LU81707A1 - Procede de production des acides ascorbique et erythorbique - Google Patents

Description

D. 3o.7o9

—. --GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N» 0 1 "7 A J

j du 2.0......5.eps.eiM>re....9 ÿgÊÊ$ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Movennes

Titre délivré : ...................................... iSK . . _ . , , ^ T x . „

Service de la Propriété Industrielle

LUXEMBOURG

le /^yDeïnaïide de Brevet d’invention " '-------~ I. Requête

La société dite:.....PFIZER. INC.., .235.....East 42nd Street,.....à.......................... .. (i> .... NEW-YORK ......Efeat de ..New-York, Etat s-Uni s.....d^Ar tr icBie,......représen-.........

.....tée...par....Monsieur...Jacq .....agissant an qualité _____________(2) de mandataire.......................................................................................................................;___________________________________________________________________________________________________ dépose........ ce .vingt.....ssptombr©.....19Q.Q......spi.^.?.ntô~dix—ncuf.................................(3) , à.........1.5...............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ....."Procédé.....de ...production. des.....aci.d^.s....asçprbigue.....et érythor-......................(41 .........Mque"..*.......................................................................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .....Thomas.....Charles.....cr&WFORD......RFP 3......Bethel Road,.....Norwich#.....................................¢) .....Cont é... de . New. .. London.,.. Etat.. .^.....

2. la délégation de pouvoir, datée de NEW~YQRE.................................... le ..16......3.U.i.I.let .. 19.7 9 3. la description en langue . ...française........................ ______________ de l’invention en deux exemplaires ; 4.........LL............. .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .......2Q....septemhre....l919.................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de * (6)_____________________brevet.___________________________________________âéposée<?/q& (7) ...aux....lt.atS.rHnlS ...dlMirique..................

»<· le 22 septembre 1978__________(No. 945 o34).......................................................................................................................... (g, au nom de ______1..* inVeXlt.e.UX..................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................

.......35,.....bld........Royal.............................................................................................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes . susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .................6............................. mois.

Le II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 2o septembre 1979 ~ ^.....

/ ψ· ' . S>·-. Pr. le Ministre à...........1.5.......... heures / é '· de l’Économie Nationale./^t des Classes Moyennes, fi %\\ cob i 'ÿ ψ~) A 68007_V-* v _._^7_J_ D. 5o.7o9

“ REVENDICATION DE LA PRIORITE

v de la demande de brevet / é\Î EÄ/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE ÔH 22 SEPTEMBRE 1978 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: Pfizer inc.

* Ψ pour : "Procédé de production des acides ascorbique et êrythor- bique".

La présente invention concerne un procédé perfectionné de production des acides ascorbique et érythorbique. L’acide ascorbique, ou vitamine C, est indispensable à l'homme et il est utilisé tant sous la forme de comprimés 5 que comme additif dans d'autres aliments, pour couvrir les besoins en cet acide. L'acide érythorbique, ou acide isoascorbique,est utile comme agent anti-oxydant que l'on peut incorporer aux produits, alimentaires.

L'acide ascorbique a été préparé le plus couram-10 ment par une synthèse à plusieurs étapes à partir de D-glucose en passant par le sorbose et l'acide 2-cêto-, gulonique, et de nombreux perfectionnements ont été apportés au procédé original décrit par Reichstein et Grussner dans "Helv. Chim Acta", 17, 311 (1934). La demande de brevet 15 des Etats-Unis d'Amérique n° 843 946 déposée le 20 octobre 1977 décrit un procédé nouveau de préparation des acides ascorbique et érythorbique qui consiste à réduire par un borohydrure de métal alcalin l'acide 2,5-dicétogluconique ou des esters alkyliques inférieurs ou des sels de cet acide, 20 pour former un mélange d'acide 2-cétogulonique et d'acide 2-cétogluconique, ou les esters ou sels correspondants de ces acides. L'acide 2-cétogulonique est un précurseur de l'acide ascorbique, tandis que l'acide 2-cëtogluconique est . un précurseur de l'acide érythorbique. Les acides 2-céto-> 25 niques sont aisément transformés en les acides ascorbique et érythorbique désirés par des opérations connues dans la pratique, par exemple par cyclisation, catalysée par une base, des esters alkyliques inférieurs correspondants.

La réduction par un borohydrure de l'acide 2,5-30 dicêtogluconique donne, en présence d'impuretés de type borate, le produit réactionnel contenant les acides 2-cétoniques. Conformément à. la présente invention, on vient de découvrir que la présence de ces impuretés de type borate dans le produit réactionnel contenant les acides 35 2-cétoniques réduit les rendements en acides ascorbique et érythorbique lorsque les esters alkyliques correspondants sont chauffés avec une base pour effectuer la cyclisation 2 en les produits finals désirés.

La présente invention propose par conséquent un procédé perfectionné de production d'un composé choisi entre l'acide ascorbique et l'acide érythorbique, comprenant 5 les étapes qui consistent (a) à réduire un composé choisi entre l'acide 2,5-dicétogluconique et un ester n-alkylique de cet acide, dont le groupe alkyle comprend 1 ä 4 atomes de carbone, et un sel dudit acide choisi entre un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux, un sel 10 d'ammonium et un sel de tétra-alkylammonium ayant 1 à 4 > atomes de carbone dans chaque radical alkyle, pour former un produit de réaction contenant des impuretés du type borate et, lorsque ledit composé est choisi entre l'acide 2,5-dicétogluconique et les sels de cet acide, S estêrifier 15 ledit produit réactionnel ; et (b) à chauffer le produit de l'étape (a) en présence d'une base, le perfectionnement consistant à. éliminer les impuretés de type borate avant l'étape de chauffage.

Dans une variante appréciée du procédé de l’invention, 20 les impuretés de type borate sont éliminées sous la forme d'un azéotrope formé entre un borate trialkylique et un alcool n-alkylique, chaque radical alkyle ayant 1 à. 3 atomes de carbone et étant de préférence le radical méthyle.

> L'azéotrope est de préférence formé par concentration ► 25 du produit réactionnel contenant les impuretés du type borate, dissolution de la matière solide dans un n-alcanol ayant 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le mëthanol, et chauffage de la solution ä la température de reflux en présence d'une quantité à effet catalytique d'un acide * 30 fort, de préférence un acide choisi entre l'acide chlorhy drique, l'acide sulfurique, l'acide para—toluènesulfonique et l'acide phosphorique.

Dans une seconde forme de réalisation, les impuretés de type borate sont éliminées, par addition d'un fluorure 35 de métal alcalin au produit réactionnel contenant ces impuretés, puis la solution obtenue est mise en contact avec une résine d'échange anionique de type ammonium quaternaire.

, ' 3

Le fluorure de sodium est un exemple apprécié de fluorure de métal alcalin.

Les impuretés du type borate peuvent aussi être éliminées: directement du produit réactionnel de réduction 5 par un borohydrure par contact du mélange réactionnel avec une matière solide adsorbant les borates. Une résine adsorbante spécifique des borates constitue un milieu adsorbant apprécié, notamment à un pH d'environ 1 à 7.

La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique 10 n° 843 946 précitée décrit un procédé nouveau de production * de mélanges d’acide 2-cétogulonique et d’acide 2-céto-gluconique par réduction, par un borohydrure de métal alcalin, de l’acide 2,5- dicé+ogluconique. d’esters alkylieues inférieurs ou de sels de cet acide. Les esters 15 convenables comprennent les esters portant des groupes n-alkyle ayant 1 à. 4 atomes, de carbone, de préférence des groupes méthyle. Des. sels convenables sont les sels dont le cation est un métal alcalin, de préférence le sodium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium, un ion 20 ammonium ou un ion tétra-alkylammonium dont chaque radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone et consiste de préférence en un groupe méthyle. La réduction est effectuée par mise en contact du 2,5-dicêtogluconate de départ avec * environ un équivalent (de préférence 0,8 à 1,1 équivalent) 25 d’un borohydrure de métal alcalin, et il résulte de ce contact une réduction stéréo-sélective et régio-sélective du groupe 5-céto, avec formation d’un mélange d’un 2-céto-gulonate et d’un 2-céto-gluconate, le 2-céto-gulonate constituant le produit prédominant ies. éthers. "2"'cétogulonate" et 30 ”2-cétogluconate" utilisés dans le présent mémoire s’adressent aux acides libres et aux esters et sels correspondants, le composé particulier produit dépendant du 2,5-dicëtogluconate particulier de départ ainsi que du pH de la solution. La réduction est généralement conduite en solution aqueuse, 35 éventuellement en présence de cosolvants organiques, à un pH supérieur à 5 et de préférence compris entre environ 6 et

10,5, è une température comprise dans la plage de —30 à 50°C

4 et de préférence de -25 à 25°C. Le cas échéant, le 2-céto-gulonate et le 2-cétogluconate présents dans le produit de la réaction de réduction peuvent être séparés l'un de l'autre,par exemple par recristallisation ou par chromatogra-5 phie. Ainsi, on peut soumettre à d'autres réactions, comme décrit ci-après, ou bien le mélange des composés 2-cétoni-ques, ou bien chacun des composés isolés de ce mélange.

Un sous-produit de la réaction de réduction par un borohydrure décrite ci-dessus est l'acide borique, qui 10 peut être présent dans le mélange de produits,sous la forme d'oxydes boriques, hydratés, de sels d'acide borique, à savoir d'orthoborates ou de métaborates, ou sous la forme de leurs complexes, selon les cations présents dans la solution réactionnelle et selon le pH. Dans le présent 15 mémoire, c'est ce sous-produit qui est désigné par l'expression "impuretés, du type borate" et il y a lieu de remarquer que ce sous-produit comprend les oxydes boriques hydratés, l'acide borique, les sels d'acide borique ou leurs complexes, quelle que soit la forme particulière 20 sous laquelle ils peuvent exister dans la solution de réaction.

Le produit de la réaction de réduction ci-dessus, à savoir le mélange de 2-cétogulonate et de 2-cétogluconate , peut être aisément transformé en un mélange d'acide ascorbique et d'acide érythorbique par des: moyens connus , 25 dans la pratique. Ainsi,des esters n-alkyliques inférieurs de l'acide 2—cétogulonique et de l'acide 2-cétogluconique peuvent être convertis en acide ascorbique et acide érythorbique par chauffage en présence d’une base telle qu'un carbonate, un bicarbonate ou un hydroxyde de métal * 30 alcalin, de préférence le carbonate ou le bicarbonate de sodium. Les esters alkyliques. peuvent être formés dans la réaction de réduction en utilisant directement comme composé de départ l'ester alkylique d'acide 2,5-dicéto-gluconique convenablement choisi. Si l'acide 2,5-dicéto-35 gluconique ou un sel de cet acide est utilisé comme substrat pour la réduction au borohydrure, le produit réactionnel doit tout d'abord être estérifié, c'est-à-dire que les esters alkyliques d'acide 2-cétogulonique et d'acide 5 * 2-cétogluconique doivent être formés en vue de la conduite de la réaction subséquente de cyclisation catalysée par une base. L’expression "produit réactionnel estérifié" T utilisée dans le présent mémoire s'adresse aux esters 5 alkyliques de l’acide 2-cétogulonicue et de l'acide 2-céto-gluconique formés à partir du produit réactionnel obtenu dans la réduction de l'acide 2,5-dicêtogluconique et de ses sels, soit sous la forme d'un mélange des deux esters, soit sous la forme des esters séparés. On peut 10 former des esters alkyliques à partir du produit de la réaction de réduction, par exemple en filtrant le mélange réactionnel et en ajustant le pH du filtrat à une valeur d'environ 1,5 à 2 et en jetant tous sels solides qui sont formés. L'acide 2-céto-gulonique et l'acide 2-cêto-15 gluconique peuvent ensuite être isolés par élimination du solvant réactionnel, par exemple par lyophylisation ou évaporation sous pression réduite. Les acides, peuvent ensuite être convertis en les esters alkyliques inférieurs correspondants par chauffage dans un n-alcanol 2Q convenablement choisi, en présence d’un catalyseur acide. Ainsi, par exemple, les esters mêthyliques. peuvent être formés par chauffage des acides 2-cétoniques dans le méthanol en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide s chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluène- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 sulfonique, des résines échangeuses d'ions acide sulfonique, 2 Ψ 3 l'acide phosphorique, etc, pendant environ 1 à 24 heures, 4 de préférence environ 3 à 6 heures, selon la température utilisée, la température de reflux étant préférable. On 5 peut préparer d'autres esters en utilisant le n-alcanol 6 convenablement choisi. Les réactions décrites ci-des.sus 7 peuvent être utilisées pour convertir le mélange d'acides 8 2-cétoniques obtenu dans la réaction initiale de réduction 9 en un mélange des. esters correspondants et on peut aussi 10 les utiliser pour convertir les acides, une fois, séparés 11 l'un de l'autre, en leurs esters respectifs.

Les esters alkyliques inférieurs d'acide . 2-cétogulonique et d'acide 2-cétogluconique peuvent être 6 transformés en acide ascorbique et acide érythorbique par chauffage au reflux dans un solvant organique, habituellement un n-alcanol inférieur tel que le mëthanol, en présence d'une base, de préférence le carbonate ou le bicarbonate 5 de sodium, de préférence dans une atmosphère inerte.

Le cas échéant, les esters alkyliques d’acide 2-cétogulonique et d’acide 2-cétogluconique peuvent être séparés et chacun d'eux peut être converti respectivement en acide ascorbique et en acide érythorbique dans les conditions opératoires 10 définies ci-dessus. L'acide ascorbique et l'acide êrythorbi-que peuvent être obtenus aisément à. partir de la solution réactionnelle formée. Par exemple, lorsque la base utilisée est le bicarbonate de sodium, l'acide ascorbique et l'acide érythorbique sont obtenus sous la forme des sels de sodium 15 correspondants, qui précipitent lors du refroidissement.

Les sels bruts sont recueillis par filtration, mélangés avec de l'eau et dësionisés avec une résine d'échange cationique telle que la résine "Dowex 50" (Dow Chemical Co). L'eau est éliminée et les acides ascorbique et érythorbique sont 20 recristallisés dans un mélange de méthanol et d'eau en donnant un mélange de ces deux acides. Le cas échéant, l'acide ascorbique peut être obtenu par recristallisation dans un solvant convenable tel qu'une solution de méthanol et d'eau . à 4:1.

• 25 II ressort de ce qui précède que le mélange d'un 2-cétogulonate et d'un 2-cétogluconate peut être utilisé pour former un mélange d'acide ascorbique et d'acide érythorbique. A titre de variante, le 2-cétogulonate et le 2-cétogluconate peuvent être séparés l'un de l'autre, soit en 30 partant du produit initial de réduction, soit à partir d'un mélange des esters alkyliques, et chacun d'eux peut ensuite être converti séparément en l'acide désiré, c'est-à-dire respectivement en l'acide ascorbique et en l'acide érythorbique. Il y a lieu de remarquer que toutes ces formes de 35 réalisation entrent dans le cadre de la présente invention.

La Demanderesse a découvert que la présence d'impuretés de type borate formées comme sous-produit de 7 la réduction initiale au borohydrure nuit aux rendements en acide ascorbique et en acide ërythorhique obtenus dans la cyclisation subséquente, catalysée par une base, des esters alkyliques des. acides: 2-cétoguloniqua et 2-céto-5 gluconique. On a constaté en outre, conformément ä la présente invention, que des rendements élevés en acide ascorbique et en acide ërythorbique peuvent être obtenus lorsqu'on élimine des impuretés de type borate avant la conduite de la réaction de cyclisation catalysée par une 10 base. Il y a lieu de remarquer que les impuretés de type borate peuvent être éliminées à tout moment après l’accomplissement de la réduction du 2,5-dicétogluconate' de départ et avant l'étape de chauffage des esters d'acide 2-céto-gulonique et d'acide 2-céto-gluconique en présence d'une 15 base. Ainsi, les: impuretés de type borate peuvent être éliminées directement du produit de la réaction de réduction ou peuvent être éliminées, du produit réactionnel estérifié.

De plus, des impuretés, de type borate peuvent être éliminées des mélanges de 2~cëto—gulonate et de 2-céto-gluconate 20 ou de leurs composants isolés.

Les impuretés de type borate peuvent être éliminées par divers procédés, basés sur des réactions et des modes opératoires déjà, connus. Dans l'un de ces procédés, qui . est aisément applicable au procédé de l'invention, on peut > 25 éliminer les impuretés de type borate en les transformant en un borate trialkylique dont chaque radical alkyle est un radical n-alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, notamment le radical méthyle. Le borate de trialkyle est ensuite avantageusement éliminé de la solution réactionnelle sous, la 30. forme de l'azéotrope formé avec le n-alcanol correspondant (voir par exemple Steinb.erg, "Organohoron Chemistry", Vol. I, pages 38 et suivantes, Interscience Publishers, New York,

New York. (1964) ; brevets des Etats-Unis. d'Amérique n° 2 217 354 et n° 2 813 115 ; et Schlesinger et collaborateurs, 35 "J.A.C.S.", 75, 213 (1953)). L'azéotrope borate trialkylique/ n-alcanol peut être formé par concentration à. sec du produit 8 obtenu dans la réaction initiale de réduction ou du produit réactionnel estérifié. On peut y parvenir par exemple en chassant le solvant réactionnel par évaporation, de préférence sous pression réduite ou en concentrant le 5 produit à environ 50 % de matières solides puis en ajoutant un solvant organique à. la température ambiante, pour précipiter les matières solides. Ces dernières, qui sont le 2-céto-gulonate et le 2 - cëtogluconate plus les impuretés de type borate, sont ensuite dissoutes dans le n-alcanol convenait) blement choisi, de préférence le méthanol, qui doit être sensiblement dépourvu d'eau, c'est-à-dire qu'il doit en' contenir moins d'environ 10 %. Lorsque le 2-cétogulonate et le 2-cétogluconate sont isolés sous la forme de sels de l'acide, environ un équivalent d'un acide fort tel qué 15 l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para- toluènesulfonique, l'acide phosphorique, ou un acide similaire, est ajouté pour faciliter la dissolution des matières solides dans le solvant alcoolique. La solution est ensuite chauffée à la température de reflux en présence 20 d'une quantité à effet catalytique d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluènesulionique ou l'acide phosphorique, des. durées de réaction d'environ 3 à 48 heures étant généralement nécessaires. A mesure que le chauffage progresse, une 25 partie du n-alcanol est chassée par distillation avec l'azêotrope borate trialkylique/n-alcanol. Pour éliminer suffisamment de bore, on doit encore ajouter du n-alcanol à la solution réactionnelle et on doit répéter le processus de distillation plusieurs fois, à. savoir deux à quatre fois. 3Q On suppose qu'une certaine proportion des. impuretés du type borate peut être complexée avec les. produits glucidiques et que ces: borates, complexés sont en équilibre avec les impuretés libres du type borate disponibles pour la réaction de formation du borate trialkylique. A mesure que l'azéotro-35 pe borate trialkylique/n-alcanol s'échappe du réacteur par distillation, une dissociation de ces. impuretés complexées de type borate a lieu et une plus grande quantité de borate trialkylique est formée puis éliminée sous la forme de 9 l'azéotrope par distillation subséquente. En répétant plusieurs fois cette opération, on obtient une solution, sensiblement dépourvue de borates, des esters alkyliques destinée à être utilisée dans la cyclisation subséquente, » 5 catalysée par une base, en acide ascorbique et acide érythorbique.

Il y a lieu de remarquer que lorsque le produit réactionnel du procédé de réduction est isolé sous la forme des acides libres ou de sels d'acide 2-cétogulonique 10 et d'acide 2-cétogluconique, les réactions, décrites ci-dessus ont pour effet à la fois de former les esters n-alkyliques des. acides 2 -cétoniques nécessaires .comme matière de départ pour la cyclisation catalysée par une base et pour éliminer les impuretés de type borate par 15 formation de l'azéotrope borate trialkylique/n-alcanol, la formation des esters progressant à une plus grande vitesse que l'élimination de l'azéotrope formé entre le borate trialkylique et le n-alcanol. En conséquence, on obtient avantageusement un mélange,dépourvu d'impuretés de type 20 borate, des esters des acides 2-cétoniques par chauffage de la solution alcoolique pendant des périodes plus longues que ne le nécessite la simple' formation des esters et par élimination par distillation de l'azéotrope formé entre . le borate trialkylique et le n-alcanol, avec un peu du * 25 solvant alcoolique, l'opération étant suivie de l'addition d'alcool au mélange réactionnel et ce processus étant répété plusieurs fois en vue de réduire sensiblement la proportion d'impuretés de type borate dans la solution des esters.

3 0 L'élimination des impuretés de type borate s.ous la forme de l'azéotrope borate trialkylique/n—alcanol n'est pas limitée aux détails particuliers décrits ci-dessus, et d'autres moyens, sont évidents pour l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, la séparation de l'azéotrope peut être 35 effectuée par fractionnement ou par chromatographie ou par des techniques similaires: et il y a lieu de remarquer que ces opérations doivent être considérées comme entrant dans le cadre de la présente invention.

10 i

Les impuretés de type borate peuvent aussi être éliminées du produit réactionnel de réduction ou du produit réactionnel estérifié par formation d'un tétrafluoro-borate de métal alcalin. Le têtrafluoroborate de métal 5 alcalin est formé par addition d'un fluorure de métal alcalin, de préférence le fluorure de sodium, au mélange contenant des.impuretés de type borate, en excès par rapport à la quantité présente d'impuretés du type borate. De préférence, on ajoute une proportion d'environ 4 à 8 10 équivalents de fluorure de sodium par équivalent d'impuretés de type borate, exprimées en acide borique. Le têtrafluoroborate de métal alcalin formé de cette manière est aisément éliminé du mélange réactionneljpar exemple par contact de ce mélange contenant le têtrafluoroborate de 15 métal alcalin avec une résine d'échange anionique du type ammonium quaternaire. Des résines convenables sont bien connues dans la pratique ; un exemple en est donné par la résine du commerce vendue sous la marque "IRA-üJOO" par la firme Rohm et Haas Co., Philadelphie, Pa.). La résine 20 d'échange anionique peut être ajoutée au mélange réactionnel et,après agitation pendant une période suffisante pour permettre l'adsorption du têtrafluoroborate de métal alcalin, cette résine est enlevée par filtration. De préférence, on fait passer la solution réactionnelle contenant le tétra-25 fluoroborate de métal alcalin sur une colonne de la résine d'échange anionique, l'éluant résultant étant un mélange, sensiblement dépourvu de borates, du 2-cétogulonate et du 2-cétogluconate prêt â la transformation éventuelle en esters alkyliques correspondants, et à la cyclisation 30 subséquente, catalysée par une base, en acide ascorbique et en acide érythorbique. Le rendement d'élimination du têtrafluoroborate de métal alcalin par la résine d'échange anionique dépend du pH, une plage de pH de 1 à 5 étant généralement préférable.

35 Les. impuretés de type borate peuvent aussi être éliminées du produit de la réaction de réduction au borohydrure ou du produit réactionnel estérifié, par adsorp- 11 tion sur une matière solide adsorbant les borates. Des matières, adsorbantes solides convenables comprennent des gels de silice, des argiles:, l'amidon et des terres de diatomées- telles que "Celite" (Johns-Manville) . Toutefois, 5 des matières adsorbantes appréciées sont certaines résines spécifiques de l'adsorption de borates du type rencontré dans le procédé de l'invention, comme décrit par exemple dans les brevets des: Etats-Unis d’Amérique n° 2 813 838 et n° 3 856 670 et dans "Industrial and Engineering 10 Chemistry, Product Research and Development", 3^, 304 (1964) .

• Une résine du commerce présentant un intérêt particulier dans le procédé de l'invention est la résine "Amberlite XE-243" de la firme Rohm & Haas Company, Philadelphie,

Pa.). La matière adsorbante peut être ajoutée au produit 15 réactionnel contenant les impuretés du type borate et le mélange peut être agité pendant une période suffisante pour permettre l'adsorption desdites impuretés, la résine étant ensuite enlevée par filtration. De préférence, on fait passer le produit réactionnel sur une colonne de la 20 résine adsorbante spécifique des borates. De préférence, on maintient le pH de la solution réactionnelle entre environ 1 et 7 et notamment entre environ 1 et 5. Lorsque les impuretés de type borate sont éliminées de la sorte d'une solution contenant les acides 2-cétogulonique et 25 2-cétogluconique libres, il est également préférable de traiter préalablement la résine échangeuse d'ions avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique de manière que les acides 2-cétoniques ne soient pas adsorbês sur la colonne de résine.

3 0 L'invention est illustrée par les exemples, sui vants , donnés à. titre non limitatif.

EXEMPLE 1 L'effet de la présence d'impuretés de type borate sur le rendement en acide ascorbique dans la cyclisation, 35 catalysée par une base, du 2-cétogulonate de méthyle a été déterminé par le mode opératoire suivant : 12

On charge dans un ballon à fond rond à trois tubulures, de 250 ml de capacité, 50 ml de méthanol et 5,0 g (24 millimoles) de 2-cétogulonate de méthyle puis on ajoute 2,5 ml d'eau et 4,3 g (51 millimoles) de bicarbonate 5 de sodium. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures: et on le concentre à sec. Le rendement en acide ascorbique, obtenu sous la forme du sel de sodium, est déterminé par titrage à 1"iode.

Le mode opératoire ci-dessus a été répété pour 10 des: réactions dans lesquelles on a ajouté respectivement 1,5 g (24 millimoles, 1 équivalent), 0,75 g (12 millimoles, 0,5 équivalent)et 0,38 g (6 millimoles, 0,25 équivalent) d'acide borique. Les. résultats obtenus sont les suivants : Equivalents d'acide borique Rendement en acide borique 15 dans la solution réactionnelle _ " ' ' %......

0 92 1 11 0,5 43 0,25 61 20 EXEMPLE 2

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en l'appliquant à la cyclisation, catalysée par une base, du 2-cétogluconate de méthyle en acide érythorbique. Les * résultats obtenus sont les suivants : 25 Equivalents d'acide borique Rendement en acide dans la solution réactionnelle érythorbique, % 0 89 1 4 0,5 43 30 0,25 58 EXEMPLE 3

On ajoute 21,3 g (110 millimoles) d'acide 2-céto-gulonique, 3,7 g (17 millimoles)de 2-cétogluconate de sodium et 1,8 g (29 millimoles d'acide borique à 200 ml 35 d'eau. Après, avoir ajusté le pH à 10, par addition d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium puis à. 6 par addition d'acide sulfurique concentré, on concentre la 13 solution à sec. Le résidu solide est repris avec 288 ml de inéthanol et la solution est additionnée de 3,13 ml d’acide sulfurique concentré. Le sulfate de sodium résultant est enlevé par filtration et le mélange réactionnel 5 est chauffé au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on ajoute 9,24 g de bicarbonate de sodium et on enlève par filtration le sulfate de sodium résultant. On ajoute au filtrat sous atmosphère d’azote 41 g (488 millimoles) de bicarbonate de sodium et on chauffe le 10 mélange réactionnel au reflux pendant une heure. On le . refroidit puis on le filtre. La substance solide après séchage pèse 37,6 g. Un titrage à l’iode montre que cette substance contient 8,8 millimoles d'acides ascorbique et érythorbique. Le filtrat séparé de la matière solide ci-15 dessus est concentré en donnant 27,0 g d'une substance solide. Le titrage par l'iode montre que cette substance contient 60,9 millimoles d'acides ascorbique et érythorbique. Le rendement total est de 69,7 millimoles ou 57 %.

On répète la séquence réactionnelle ci-dessus en 20 utilisant une substance à laquelle on n'ajoute pas d’acide borique. On trouve un rendement total de 73 % d'un mélange d'acides ascorbique et érythorbique.

EXEMPLE 4 , On ajoute à 2 litres de 2,5-dicëto-D-gluconate de • 25 sodium à environ 12,5 %, à 0°, une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % pour ajuster le pH à 10,6. On ajoute ensuite 10,4 g (0,275 mole) de borohydrure de sodium. Au bout de 15 minutes, on ajuste le pE du mélange réactionnel à 11,1 et on l'abaisse à 6,6 par addition d’acide sulfurique concen-30 trë. Le volume réactionnel final est de 2,15 litres. Une portion aliquote (215 millilitres) du mélange réactionnel est déshydratée par congélation et la substance solide obtenue (32,1 g) est ajoutée à 300 ml de méthanol contenant 3,0 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation pendant 35 i/2 heure, on recueille par filtration une substance solide de couleur tan et on place le filtrat dans une fiole de Morton à trois tubulures, de 500 ml de capacité. On ajoute 14 . à cette fiole 3,0 ml d'acide sulfurique concentré et on chasse le inéthanol par distillation en utilisant une colonne courte. Avant que la totalité du méthanol ait été éliminée, on ajoute 300 ml de cet alcool et on élimine à nouveau la 5 majeure partie du méthanol par distillation. On ajoute encore 300 ml de méthanol puis 9,63 g de bicarbonate de sodium. Après agitation pendant 15 minutes, on filtre le mélange réactionnel et on transfère le filtrat dans une fiole de Morton de 5Q0 ml. Après addition de 38,5 g de 10 bicarbonate de sodium et de 15 ml d'eau, on chauffe le • mélange réactionnel au reflux pendant 5,3 heures. On concentre la solution et on déshydrate sous vide la substance solide résultante pour obtenir 56 g d'une substance solide, de couleur tan. Un titrage de cette substance solide 15 (0,43 g) par une solution d'iode 0,1N (11,0 ml) montre que le rendement en acides, ascorbique et érythorbique est égal à 62 %. Le rapport de l'acide ascorbique à l'acide érythorbique est trouvé égal à environ 83:17 par chromatographie en phases gazeuse et liquide des dérivés per-trimé-20 thylsylylés des acides (160°, 304 cm, 3 % de "OV 210" sur "Gas Chrom Q").

EXEMPLE 5

On charge dans une fiole de Morton à. trois tubulures de 100 ml, 1 g (4,7 millimoles) d'acide 2-cétogulonique, 25 100 ml de méthanol, 0,072 g (1,2 millimole, 0,25 équivalent) d'acide.borique et 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré.

On chauffe cette solution au reflux et on chasse du méthanol au moyen d'un séparateur de Dean-Stark. A mesure que le méthanol est éliminé, on ajoute du méthanol neuf (100 ml).

30 Un volume total de 172 ml de méthanol est éliminé au moyen du séparateur de Dean-Stark. Le mélange réactionnel est concentré et la substance solide blanche restante (0,97 g) ne contient pas d'acide borique d'après l'absorption atomique.

35 EXEMPLE 6

En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on dissout 1 g (4,7 millimoles d'acide 2-cétogulonique dans 10 ml de méthanol contenant 0,072 g (1,2 millimole, 0,25 15 équivalent) d'acide borique et 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chasse le mêthanol par distillation en utilisant une colonne courte et on le remplace par 10 ml de mêthanol qu'on chasse également par distillation. Le résidu 5 (0,964 g) ne contient pas d'acide borique, d'après l'absorp tion atomique.

EXEMPLE 7

On ajoute à. 100 ml d'eau 5 g (23,5 millimoles) d'acide 2-cëtogulonique, 0,36 g (5,9 millimoles, 0,25 10 équivalent) d'acide borique et 1,98 g (23,5 millimoles) de bicarbonate de sodium. On concentre cette solution et on ajoute la substance solide résultante à. 24,0 ml de mêthanol pour former un mélange réactionnel hétérogène.

On ajoute 0,63 ml d'acide sulfurique concentré et on 15 sépare la substance solide résultante par filtration. On ajoute encore 0,63 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange réactionnel au reflux, après avoir ajusté son volume à 50 ml par addition de mêthanol. On chasse par distillation deux portions de 50 ml de mêthanol, 20 puis on ajoute une nouvelle portion aliquote de 50 ml de mêthanol au mélange réactionnel. On neutralise ce dernier par addition de 1,98 g de bicarbonate de sodium, on le filtre et on ajuste son volume à 50 ml par addition de mêthanol. Le titrage d'un échantillon montre qu'il ne , 25 reste pas d'acide borique. La solution méthanolique est concentrée et triturée avec de l'acétate d'éthyle, pour effectuer la cristallisation. Les cristaux de 2- cétogulonate de méthyle (4,09 g) sont recueillis et séchés.

EXEMPLE 8 30 ~

On ajoute 20 g (94,2 millimoles) d'acide 2-céto- gulonique, 7,91 g (94,2 millimoles) de bicarbonate de sodium et 1,46 g (23,6 millimoles, 0,25 équivalent) d'acide borique à 200 ml d'eau. On concentre à sec 100 ml de cette solution. On ajoute la substance solide obtenue à 35 100 ml de mêthanol, puis on ajoute 1,6 ml (35 millimoles) d'acide sulfurique concentré. La substance solide résultante est séparée par filtration et le filtrat est introduit dans 16 une fiole de Morton à. trois tubulures de 500 ml de capacité, à laquelle on ajoute 1,25 ml d'acide sulfurique concentré.

La solution est chauffée au reflux et 50 ml de méthanol sont chassés par distillation puis remplacés par 50 ml 5 de méthanol frais. On répète trois fois cette opération en chassant par distillation un volume total de 210 ml de méthanol. On ajoute au mélange réactionnel 3,956 g de bicarbonate de sodium puis on sépare la matière solide par filtration. On ajuste le volume de la solution méthano-10 lique à. 100 ml par addition de méthanol et on transfère la solution dans un ballon de Morton à trois tubulures de 500 ml de capacité, auquel on ajoute 15,8 g de bicarbonate de sodium. On chauffe cette solution au reflux pendant 2 heures puis on refroidit le mélange réactionnel et on le 15 concentre en une substance solide pesant 25,2 g. Un échantillon de 0,40 g de cette substance solide est titré avec 11,1 ml d'une solution dëcinormale d'iode, indiquant un rendement en acide ascorbique de 74 %.

EXEMPLE 9 20 On ajoute 40 g (188 millimoles) d'acide 2-céto- gulonique et 2,92 g (47 millimoles, 0,25 équivalent) d'acide borique à 309 ml d'eau. On ajuste le pH à 10,5 par addition d'hydroxyde de sodium à 10 % puis on l'ajuste à 6,0 par addition d'acide sulfurique concentré. On concentre 25 ensuite cette solution en une substance solide blanche (43 g). On ajoute à 50 ml de méthanol 10 g (43,8 millimoles) de la substance solide ci-dessus puis 2,6 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation pendant 15 minutes, on sépare la matière solide par filtration et on introduit 30 le filtrat dans un ballon à fond rond à trois tubulures de 250 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un extracteur de Soxhlet contenant 23,5 ml de résine polystyrène ammonium quaternaire "AG 1-X8" sous la forme hydroxyde (Dow Chemical Co., Midland, Michigan),dans une cartouche d'extraction.

35 On chauffe la solution au reflux pendant 6 heures, on la refroidit et on la neutralise par addition de 8,9 g de bicarbonate de sodium. On sépare le solvant par filtration.

17 L'analyse par absorption atomique du filtrat montre que plus de 9Q % de l'acide borique ont été éliminés. On ajoute du métïianol à cette solution pour ajuster le volume à 100 ml, puis 5 ml d'eau et 14,7 g de bicarbonate 5 de sodium.

Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes puis refroidi. Son volume est ajusté à 500 ml par addition d'eau, et un échantillon de 25 ml est titré avec 32,8 ml de solution décinormale d'iode.

10 Le rendement en ascorbate de sodium est égal à 75 %.

EXEMPLE 10 * On ajoute 0,25 équivalent d'acide borique et 1 équivalent de fluorure de sodium (rapport fluorure : acide borique = 4) à une solution aqueuse à 10 % d'acide 15 2-cétogulonique. On ajuste le pH de différents échantillons de cette solution et on fait passer les solutions résultantes sur une colonne de résine d'échange anionique ammonium quaternaire "IRA 900" sous la forme chlorure (Rohm & Haas Co., Philadelphie, Pa.). Le pourcentage de 20 bore éliminé de chaque solution est déterminé par absorption atomique. Les résultats obtenus sont les suivants : pH de la solution Pourcentage de bore éliminé 1,9 66 3.0 80 25 4,0 87 5.0 67 6.0 45 7.0 34 8.0 34 30 9,0 43 EXEMPLE 11

On ajoute 2 équivalents de fluorure de sodium à une solution aqueuse à 10 % d'acide 2—cétogulonique contenant 0,25 équivalent d'acide borique (rapport fluorure : 35 acide borique = 8). On ajuste soigneusement le pH de divers échantillons de cette solution et on fait passer les solutions résultantes sur une colonne d'échange anionique * 18 "IRA 900" sous la forme chlorure (Rohm & Haas Co., ' ; Philadelphie, Pa.). Le pourcentage de bore éliminé de chaque solution est déterminé par absorption atomique.

Les résultats obtenus sont les suivants : 5 pH: de la solution Pourcentage de bore éliminé 1.5 87 2.0 98 2.5 97 3.0 96 10 3,5 79 4.0 70 4.5 63 5,Q 68 5.5 78 15 EXEMPLE 12

On ajoute 4,4 g de résine "Amherlite XE-243" (Rohm & Haas Co., Philadelphie, Pa.) à. 10 ml d'acide 2-cétogulonique à 10 % contenant 0,25 équivalent d'acide borique, à diverses valeurs; de pH. Après agitation pendant 20 1,5 heure, on enlève la résine par filtration et on ajuste le volume de solyant à 25 ml puis on détermine la concentration en bore par absorption atomique. Les résultats, sont récapitulés ci-après : pH de la solution Pourcentage de bore enlevé Ï5 1,3 100 3 86 4 92 5 95 6.1 90 30 7 82 8.1 67 9.1 44 EXEMPLE 13

On ajoute 61 ml de résine "Amberlite XE-243" 35 (Rohm & Haas Company, Philadelphie , Pa.), préalablement lavée au méthanol à une solution contenant 103 ml de méthanol, 2,5 ml d'eau, 1,4 ml d'acide sulfurique concentré, 0,70 g * ’ 19 4( , (11 millimoles) d'acide borique et 0,36 g (45 millimoles) de 2-cëtogulonate de méthyle. On agite cette solution à la température ambiante pendant une heure puis on enlève la résine par filtration. L'absorption atomique montre que 5 plus de 85 % de l'acide borique ont été éliminés.

«* *

Claims (10)

1. Procédé perfectionné de production d’un composé choisi entre l’acide ascorbique et l'acide érythorbique, comportant des étapes: qui consistent (a) à réduire un composé 5 choisi entre l'acide 2,5-dicétogluconique, un ester n-alkylique de cet acide, dont le radical alkyle comprend 1 à. 4 atomes de carbone et un sel de cet acide, choisi entre un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux, un sel d'ammonium et un sel de tétra-alkylammonium dont 10 chaque radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone, pour former un produit de réaction contenant des impuretés du type borate et, lorsque ledit composé est choisi entre l'acide 2,5-dicëtogluconique et ses sels, à. estérifier ledit produit de réaction ; et (b) à chauffer le produit de 15 l'étape (a) en présence d'une base, procédé caractérisé en ce qu'il implique l'étape d'élimination desdites impuretés du type borate avant l'étape de chauffage.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les impuretés du type borate sont éliminées sous 20 la forme d'.un azéotrope borate trialkylique/alcool n~ alkylique dont chaque radical alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone.

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1'azéotrope est formé par concentration du produit £5 de réaction ou du produit réactionnel estérifié en une substance solide, dissolution de la substance solide dans l'alcool n-alkylique et chauffage de la solution résultante à la température de reflux dudit alcool en présence d'une quantité à effet catalytique d'un acide choisi entre l'acide 30 chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide paratoluène-sulfonique et 11 acide phosphorique.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que chaque groupe alkyle est un groupe méthyle.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 35 en ce que le borate résiduel est enlevé par addition d'un fluorure de métal alcalin au produit de réaction ou au produit réactionnel estérifié et mise en contact du produit A 21 * avec une résine d'échange anionique du type ammonium quaternaire.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium.

7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la mise en contact est effectuée à un pH d'environ 1 à 5.

8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les impuretés du type borate sont enlevées par 1Û mise en contact du produit de réaction ou du produit k réactionnel estêrifiê avec une substance solide adsorbant les borates.

9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la substance adsorbante- solide est une résine 15 adsorbant spécifiquement les borates.

10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la mise en contact est effectuée à un pH d'environ 1 à. 7. v