測定条件 Target：Cu Filter：monochro Voltage：40KV Current：20mA Slit：DS 1, RS 0.15, SS 1 Scan speed：2deg/min. Range：5-30゜
パターンを測定した。 (2) 測定条件 Target：Cu Filter：monochro Voltage：40KV Current：20mA Slit：DS 1, RS 0.15, SS 1 Scan speed：2deg/min. Range：5-30゜
【００２０】赤外吸収スペクトル測定方法および条件 日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル、臭化カ
リウム錠剤法に従ってFT-IRで測定した。
リウム錠剤法に従ってFT-IRで測定した。
【００２１】次に、本発明にかかるスルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩(III)は下記一般式
で表される。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意
味を有する。）
またはその薬理学的に許容される塩(III)は下記一般式
で表される。（式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意
味を有する。）
【００２２】
【化７】
【００２３】スルホキシド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩(III)は公知化合物であり、より具体的に
は、例えば特開平1-6270号公報(実施例32)に記載されて
いる2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール：
一般名；ラベプラゾール遊離体(Rabeprazole free bas
e)、特開昭61-50978号公報(実施例2)記載の化合物(R1=
H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般名；ランソプラゾ
ール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-(2,2,2-トリフル
オロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフ
ィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開昭54-141783号公
報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジ
メチル-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイ
ミダゾール：一般名；オメプラゾール(Omeprazole)、ま
たは特開昭61-22079号公報記載の5-ジフルオロメトキシ
-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]
-1H-ベンズイミダゾール：一般名；パントプラゾール(P
antoprazole)等、あるいはそれらの薬理学的に許容され
る塩を挙げることができる。いずれの化合物も、それぞ
れの公開公報記載の方法により製造することができる。
許容される塩(III)は公知化合物であり、より具体的に
は、例えば特開平1-6270号公報(実施例32)に記載されて
いる2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-
2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール：
一般名；ラベプラゾール遊離体(Rabeprazole free bas
e)、特開昭61-50978号公報(実施例2)記載の化合物(R1=
H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF 3、n=1)：一般名；ランソプラゾ
ール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-(2,2,2-トリフル
オロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフ
ィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開昭54-141783号公
報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジ
メチル-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイ
ミダゾール：一般名；オメプラゾール(Omeprazole)、ま
たは特開昭61-22079号公報記載の5-ジフルオロメトキシ
-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]
-1H-ベンズイミダゾール：一般名；パントプラゾール(P
antoprazole)等、あるいはそれらの薬理学的に許容され
る塩を挙げることができる。いずれの化合物も、それぞ
れの公開公報記載の方法により製造することができる。
【００２４】続いて、本発明にかかるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体
(I)を実際に製造する方法について、具体的に述べる。
本発明においては、基本的にはスルホキシド誘導体また
はその薬理学的に許容される塩(III)を、アセトンと接
触あるいは溶解結晶化等の処理することことによってア
セトン錯体を得ることができる。好ましくはスルホキシ
ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)をア
セトンに溶解し、析出したアセトン錯体を濾過・乾燥す
る。
体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体
(I)を実際に製造する方法について、具体的に述べる。
本発明においては、基本的にはスルホキシド誘導体また
はその薬理学的に許容される塩(III)を、アセトンと接
触あるいは溶解結晶化等の処理することことによってア
セトン錯体を得ることができる。好ましくはスルホキシ
ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(III)をア
セトンに溶解し、析出したアセトン錯体を濾過・乾燥す
る。
【００２５】この際に、他の溶媒を併用してもよい。例
えばスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩(III)をアセトンと処理した後、低級炭化水素、低
級エーテル、環状エーテル、アセトニトリルまたは芳香
族炭化水素から選ばれた１種以上を加えることもでき
る。
えばスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩(III)をアセトンと処理した後、低級炭化水素、低
級エーテル、環状エーテル、アセトニトリルまたは芳香
族炭化水素から選ばれた１種以上を加えることもでき
る。
【００２６】またスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩(III)を、低級脂肪酸エステル、低級
アルコール、エーテル、環状エーテル、アセトニトリ
ル、水、低級炭化水素または芳香族炭化水素から選ばれ
た１種以上の存在下、アセトンと処理することもでき
る。
的に許容される塩(III)を、低級脂肪酸エステル、低級
アルコール、エーテル、環状エーテル、アセトニトリ
ル、水、低級炭化水素または芳香族炭化水素から選ばれ
た１種以上の存在下、アセトンと処理することもでき
る。
【００２７】ここで低級炭化水素とは炭素数５〜８の直
鎖または分枝状の炭化水素を意味し、具体的には例えば
n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン等を
挙げることができる。低級エーテルとは炭素数１〜６の
直鎖または分枝状のアルキル基が対称または非対称に酸
素原子と結合した化合物を意味し、具体的には例えばエ
ーテル、イソプロピルエーテル等を挙げることができ
る。環状エーテルとは炭素数４〜６の化合物を意味し、
具体的には例えばテトラヒドロフラン、テトロヒドロピ
ラン、ジオキサン、ジオキソラン等を挙げることができ
る。芳香族炭化水素とはベンゼン誘導体を意味し、具体
的には例えばベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン
等を挙げることができる。低級脂肪酸エステルとは炭素
数１〜６の脂肪酸と炭素数１〜６の直鎖または分枝アル
コールがエステル結合した化合物を意味し、具体的には
例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロ
ピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、酪酸メチル、
酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸ブチル等を挙げること
ができる。低級アルコールとは炭素数１〜６の直鎖また
は分枝アルコールを意味し、具体的には例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等を挙
げることができる。
鎖または分枝状の炭化水素を意味し、具体的には例えば
n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン等を
挙げることができる。低級エーテルとは炭素数１〜６の
直鎖または分枝状のアルキル基が対称または非対称に酸
素原子と結合した化合物を意味し、具体的には例えばエ
ーテル、イソプロピルエーテル等を挙げることができ
る。環状エーテルとは炭素数４〜６の化合物を意味し、
具体的には例えばテトラヒドロフラン、テトロヒドロピ
ラン、ジオキサン、ジオキソラン等を挙げることができ
る。芳香族炭化水素とはベンゼン誘導体を意味し、具体
的には例えばベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン
等を挙げることができる。低級脂肪酸エステルとは炭素
数１〜６の脂肪酸と炭素数１〜６の直鎖または分枝アル
コールがエステル結合した化合物を意味し、具体的には
例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブ
チル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロ
ピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、酪酸メチル、
酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸ブチル等を挙げること
ができる。低級アルコールとは炭素数１〜６の直鎖また
は分枝アルコールを意味し、具体的には例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等を挙
げることができる。
【００２８】ここで本発明の処理温度は限定されず、通
常は-20℃〜沸点の任意の温度で行うことができ、室温
でもよい結果を与える。
常は-20℃〜沸点の任意の温度で行うことができ、室温
でもよい結果を与える。
【００２９】また溶媒の使用量も限定されないが、スル
ホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(II
I)の1gに対し、通常はアセトン0.1〜10mlを、好ましく
は0.25〜7.5mlを、より好ましくは0.5〜5mlを使用す
る。他の溶媒を併用する場合にも、それらの使用量・組
合せは任意である。
ホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩(II
I)の1gに対し、通常はアセトン0.1〜10mlを、好ましく
は0.25〜7.5mlを、より好ましくは0.5〜5mlを使用す
る。他の溶媒を併用する場合にも、それらの使用量・組
合せは任意である。
【００３０】処理時間も限定されず、処理方法(接触ま
たは溶解等)、アセトンの使用量、併用する他溶媒の種
類・量、処理温度、撹拌速度等によって異なるが、通常
は1〜24時間でよい。析出した結晶を、濾過・乾燥して
目的とするスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩のアセトン錯体(I)を得ることができる。
たは溶解等)、アセトンの使用量、併用する他溶媒の種
類・量、処理温度、撹拌速度等によって異なるが、通常
は1〜24時間でよい。析出した結晶を、濾過・乾燥して
目的とするスルホキシド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩のアセトン錯体(I)を得ることができる。
【００３１】なお、得られたスルホキシド誘導体または
その薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、水
溶液とし、それを凍結乾燥することにより、容易に胃酸
分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体
として有用なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩とすることができる。
その薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)は、水
溶液とし、それを凍結乾燥することにより、容易に胃酸
分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体
として有用なスルホキシド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩とすることができる。
【００３２】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例および参考例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
下に実施例および参考例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
【００３３】
【実施例】実施例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3
-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベン
ズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベン
ズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
【００３４】
【化８】
【００３５】（式中、n、mはそれぞれ独立して１〜４の
実数を意味する。） 特開平1-6270号公報(実施例33)に従って得た、2-{[4-(3
-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチ
ルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム
塩(2g)をアセトン(3ml)に溶解し、4℃にて24時間静置し
た。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題化合物を
得た。
実数を意味する。） 特開平1-6270号公報(実施例33)に従って得た、2-{[4-(3
-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチ
ルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム
塩(2g)をアセトン(3ml)に溶解し、4℃にて24時間静置し
た。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題化合物を
得た。
【００３６】実施例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 実施例１と同様にしてアセトン溶液とし、さらに下記溶
媒を加えて、標題化合物を得た。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 実施例１と同様にしてアセトン溶液とし、さらに下記溶
媒を加えて、標題化合物を得た。
【００３７】実施例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 特開平1-6270号公報(実施例32)に従って得た、2-{[4-(3
-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチ
ルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(1.5g)をアセ
トン(4.5ml)／n-ヘプタン(3ml)混合溶媒に溶解し、ナト
リウムメトキシド(225mg)を加え溶解した。5℃にて12時
間撹拌した。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題
化合物(1.46g)を得た。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 特開平1-6270号公報(実施例32)に従って得た、2-{[4-(3
-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチ
ルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(1.5g)をアセ
トン(4.5ml)／n-ヘプタン(3ml)混合溶媒に溶解し、ナト
リウムメトキシド(225mg)を加え溶解した。5℃にて12時
間撹拌した。析出した白色結晶を濾過・乾燥して、標題
化合物(1.46g)を得た。
【００３８】実施例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(7.0g)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、アセトン
(3ml)を加え、5℃にて12時間撹拌した。析出した白色結
晶を濾過・乾燥して、標題化合物(5.9g)を得た。
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(7.0g)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、アセトン
(3ml)を加え、5℃にて12時間撹拌した。析出した白色結
晶を濾過・乾燥して、標題化合物(5.9g)を得た。
【００３９】実施例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(10.0g)をアセトン(50ml)に溶解した。24℃で2
3時間攪拌した後、析出した白色結晶を濾取し、アセト
ン(10ml)で洗浄した。22℃で20時間減圧乾燥して、標題
化合物(11.2g)を得た。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.83-2.05(m,2H)、
2.17(s,3H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=
6.2Hz,2H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.
2Hz,J=5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2
H)、8.27(d,J=5.7Hz,1H).
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イ
ル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナト
リウム塩(10.0g)をアセトン(50ml)に溶解した。24℃で2
3時間攪拌した後、析出した白色結晶を濾取し、アセト
ン(10ml)で洗浄した。22℃で20時間減圧乾燥して、標題
化合物(11.2g)を得た。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.83-2.05(m,2H)、
2.17(s,3H)、3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=
6.2Hz,2H)、4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.
2Hz,J=5.7,1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2
H)、8.27(d,J=5.7Hz,1H).
【００４０】実施例８〜15 2-{[4-(3-メトキシプロポ
キシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-
1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体
の製造 本発明の効果を示すため、以下に本発明の精製効果(ス
ルホン体の除去)を掲げる。
キシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-
1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体
の製造 本発明の効果を示すため、以下に本発明の精製効果(ス
ルホン体の除去)を掲げる。
【００４１】HPLC分析条件 ──────────────────────── 固定相： NUCLEOSIL5C18 (4.6mmI.D.×150mm,5μm) 移動相： MeOH/0.05M-リン酸緩衝液(pH7) = 3:2 流速 ： 1.0ml/分 温度 ； 25℃ 検出器： UV 290nm ────────────────────────
【００４２】 上記結果から、本発明により目的とする分離困難なスル
ホン体が有効に除かれる精製効果が明らかである。さら
に本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)の安定性は、従来
不可能であった原薬(バルク)の長期保存あるいは長距離
輸送をも可能にし、工業的に極めて優れた特長を有して
いる。
ホン体が有効に除かれる精製効果が明らかである。さら
に本発明にかかるスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)の安定性は、従来
不可能であった原薬(バルク)の長期保存あるいは長距離
輸送をも可能にし、工業的に極めて優れた特長を有して
いる。
【００４３】参考例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造 実施例７で得たアセトン錯体(10g)を蒸留水(20ml)に溶
解後、ドライアイス／メタノール浴中で凍結させた。こ
れを48時間凍結乾燥して、アモルファス状の標題化合物
(8.8g)を得た。（収率； 定量的）
-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベ
ンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造 実施例７で得たアセトン錯体(10g)を蒸留水(20ml)に溶
解後、ドライアイス／メタノール浴中で凍結させた。こ
れを48時間凍結乾燥して、アモルファス状の標題化合物
(8.8g)を得た。（収率； 定量的）
【図１】 実施例１で得られた2-{[4-(3-メトキシプロ
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン
錯体(II)の粉末Ｘ線回折パターンである。
ポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニ
ル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン
錯体(II)の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】 同じくIRチャートである。
【図３】 同じくNMRチャートである。
Claims (12)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体
(I)。 【化１】 （式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメ
トキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-
メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフ
ルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそ
れぞれ意味する。nは１〜４の実数を意味する。mは１〜
４の実数を意味する。Bは水素原子、アルカリ金属原子
または1/2アルカリ土類金属原子を意味する。） - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで
表される下記回折角度にピークを有し、 および／または臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルに
おいて、波数 745.4、803.1、1010.2、1093.0、1268.1、129
8.5、1381.4、1465.2、1584.5、1710.6、2930.7cm-1 にピー
クを有し、および／または1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)スペ
クトルにおいて、δ(ppm)1.83-2.05(m,2H)、2.17(s,3H)、
3.24(s,3H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、4.09(t,J=6.2Hz,2H)、
4.40(dd,J=13.2Hz,J=5.7,1H)、4.72(dd,J=13.2Hz,J=5.7,
1H)、6.86(m,2H)、6.93(d,J=5.7,1H)、7.45(m,2H)、8.27(d,
J=5.7Hz,1H)にピークを有することを特徴とする下記化
学式で表される2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチ
ルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイ
ミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)。 【化２】 （式中、n、mは前記と同様の意味を有する。） - 【請求項３】 下記一般式で表されるスルホキシド誘導
体またはその薬理学的に許容される塩(III) 【化３】 （式中、R1、R2、R3、R4、Bは前記と同様の意味を有す
る。）をアセトンと処理することを特徴とする、請求項
１または２記載のスルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)の製造法。 - 【請求項４】 スルホキシド誘導体がラベプラゾール、
ランソプラゾール、オメプラゾールまたはパントプラゾ
ールである、請求項３記載のスルホキシド誘導体または
その薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)の製造
法。 - 【請求項５】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩(III)をアセトンと処理した後、低級炭
化水素、低級エーテル、環状エーテル、アセトニトリル
または芳香族炭化水素から選ばれた１種以上を加えるこ
とを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)の製造法。 - 【請求項６】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩(III)を、低級脂肪酸エステル、低級ア
ルコール、エーテル、環状エーテル、アセトニトリル、
水、低級炭化水素または芳香族炭化水素から選ばれた１
種以上の存在下、アセトンと処理することを特徴とす
る、スルホキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩のアセトン錯体(I)の製造法。 - 【請求項７】 スルホキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩(III)を、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、水、n-ヘキサン、n-ヘプタ
ンまたはトルエンから選ばれた１種以上の存在下、アセ
トンと処理することを特徴とする、スルホキシド誘導体
またはその薬理学的に許容される塩のアセトン錯体(I)
の製造法。 - 【請求項８】 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチ
ルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイ
ミダゾール・ナトリウム塩をアセトンと処理することを
特徴とする、2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル
ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミ
ダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体の製造法。 - 【請求項９】 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチ
ルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイ
ミダゾール・ナトリウム塩をアセトンと処理した後、低
級炭化水素、低級エーテルまたは芳香族炭化水素から選
ばれた１種以上を加えることを特徴とする、2-{[4-(3-
メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチル
スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩
のアセトン錯体の製造法。 - 【請求項１０】 スルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)の水溶液を凍結乾
燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩(III)の製造法。 - 【請求項１１】 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メ
チルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズ
イミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体(II)の水溶
液を凍結乾燥することを特徴とする、2-{[4-(3-メトキ
シプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフ
ィニル}-1H-ベンズイミダゾール・ナトリウム塩の製造
法。 - 【請求項１２】 スルホキシド誘導体またはその薬理学
的に許容される塩のアセトン錯体(I)を使用する、スル
ホキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の精
製法。
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|---|---|---|---|
| JP32566198A JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| US09/433,786 US6180652B1 (en) | 1998-11-16 | 1999-11-03 | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same |
| KR1019990050614A KR100605270B1 (ko) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | 술폭시드 화합물과 아세톤 착화합물, 그리고 그것의 제조방법 |
| CA002289409A CA2289409C (en) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same |
| EP99122052A EP1000943B1 (en) | 1998-11-16 | 1999-11-16 | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same |
| CNB991259874A CN1317275C (zh) | 1998-11-16 | 1999-11-16 | 亚砜化合物和丙酮的络合物，及其生产方法 |
| DE69914854T DE69914854T2 (de) | 1998-11-16 | 1999-11-16 | Sulfoxidderivate und Acetonkomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US09/688,810 US6545024B1 (en) | 1998-11-16 | 2000-10-17 | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| KR100873419B1 (ko) * | 2002-06-18 | 2008-12-11 | 페어차일드코리아반도체 주식회사 | 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자 |
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