EA019682B1 - Новая соль базедоксифена - Google Patents

Новая соль базедоксифена Download PDF

Info

Publication number
EA019682B1
EA019682B1 EA201101669A EA201101669A EA019682B1 EA 019682 B1 EA019682 B1 EA 019682B1 EA 201101669 A EA201101669 A EA 201101669A EA 201101669 A EA201101669 A EA 201101669A EA 019682 B1 EA019682 B1 EA 019682B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bazedoxifene
salt
acetic acid
azepan
ethoxy
Prior art date
Application number
EA201101669A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101669A1 (ru
Inventor
Йосеф Йирман
Йиндрих Рихтер
Original Assignee
Зентива К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива К.С. filed Critical Зентива К.С.
Publication of EA201101669A1 publication Critical patent/EA201101669A1/ru
Publication of EA019682B1 publication Critical patent/EA019682B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой соли, представляющей собой ацетат базедоксифена, предпочтительно характеризующейся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.

Description

Изобретение относится к новой стабильной кристаллической соли 1-[4-(2-азепан-1илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (базедоксифена) и уксусной кислоты, а также к способу их получения, отличающемуся взаимодействием 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы (1) с уксусной кислотой в подходящем растворителе.
Выбор растворителя зависит от растворимостей исходных веществ и продукта и особенно от способности продукта формировать прочную кристаллическую решетку в данном растворителе. В качестве растворителей можно использовать С1-С5-спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанолы), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир), кетоны (например, ацетон или циклобутанон), ацетонитрил, их любые смеси и смеси с водой в любых пропорциях. Предпочтительное воплощение изобретения включает использование этанола или его смесей с водой, с этилацетатом или с толуолом в качестве растворителя в соотношениях от 97,5:2,5 до 90:10.
Кристаллическая структура упомянутой соли была однозначно охарактеризована следующими аналитическими методами: порошковой рентгеновской дифракцией (здесь и далее ПРД), определением температуры плавления и дифференциальной сканирующей калориметрией (здесь и далее ДСК). Результаты исследования представлены в примерах и приложенных фигурах.
Предпочтительно соль характеризуется следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.
Особенно выгодно получать кристаллическую форму соли по настоящему изобретению, используя в качестве растворителя спирты (С1 -С5) или их смеси с толуолом, диметилформамидом (ДМФ) или этилацетатом в соотношениях от 90:10 до 95:5. Способ приводит к образованию исключительно определенной кристаллической модификации (установленной с помощью ДСК и ПРД) с определенным размером частиц, и, дополнительно, данный способ характеризуется высоким качеством продукта и большими выходами, которые воспроизводятся. Указанные выше характеристики кристаллической соли являются очень выгодными с точки зрения их производства и фармацевтического использования.
В процессе разработки изобретения получили новую полиморфную форму соли с уксусной кислотой (СН3СООН) (ацетат базедоксифена), которую также можно использовать на практике для получения фармацевтически пригодных композиций.
Объект изобретения далее иллюстрируется более подробно с помощью нижеприведенных примеров, не ограничивающих объем изобретения, защищаемый формулой.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической соли уксусной кислоты и базедоксифена в виде полиморфной формы С, полученной по примеру 10 (ацетат базедоксифена).
На фиг. 2 показана кривая ДСК кристаллической соли уксусной кислоты и базедоксифена в виде полиморфной формы С, полученной по примеру 10 (базедоксифен ацетат).
Примеры
Пример 1.
Получение 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-бензилоксифенил)-5-бензилокси-3-метил-1Ниндола (бензилированный базедоксифен)
В инертной атмосфере в ДМФ (80 мл) суспендировали ΝαΗ (2,7 г, 112 ммоль). При температуре 05°С добавляли 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол (11 г, 26 ммоль), далее суспензию перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 1 ч добавляли по каплям раствор 4-(2-азепан-1илэтокси)бензилхлорида (8 г, 26 ммоль) в ДМФ (30 мл). Охлаждение отключали и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2,5 ч. Далее, осторожно по каплям добавляли к реакционной смеси воду (1,2 мл) и реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целлита. Дополнительные 35 мл воды добавляли по каплям к ярко-желтому фильтрату при интенсивном перемешивании.
Выделившийся белый продукт фильтровали и промывали метанолом. Выход неочищенного продукта составлял 13,7 г (81%). Неочищенный продукт растворяли в 70 мл этилацетата с небольшим количеством активированного угля и фильтровали горячим. К фильтрату добавляли 100 мл метанола. Выход кристаллизации составлял 80,5%.
- 2 019682
Температура плавления = 109-112°С.
Содержание по ВЭЖХ 99,8%.
Пример 2.
Получение 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (базе-
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы (7) (4,8 г, 7,38 ммоль), растворяли в смеси этанол/ТГФ (1:1) (80 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2,34%-Рб/С (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали в инертной атмосфере через слой целлита. Полученный прозрачный бесцветный фильтрат концентрировали досуха.
Получали 3,43 г (99%) основания базедоксифена в виде грязно-белой твердой пены.
Содержание согласно ВЭЖХ 98,8%.
Пример 3.
Получение соли 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола и уксусной кислоты (базедоксифен ацетата).
Исходное соединение, бензилированный базедоксифен формулы (7) (3 г, 4,6 ммоль), растворяли в этилацетате (30 мл), затем в инертной атмосфере добавляли катализатор, 2.34%-Рб/С (0,25 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч. Катализатор отфильтровали в инертной атмосфере через слой целлита. Полученный чистый бесцветный фильтрат по каплям добавляли к раствору уксусной кислоты (0,3 мл, 5,1 ммоль) в смеси этилацетата (9 мл) и этанола (2,5), используя охлаждение льдом. Выделившееся белое вещество отфильтровывали и суспендировали в 30 мл смеси этилацетата и этанола (95:5), далее суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения льдом и фильтрации продукт сушили в вакуумной сушилке при температуре 50°С. Получали 1 г ацетата базедоксифена (выход 41%).
Температура плавления = 139-163°С.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола формулы (1) и уксусной кислоты (ацетат базедоксифена), отличающаяся следующими отражениями на дифракционной рентгенограмме: 13,17; 15,97; 17,95; 19,62; 20,54; 22,08; 25,27.
  2. 2. Применение соли по п.1 для получения фармацевтически пригодных композиций.
EA201101669A 2007-07-25 2008-07-24 Новая соль базедоксифена EA019682B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070500A CZ302358B6 (cs) 2007-07-25 2007-07-25 Nové soli bazedoxifenu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101669A1 EA201101669A1 (ru) 2012-09-28
EA019682B1 true EA019682B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=40281873

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101669A EA019682B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Новая соль базедоксифена
EA201000250A EA017232B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Соль базедоксифена и фумаровой кислоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000250A EA017232B1 (ru) 2007-07-25 2008-07-24 Соль базедоксифена и фумаровой кислоты

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8034807B2 (ru)
EP (2) EP2311805B1 (ru)
AT (2) ATE557001T1 (ru)
CZ (1) CZ302358B6 (ru)
DE (1) DE602008006095D1 (ru)
EA (2) EA019682B1 (ru)
ES (1) ES2386953T3 (ru)
HR (1) HRP20120649T1 (ru)
PL (2) PL2185510T3 (ru)
PT (1) PT2311805E (ru)
SI (1) SI2311805T1 (ru)
UA (2) UA100521C2 (ru)
WO (1) WO2009012734A2 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
WO2011022596A2 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of bazedoxifene and its salts
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
WO2012007453A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Sandoz Ag Crystalline compound of 1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1h-indol-5-ol
US9212172B2 (en) 2010-09-14 2015-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts
EP2471770A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Sandoz Ag Method of preparing polymorphic pure form A of bazedoxifene acetate
WO2013001511A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Sandoz Ag Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof
CN102690231B (zh) * 2012-04-11 2014-07-09 南京友杰医药科技有限公司 治疗阿尔茨海默病潜在药物司马西特的合成方法
WO2013182170A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
WO2013182169A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
WO2014186325A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
CN103709090A (zh) * 2014-01-16 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体
CN105085365B (zh) * 2014-05-12 2018-06-19 四川科伦药业股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法
CN104311468A (zh) * 2014-09-24 2015-01-28 万特制药(海南)有限公司 巴多昔芬杂质的合成方法
CN105669518B (zh) * 2014-12-04 2019-06-04 上海医药集团股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
CN111004165A (zh) * 2019-12-03 2020-04-14 南京正济医药研究有限公司 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050227965A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Wyeth Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
US20050227964A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene ascorbate
US20050227966A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations
WO2006104791A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
JP2007532548A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 ワイス バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
US20060099626A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Harbury Pehr B DNA-templated combinatorial library device and method for use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050227965A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Wyeth Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
US20050227964A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene ascorbate
US20050227966A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations
WO2006104791A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Wyeth O-desmethylvenlafaxine and bazedoxifene combination product and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201000250A1 (ru) 2010-08-30
WO2009012734A3 (en) 2009-07-23
EA201101669A1 (ru) 2012-09-28
CZ302358B6 (cs) 2011-03-30
ATE504569T1 (de) 2011-04-15
CZ2007500A3 (cs) 2009-03-04
WO2009012734A2 (en) 2009-01-29
EA017232B1 (ru) 2012-10-30
UA100521C2 (en) 2013-01-10
EP2185510B1 (en) 2011-04-06
EP2185510A2 (en) 2010-05-19
UA101590C2 (en) 2013-04-10
US20100240888A1 (en) 2010-09-23
PT2311805E (pt) 2012-07-18
EP2311805A1 (en) 2011-04-20
SI2311805T1 (sl) 2012-10-30
PL2311805T3 (pl) 2012-09-28
ES2386953T3 (es) 2012-09-07
PL2185510T3 (pl) 2011-07-29
EP2311805B1 (en) 2012-05-09
DE602008006095D1 (de) 2011-05-19
ATE557001T1 (de) 2012-05-15
HRP20120649T1 (hr) 2012-11-30
US8034807B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019682B1 (ru) Новая соль базедоксифена
JP5889275B2 (ja) ラルテグラビル塩およびその結晶形
US7989639B2 (en) Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
JP6873053B2 (ja) タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法
JP2015164968A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの多形
US20080167477A1 (en) Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
WO2019233498A1 (zh) 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法
EA016759B1 (ru) Способ получения алмотриптана высокой чистоты
WO2003076374A1 (fr) Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique
WO2018097254A1 (ja) トリアゾロピリジン化合物の製造方法
JP2019532075A (ja) 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法
EA016419B1 (ru) Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
EP2358729A1 (fr) Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux
CN112135820B (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
CN109415325B (zh) 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法
WO2004065368A1 (ja) トランドラプリル合成中間体の製造方法
EA026170B1 (ru) Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза
JP2004131395A (ja) アミノウラシルの製造方法
JP2004131414A (ja) ニトロソウラシルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU