EP2358729A1 - Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux - Google Patents

Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux

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EP2358729A1
EP2358729A1 EP09795468A EP09795468A EP2358729A1 EP 2358729 A1 EP2358729 A1 EP 2358729A1 EP 09795468 A EP09795468 A EP 09795468A EP 09795468 A EP09795468 A EP 09795468A EP 2358729 A1 EP2358729 A1 EP 2358729A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
isopropanol
idraparinux
mtbe
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09795468A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Clavel
Xavier Lubeigt
Pierre Potier
Patrick Trouilleux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
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Publication of EP2358729A1 publication Critical patent/EP2358729A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a pentasaccharide, namely methyl O-2,3,4-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O-methyl - ⁇ -D-glucopyranosyluronic acid- (1 ⁇ 4) -O- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O-methyl- ⁇ -L-idopyranosyluronic acid- (1 ⁇ 4) -O- ⁇ -D-glucopyranose, in crystallized form and its process for obtaining, and its use for the preparation of idraparinux.
  • Idraparinux sodium or methyl O-2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sodium sulfonato- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O- Sodium methyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate- (1 ⁇ 4) -O-2,3,6-tri-O-sodium sulfonato- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di Sodium ⁇ -methyl- ⁇ -L-idopyranosyluronate- (1 ⁇ 4) -O-2,3,6-tri-O-sodium sulfonato- ⁇ -D-glucopyranose, is a pentasaccharide with antithrombotic activity.
  • the subject of the invention is therefore the methyl compound O-2,3,4-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O-methyl- ⁇ - D-glucopyranosyluronic acid - (1 ⁇ 4) -O- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O-methyl- ⁇ -L-idopyranosyluronic acid- (1 ⁇ 4) - O- ⁇ -D-glucopyranose in crystalline form.
  • the compound of formula (I) in crystallized form according to the invention has a powder X-ray diffractogram whose characteristic lines are approximately 12.009; 7.703; 7.300; 7.129; 5.838; 4.665; 4.476 and 3.785
  • the invention also relates to a process for preparing the compound of formula (I) in crystallized form, which comprises a step of crystallizing a compound of formula (I) in amorphous form in isopropanol or in an isopropanol mixture / MTBE (methyl tert-butyl ether).
  • the compound of formula (I) in crystallized form can be obtained by solubilization of the compound of formula (I) in amorphous form in isopropanol, while hot, and then slowly cooling the reaction medium.
  • hot solubilization in isopropanol means a temperature to ensure complete solubilization of the compound of formula (I).
  • solubilization can be carried out at a temperature of about 60-80 ° C., for example at 65-75 ° C.
  • the weight / volume ratio between the compound of formula (I) and isopropanol is advantageously about 1/6.
  • slow cooling is meant, according to the conventional conditions known in crystallization chemistry, a ramp (flow) temperature of about 10 ° C / h, to reach a temperature for example between 10 and 40 ° C, being understood that the lower the temperature, the better the crystallization efficiency. It is also possible to crystallize the compound of formula (I) in the presence of a co-solvent, in particular in an isopropanol / MTBE mixture.
  • the isopropanol / MTBE mixture is advantageously a mixture of approximately 50/50 by volume.
  • the weight / volume ratios between the compound of formula (I) and, respectively, isopropanol and MTBE may each be about 1/6.
  • the cooling step 3) is preferably carried out slowly for better control of the crystallization and the mixture is advantageously maintained for one or several hours at a temperature of approximately 10 ° C., for example for approximately 2 hours.
  • the crystallized product can then be filtered, washed and dried.
  • a compound of formula (I) in amorphous form can be obtained according to the teachings of the article Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1994, Vol. 2, No. 1, 1, pp. 1267-1280 and EP 0 529 715 B1, namely by total deprotection of a corresponding pentasaccharide bearing protecting groups on hydroxyl functions, such as acetyl and benzyl groups.
  • the compound of formula (I) can be obtained in amorphous form by hydrogenolysis of methyl O-2,3,4-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3 -di-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronic acid- (1 ⁇ 4) -O-2-O-benzyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-2,3-di-O- methyl- ⁇ -L-idopyranosyluronic acid- (1 ⁇ 4) -O-2,3,6-tri-O-benzyl- ⁇ -D-glucopyranose, hereinafter referred to as the compound of formula (I '), wherein Me and Bn are respectively methyl and benzyl groups:
  • Such hydrogenolysis can be carried out in the presence of palladium on carbon under hydrogen pressure, in a suitable solvent or a mixture of solvents, for example tetrahydrofuran, methanol, a mixture of tetrahydrofuran / water, t-butanol / water or ethanol / water / ethyl acetate.
  • a suitable solvent or a mixture of solvents for example tetrahydrofuran, methanol, a mixture of tetrahydrofuran / water, t-butanol / water or ethanol / water / ethyl acetate.
  • the compound of formula (I ') can itself be obtained by saponification of methyl O-6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) - O-benzyl-2,3-di-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate- (1 ⁇ 4) -O-3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) -O-Benzyl-2,3-di-O-methyl- ⁇ -L-idopyranosyluronate- (1 ⁇ 4) -O-2,3,6-tri-O-benzyl- ⁇ -D- glucopyranoside, hereinafter referred to as the compound of formula (I "), in which Me, Bn and Ac respectively represent methyl, benzyl and acetyl groups:
  • Such saponification may be carried out at a temperature between room temperature and 65 ° C, preferably between 25 and 55 ° C, using a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, and in a solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • the saponification step of the compound of formula (I ") is advantageously followed by a step of precipitation of the saponified product, such precipitation can be carried out in an aqueous medium at a pH of about 1.5, for example at With the aid of an aqueous solution of hydrochloric acid, it makes it possible to significantly improve the purity of the saponified product obtained, as will be detailed in what follows.
  • the invention also relates to the use of the compound of formula (I) in crystallized form for the preparation of idraparinux.
  • the invention relates to a process for the preparation of idraparinux by sulfation of the compound of formula (I) in crystallized form as defined above.
  • the sulphatation may be carried out using trioxide sulphide, for example in the form of a complex with triethylamine or pyridine, at a temperature of between room temperature and approximately 50 ° C., for example between 20 and 50 ° C., in a solvent such as N, N'-dimethylformamide.
  • trioxide sulphide for example in the form of a complex with triethylamine or pyridine
  • the sulphating step of the compound of formula (I) in crystallized form may advantageously be followed by a step of precipitating the sulphated compound in a mixture of MTBE with one or two other solvents chosen from ethanol and isopropanol, for example for example in an MTBE / ethanol, MTBE / isopropanol or MTBE / ethanol / isopropanol mixture.
  • a step of precipitating the sulphated compound in a mixture of MTBE with one or two other solvents chosen from ethanol and isopropanol for example for example in an MTBE / ethanol, MTBE / isopropanol or MTBE / ethanol / isopropanol mixture.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of idraparinux which comprises the following steps: a) crystallization of a compound of formula (I) as defined previously, in amorphous form, in isopropanol, optionally in presence of a co-solvent, b) sulfation of the compound of formula (I) in crystallized form obtained at the end of the preceding step, to obtain idraparinux, and c) optionally, precipitation of idraparinux in a mixture of MTBE with one or two other solvents selected from ethanol and isopropanol.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of idraparinux which comprises the following steps: a1) hydrogenolysis of a compound of formula (I '), as defined above, to obtain a compound of formula (I) in amorphous form, a) crystallization of the compound of formula (I) obtained at the end of the previous step in isopropanol, optionally in the presence of a co-solvent, b) sulfation of the compound of formula (I) in crystallized form obtained at the end of the preceding step, to obtain idraparinux, and c) optionally precipitation of idraparinux in a mixture of MTBE with one or two other solvents selected from ethanol and isopropanol.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of idraparinux which comprises the following steps: 3 ) saponification of a compound of formula (I "), as defined above, to obtain a compound of formula (I '), ai) hydrogenolysis of the compound of formula (I') obtained at the end of step previous, to obtain a compound of formula (I) in amorphous form, a) crystallization of the compound of formula (I) obtained at the end of the preceding step in isopropanol, optionally in the presence of a co-solvent b) sulfation of the compound of formula (I) in crystallized form obtained at the end of the preceding step, to obtain idraparinux, and c) optionally, precipitation of idraparinux in a mixture of MTBE with one or two other solvents selected from ethanol and isopropano
  • the subject of the invention is also a process for preparing idraparinux which comprises the steps 3 ) saponification of a compound of formula (I "), as defined above, to obtain a compound of formula (I '), a 2 ) precipitation, in aqueous medium at a pH of about 1.5 of the compound of formula (I ') obtained at the end of the preceding step, ai) hydrogenolysis of the compound of formula (I') obtained at the end of the preceding step, to obtain a compound of formula (I ) in amorphous form, a) crystallization of the compound of formula (I) obtained at the end of the preceding step in isopropanol, optionally in the presence of a co-solvent, b) sulfation of the compound of formula (I ) in crystallized form obtained at the end of the preceding step,
  • the saponified product is finally precipitated at pH 1.5 by addition of a 1N aqueous hydrochloric acid solution (approximately 17.6 g) at 20 ° C.
  • the suspension is maintained for 4 hours at 20 ° C. before filtration.
  • the wet solid is finally dried in a vacuum oven at 30 ° C. to give 2.93 g (93.6%) of compound of formula (T).
  • NMR anomeric protons of saccharide units D, E, F, G, H: 5.79, 5.14,
  • the crude hydrogenated product obtained at the end of the preceding step is solubilized in isopropanol (13 mL) at 65 ° C. and then crystallized at this temperature.
  • the suspension is then cooled to 40 ° C. before adding MTBE (13 mL) and then slowly cooled to 10 ° C. After maintaining for 2 hours at 10 ° C., the crystallized hydrogenated product is filtered, washed and dried. 1.66 g of the compound of formula (I) in crystallized form, which is in the form of a white to cream powder, are thus obtained.
  • the reaction yield for obtaining the compound of formula (I) in crystallized form from the compound of formula (I ') is 92.5%. Expressed relative to the starting compound (I "), the reaction yield for obtaining the compound of formula (I) in crystallized form is 86.6%.
  • step 1.2 The crude hydrogenated product obtained at the end of step 1.2 is solubilized in isopropanol (5 volumes) at 75 ° C.
  • the medium is then cooled slowly until the appearance of the crystals, according to known conventional techniques in crystallization. For example, a first cooling step is carried out at 65 ° C. for 1 h and then a second cooling step to a final temperature of 25 ° C.
  • a device D5005 (BRUKER AXS) is used under the following conditions: support: planar sample holder,
  • - Angular range from 2.00 to 35.00 ° 2 ⁇ (2-theta degrees) in steps of 0.01 ° 2 ⁇ , - time per step: 70 seconds, resolution slot: 0.1 mm, generator: 50 kV and 40 mA.
  • the subject of the invention is thus a compound of formula (I) in crystallized form, characterized by the X-ray powder diffractogram according to FIG. 1 (mentioning the lines whose relative intensity is greater than or equal to 10%).
  • the determination of the mesh parameters of the crystalline structure of the compound of formula (I) was carried out with the Reflex automatic indexing of the Materials Studio program followed by a refinement of Pawley with the FullProff software.
  • the crystalline system is the monocyclic network, the space group being P1 2 ⁇ 1.
  • the crystallographic data namely the interplanar distances (a, b and c, in Angstrom), the angles ( ⁇ , ⁇ and ⁇ , in degrees ) and the volume of each unit cell (V, in Angstrom 3 ), are shown in Table 2.
  • Example 3 Melting point of the compound of formula (I) in crystallized form.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • the compound of formula (I) in crystallized form is solubilized in N, N'-dimethylformamide (6.6 mL) and then heated at 30 ° C. Under an inert atmosphere, 3.8 g of pyridine-trioxide sulfide complex is added slowly, before maintaining at 30 0 C for 4 hours. The reaction medium is then poured onto an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate at 23.8% (16.3 g) maintained at 25 ° C maximum, to obtain the compound of formula (II). The reaction medium is stirred for 4 hours.
  • the sulphated product solution is then poured onto an MTBE / isopropanol / ethanol mixture (171 mL / 70 mL / 70 mL).
  • the precipitation of the product is observed and after filtration, washing and drying of the cake, 4.99 g (96.8%) of compound of formula (II) are obtained, which can then be purified by anion exchange chromatography according to usual.
  • the compound of formula (I) crystallized according to the present invention makes it possible to obtain idraparinux sodium not only with an improved chemical yield, as detailed previously, but also with improved purity, which makes it possible to facilitate the final purification of the active principle. .
  • an additional yield gain of the order of 5-10%, is observed at the level of the final purification by anion exchange chromatography.
  • Engaging a purer product in the subsequent purification step by chromatography and improving the yield of the resulting chromatography are considerable industrial benefits.
  • Table 3 shows the levels of organic purity, as well as, conversely, the levels of saccharide impurities, for the following compounds:

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Abstract

L'invention se rapporte au pentasaccharide méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L-acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranose sous forme cristallisée, à son procédé d'obtention, ainsi qu'à son utilisation pour la préparation d'idraparinux.

Description

PENTASACCHARIDE CRISTALLISE, SON PROCEDE D'OBTENTION ET SON UTILISATION POUR LA PREPARATION D'IDRAPARINUX
La présente invention se rapporte à un pentasaccharide, à savoir le méthyle O- 2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L- acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranose, sous forme cristallisée et à son procédé d'obtention, ainsi qu'à son utilisation pour la préparation d'idraparinux.
L'idraparinux sodium, ou méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-α-D- glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β-D-glucopyranosyluronate de sodium-(1 →4)- O-2,3,6-tri-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L- idopyranosyluronate de sodium-(1 →4)-O-2,3,6-tri-O-sodium sulfonato-α-D- glucopyranose, est un pentasaccharide à activité antithrombotique.
La préparation d'idraparinux par sulfatation d'un pentasaccharide déprotégé est décrite dans Bioorganic & Médicinal Chemistry, 1994, Vol. 2, No. 11 , pp. 1267-1280, ainsi que dans le brevet EP 0 529 715 B1.
On a maintenant isolé une forme cristallisée du pentasaccharide méthyle O-
2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L- acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranose. Ce composé sous sa forme cristallisée s'est révélé d'une grande utilité pour la préparation d'idraparinux, puisqu'il permet d'obtenir ce produit selon un rendement chimique particulièrement intéressant et avec un gain de qualité significatif, la pureté étant améliorée au niveau du produit brut obtenu, comme cela sera détaillé dans ce qui suit. Ces gains en rendement réactionnel et en pureté pour l'obtention d'idraparinux sont des avantages considérables d'un point de vue industriel, l'amélioration de la robustesse d'un procédé étant un soucis constant, notamment dans le cadre de synthèses dans des quantités importantes.
L'invention a donc pour objet le composé méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D- glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α- D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L-acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α- D-glucopyranose sous forme cristallisée. Le méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-β- D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl- α-L-acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranose, ci-après désigné composé de formule (I), répond à la formule suivante :
Le composé de formule (I) sous forme cristallisée selon l'invention présente un diffractogramme des rayons X sur poudre dont les raies caractéristiques sont approximativement à 12.009 ; 7.703 ; 7.300 ; 7.129 ; 5.838 ; 4.665 ; 4.476 et 3.785
Angstrom (distances interplanaires). Il présente, en outre, un point de fusion d'environ
2030C (2030C ± 10C).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée, qui comporte une étape de cristallisation d'un composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol ou dans un mélange isopropanol/MTBE (méthyl tert-butyl éther).
On peut obtenir le composé de formule (I) sous forme cristallisée par solubilisation du composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol, à chaud, puis refroidissement lent du milieu réactionnel.
Par solubilisation à chaud dans l'isopropanol, on entend une température permettant d'assurer la solubilisation complète du composé de formule (I). On peut effectuer une telle solubilisation à une température d'environ 60-800C, par exemple à 65-75°C.
Le rapport poids/volume entre le composé de formule (I) et l'isopropanol est avantageusement d'environ 1/6.
Par refroidissement lent, on entend, selon les conditions classiques connues en chimie de cristallisation, une rampe (débit) de température d'environ 10°C/h, pour arriver à une température comprise par exemple entre 10 et 40°C, étant entendu que plus la température sera basse, meilleur sera le rendement de cristallisation. On peut également effectuer la cristallisation du composé de formule (I) en présence d'un co-solvant, en particulier dans un mélange isopropanol/MTBE.
Dans ce cas, le mélange isopropanol/MTBE est avantageusement un mélange d'environ 50/50 en volume. On peut notamment procéder comme suit :
1 ) solubilisation du composé de formule (I) dans l'isopropanol, comme décrit ci-dessus,
2) refroidissement du mélange à une température inférieure au point d'ébullition du MTBE, puis ajout de MTBE, et 3) refroidissement du mélange jusqu'à une température d'environ 100C.
Lors des étapes 1 ) et 2) ci-dessus, les rapports poids/volume entre le composé de formule (I) et, respectivement, l'isopropanol et le MTBE peuvent être chacun d'environ 1/6. L'étape 3) de refroidissement est de préférence effectuée de façon lente pour un meilleur contrôle de la cristallisation et le mélange est avantageusement maintenu une ou plusieurs heures à la température d'environ 100C, par exemple pendant environ 2h.
Le produit cristallisé peut ensuite être filtré, lavé et séché.
Un composé de formule (I) sous forme amorphe peut être obtenu selon les enseignements de l'article Bioorganic & Médicinal Chemistry, 1994, Vol. 2, No. 1 1 , pp. 1267-1280 et du brevet EP 0 529 715 B1 , à savoir par déprotection totale d'un pentasaccharide correspondant portant des groupes protecteurs sur les fonctions hydroxyles, telles que des groupes acétyle et benzyle.
On peut par exemple obtenir le composé de formule (I) sous forme amorphe par hydrogénolyse du méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3-di-O- méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl- (1 →4)-O-2,3-di-O-méthyl-α-L-acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-2,3,6-tri-O-benzyl-α- D-glucopyranose, désigné ci-après composé de formule (I'), dans laquelle Me et Bn représentent respectivement des groupes méthyle et benzyle :
Une telle hydrogénolyse peut être réalisée en présence de palladium sur charbon sous pression d'hydrogène, dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés, par exemple le tétrahydrofurane, le méthanol, un mélange tétrahydrofurane/eau, t-butanol/eau ou éthanol/eau/acétate d'éthyle.
Le composé de formule (I') peut quant à lui être obtenu par saponification du méthyle O-6-O-acétyl-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-benzyl-2,3-di-O- méthyl-β-D-glucopyranosyluronate-(1 →4)-O-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-α-D- glucopyranosyl-(1 →4)-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-α-L-idopyranosyluronate-(1 →4)-O- 2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside, désigné ci-après composé de formule (I"), dans laquelle Me, Bn et Ac représentent respectivement des groupes méthyle, benzyle et acétyle :
Une telle saponification peut être réalisée à une température comprise entre la température ambiante et 65°C, avantageusement entre 25 et 55°C, à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, et dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile.
L'étape de saponification du composé de formule (I") est avantageusement suivie d'une étape de précipitation du produit saponifié. Une telle précipitation peut être effectuée en milieu aqueux à un pH d'environ 1 ,5, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Elle permet d'améliorer significativement la pureté du produit saponifié obtenu, comme cela sera détaillé dans ce qui suit. L'invention a également pour objet l'utilisation du composé de formule (I) sous forme cristallisée pour la préparation d'idraparinux.
Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'idraparinux par sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée tel que défini ci-dessus.
La sulfatation peut être réalisée à l'aide de sulfure de trioxyde, par exemple sous forme de complexe avec la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre la température ambiante et environ 500C, par exemple entre 20 et 500C, dans un solvant tel que le N,N'-diméthylformamide.
L'étape de sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée peut avantageusement être suivie d'une étape de précipitation du composé sulfaté dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol, par exemple dans un mélange MTBE/éthanol, MTBE/isopropanol ou MTBE/éthanol/isopropanol. Une telle précipitation permet notamment d'éliminer les résidus de solvants provenant de la sulfatation.
Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a) cristallisation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, sous forme amorphe, dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
On a vu précédemment que le composé de formule (I) sous forme amorphe peut être obtenu par hydrogénolyse du composé de formule (T). Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : ai) hydrogénolyse d'un composé de formule (I'), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
On a également vu précédemment que le composé de formule (T) peut être obtenu par saponification du composé de formule (I"). Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I'), ai) hydrogénolyse du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
Enfin, on a vu précédemment que la saponification du composé de formule (I") peut être suivie d'une étape de précipitation du produit saponifié. Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I'), a2) précipitation, en milieu aqueux à un pH d'environ 1 ,5, du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, ai) hydrogénolyse du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. Dans les procédés décrits ci-dessus, l'étape a) de cristallisation est avantageusement effectuée dans un mélange isopropanol/MTBE, comme détaillé précédemment.
Les exemples suivants illustrent dans le détail des modes possibles d'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée, les caractéristiques analytiques de cette forme cristallisée, ainsi que son utilisation pour la préparation d'idraparinux.
Exemple 1 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée (schéma 1).
Schéma 1 :
D H
1.1 : Préparation du composé de formule (D
Le composé de formule (I") est obtenu par exemple selon l'enseignement du brevet EP O 529 715 B1 ou des articles "Bioorg. Med. Chem." (1994, Vol. 2, No. 11 , pp. 1267-
1280), "Bioorg. Med. Chem. Letters" (1992, Vol. 2, No. 9, pp. 905-910) ou encore "Magnetic
Résonance in Chemistry" (2001 , Vol. 39, pp. 288-293). Le composé de formule (I") (5 g,
3.06 mmol) est dissous dans de l'acétonitrile (1 O mL). On ajoute ensuite de l'eau désionisée (12.2 mL) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% (4.1 g). On chauffe à 400C et on maintient à cette température pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 200C et acidifié jusqu'à pH 6.25 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (environ 17.7 g) avant extraction au MTBE de certaines impuretés, le produit saponifié restant en phase aqueuse. L'acétonitrile résiduel, contenu dans la phase aqueuse, est alors éliminé par concentration, avant dilution par de l'eau désionisée (125 ml_). Le produit saponifié est enfin précipité à pH 1.5 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (environ 17.6 g) à 200C. La suspension est maintenue 4 heures à 200C avant filtration. Le solide humide est enfin séché à l'étuve sous vide à 30°C pour donner 2.93 g (93,6%) de composé de formule (T). RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) : 5.79, 5.14,
5.55, 5.92, 4.94 ppm.
1.2 : Préparation du composé de formule (I) brut
Le composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente est dissous dans du tétrahydrofurane (18 mL). Du palladium sur charbon (0.3 g) est ajouté. Le milieu réactionnel est hydrogéné sous 0.3 bar d'hydrogène (pression relative) pendant 4 heures. Après filtration et évaporation, on obtient 2.12 g (99%) de composé de formule
(I) brut.
1.3 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée à l'aide d'un mélange isopropanol/MTBE
Le produit hydrogéné brut obtenu à l'issue de l'étape précédente est solubilisé dans de l'isopropanol (13 mL) à 65°C, puis cristallisé à cette température. La suspension est alors refroidie à 400C avant ajout de MTBE (13 mL), puis refroidie lentement jusqu'à 10°C. Après 2 heures de maintien à 10°C, le produit hydrogéné cristallisé est filtré, lavé et séché. On obtient ainsi 1.66 g du composé de formule (I) sous forme cristallisée, se présentant sous l'aspect d'une poudre blanche à crème. Le rendement réactionnel pour l'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée, à partir du composé de formule (I'), est de 92,5%. Exprimé par rapport au composé de départ (I"), le rendement réactionnel pour l'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée est de 86,6%.
RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) du composé de formule (I) sous forme cristallisée : 5.77, 5.1 1 , 5.51 , 5.84, 5.01 ppm. 1.4 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée à l'aide d'isopropanol
Le produit hydrogéné brut obtenu à l'issue de l'étape 1.2 est solubilisé dans de l'isopropanol (5 volumes) à 75°C. Le milieu est ensuite refroidi lentement jusqu'à l'apparition des cristaux, selon les techniques classiques connues en cristallisation. On procède par exemple par une première étape de refroidissement à 65°C pendant 1 h, puis à une seconde étape de refroidissement jusqu'à une température finale de 25°C en
4h ou bien de 5°C en 6h, et enfin par un maintien à cette température finale pendant 30 minutes. La suspension est alors filtrée et rincée avec de l'isopropanol (2 x 0,1 V) et on isole le composé (I) sous forme de cristaux blancs, apparaissant au microscope sous forme d'aiguilles. L'analyse par 1H RMN de ces cristaux est identique à celle décrite à l'issue de l'étape 1.3 ci-dessus.
Exemple 2 : Diffractogramme des rayons X sur poudre du composé de formule (I) sous forme cristallisée (figure 1).
On utilise un appareil D5005 (BRUKER AXS), dans les conditions suivantes : support : porte-échantillon plan,
- domaine angulaire : de 2.00 à 35.00°2θ (degrés 2-theta) par pas de 0.01 °2Θ, - temps par pas : 70 secondes, fente de résolution : 0.1 mm, générateur : 50 kV et 40 mA.
Le composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu dans l'exemple 1.3, est utilisé tel quel et broyé. La figure 1 représente le diffractogramme des rayons X ainsi obtenu. Ce dernier présente bien les raies de diffraction caractéristiques d'un produit cristallisé.
L'invention a ainsi pour objet un composé de formule (I) sous forme cristallisée, caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la figure 1 (mentionnant les raies dont l'intensité relative est supérieure ou égale à 10%).
Tableau 1
La détermination des paramètres de maille de la structure cristalline du composé de formule (I) a été réalisée avec l'indexation automatique Reflex du programme Materials Studio suivie d'un affinement de Pawley avec le logiciel FullProff. Le système cristallin est le réseau monocyclique, le groupe d'espace étant P1 2^ 1. Les données cristallographiques, à savoir les distances interplanaires (a, b et c, en Angstrom), les angles (α, β et γ, en degrés) et le volume de chaque cellule unitaire (V, en Angstrom3), sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2
Exemple 3 : Point de fusion du composé de formule (I) sous forme cristallisée.
Une analyse par DSC (Differential Scanning Calorimetry) du composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu selon l'exemple 1.3, est réalisée à l'aide un appareil « Pyris 1 » de Perkin Elmer, dans les conditions suivantes : de 25 à 2500C à 3°C/min, dans un creuset aluminium de 30μl serti d'un couvercle percé, sous flux d'azote. L'analyse révèle un endotherme à 2030C ± 1 °C (enthalpie: 66 J/g), correspondant au point de fusion du composé. Exemple 4 : Préparation d'idraparinux à partir du composé de formule (I) sous forme cristallisée (schéma 2).
La préparation d'idraparinux (II) à partir du composé de formule (I) est résumée dans le schéma 2.
Schéma 2 :
Le composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu selon l'exemple 1.3, est solubilisé dans du N,N'-diméthylformamide (6.6 mL), puis chauffé à 300C. Sous atmosphère inerte, 3.8 g de complexe pyridine-sulfure de trioxyde est additionné lentement, avant maintien à 300C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est alors coulé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 23.8% (16.3 g) maintenu à 25°C maximum, pour l'obtention du composé de formule (II). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 heures. La solution de produit sulfaté est ensuite coulée sur un mélange MTBE/isopropanol/éthanol (171 mL / 70 mL / 70 mL). On observe la précipitation du produit et après filtration, lavage et séchage du gâteau, on obtient 4.99 g (96,8%) de composé de formule (II), qui peut ensuite être purifié par chromatographie d'échange d'anions selon des techniques usuelles.
RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) du composé de formule (II) : 5.48, 4.68, 5.44, 5.08, 5.18 ppm.
Il apparaît ainsi que le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'idraparinux
(composé de formule (N)) selon un rendement chimique de l'ordre de 84% (précisément 83,8% selon les protocoles décrits ci-dessus) à partir du composé de formule (I"), soit un gain de rendement d'environ 30% par rapport au procédé décrit dans le brevet
EP 0 529 715 B1.
Exemple 5 : Qualité des produits et intermédiaires de synthèse selon le procédé mis en œuvre dans l'invention.
Le composé de formule (I) cristallisé selon la présente invention permet d'obtenir l'idraparinux sodium non seulement avec un rendement chimique amélioré, comme détaillé précédemment, mais également avec une pureté améliorée, ce qui permet de faciliter la purification finale du principe actif. On observe en effet un gain de rendement supplémentaire, de l'ordre de 5-10%, au niveau de la purification finale par chromatographie d'échange d'anions. L'engagement d'un produit plus pur dans l'étape ultérieure de purification par chromatographie et l'amélioration du rendement de la chromatographie qui en découle sont des avantages industriels considérables.
Le tableau 3 présente les taux de pureté organique, ainsi que, inversement, les taux des impuretés saccharidiques, pour les composés suivants :
- composé de formule (I'),
- composé de formule (I), et - composé de formule (II) (idraparinux sodium), lesdits composés étant obtenus soit selon l'enseignement du brevet EP 0 529 715 B1 (auquel cas le composé de formule (I) se présente sous forme amorphe), soit selon le procédé selon l'invention (auquel cas le composé de formule (I) se présente sous forme cristallisée). Les teneurs en ces impuretés saccharidiques sont mesurées par HPLC.
« Σ impuretés » = somme des impuretés
II ressort du tableau 3 que, d'une part, l'étape de précipitation pour l'obtention du composé de formule (I') et, d'autre part, la cristallisation du composé de formule (I) permettent d'obtenir des produits de puretés organiques significativement améliorées.
A son tour, l'engagement du produit cristallisé (I) dans la réaction de saponification (cf. exemple 4) permet l'obtention d'idraparinux sodium avec une qualité nettement supérieure à un produit issu d'un composé de formule (I) non cristallisé, comme l'indiquent les puretés organiques présentées dans le tableau 3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé méthyle O-2,3,4-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O-2,3- di-O-méthyl-β-D-acide glucopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1 →4)-O- 2,3-di-O-méthyl-α-L-acide idopyranosyluronique-(1 →4)-O-α-D-glucopyranose de formule (I) :
caractérisé en ce qu'il se présente sous forme cristallisée.
2. Composé selon la revendication 1 , dont le diffractogramme des rayons X sur poudre présente les raies caractéristiques suivantes, exprimées en distances interplanaires à approximativement 12.009 ; 7.703 ; 7.300 ; 7.129 ; 5.838 ; 4.665 ; 4.476 et 3.785 Angstrom.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la figure 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, présentant un point de fusion de 2030C ± 1 °C.
5. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de cristallisation d'un composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant.
6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que le co-solvant est le MTBE.
7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée dans un mélange isopropanol/MTBE d'environ 50/50 en volume.
8. Procédé de préparation selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1 ) solubilisation du composé de formule (I) dans l'isopropanol,
2) refroidissement du mélange à une température inférieure au point d'ébullition du MTBE, puis ajout de MTBE, et
3) refroidissement du mélange jusqu'à une température d'environ 100C.
9. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule (I) sous forme amorphe est obtenu par hydrogénolyse d'un composé de formule (I') :
10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule (I') est obtenu par saponification d'un composé de formule (I") :
1 1. Procédé selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'étape de saponification du composé de formule (I") est suivie d'une précipitation en milieu aqueux à un pH de 1 ,5.
12. Procédé de préparation d'idraparinux par sulfatation du composé de formule
(I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape de sulfatation du composé de formule (I) est suivie d'une étape de précipitation dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'étape de précipitation est effectuée dans un mélange MTBE/isopropanol/éthanol.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) cristallisation d'un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 , sous forme amorphe, dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : ai) hydrogénolyse d'un composé de formule (I'), telle que définie dans la revendication 9, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la revendication 1 , sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie dans la revendication 10, pour obtenir un composé de formule (T), telle que définie dans la revendication 9, ai) hydrogénolyse du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la revendication 1 , sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie dans la revendication 10, pour obtenir un composé de formule (I'), telle que définie dans la revendication 9, a2) précipitation, en milieu aqueux à un pH de 1 ,5, du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, ai) hydrogénolyse du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la revendication 1 , sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol.
19. Utilisation du composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'idraparinux.
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