CN1646468A - 链状低聚乳酸酯的制备方法 - Google Patents

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CN1646468A
CN1646468A CNA038088029A CN03808802A CN1646468A CN 1646468 A CN1646468 A CN 1646468A CN A038088029 A CNA038088029 A CN A038088029A CN 03808802 A CN03808802 A CN 03808802A CN 1646468 A CN1646468 A CN 1646468A
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渡边干夫
村上正裕
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Amato Pharmaceutical Products Ltd
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Abstract

本发明的目的是，确立一种直接合成作为单一化合物的具有特定链长的低聚乳酸酯的方法。根据本发明，提供一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使本说明书中定义的式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应：(式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p)。

Description

链状低聚乳酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及链状低聚乳酸酯的制备方法。更详细地说，本发明涉及由单一化合物构成的精制链状低聚乳酸酯的制备方法。
背景技术
已有报道指出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤药有用(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)，另外，作为癌症患者的QOL改善剂有用(特愿平11-39894号说明书；日本癌治疗学会志第33卷第3号第493页)。另外也判断出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物具有降血糖作用，作为用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物有用(特愿平11-224883号)，而且也判断出对于抑制过剩的食欲、增进基础代谢以及改善和/或预防肥胖有用。
不断有事实证明，缩合度3～19的环状和/或链状的低聚乳酸混合物显示出多种多样的药效，人们期待着今后能够作为药品开发。为了将低聚乳酸作为药品开发，希望将具有特定链长的聚乳酸作为单一的化合物分离，而不是由不同链长的聚乳酸构成的混合物。迄今为止，为了将具有特定链长的聚乳酸作为单一化合物分离，人们尝试着合成了一种将末端羧基酯化的、缩合度3～20的链状低聚乳酸酯(特愿2001-69766)。但是，特愿2001-69766中记载的制备方法是，首先生成缩合度3～20的链状低聚乳酸酯的混合物，然后再从其生成物中精制出具有特定链长的低聚乳酸酯。因此，目前尚没有关于直接合成作为单一化合物的具有特定链长的聚乳酸的报告。
发明内容
本发明所要解决的课题是，确立一种直接合成作为单一化合物的具有特定链长的低聚乳酸酯的方法。
本发明者们为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，通过使保护了羟基的乳酸低聚物与保护了羧基的乳酸或乳酸低聚物反应，可以合成出一定链长的乳酸低聚物。进而，本发明者们发现，可以将所得到的一定链长的乳酸低聚物中的羟基和羧基的保护基分别选择性地脱保护。本发明就是基于这些见解完成的。
即，本发明提供一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应：
Figure A0380880200051
(式(2)中，X1表示羟基的保护基，m为0～18的整数；式(3)中，Y1表示低级烷基，n为0～18的整数)
(式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p)。
根据本发明的另一侧面，提供一种将式(1)中的羟基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用氢氟酸处理式(1)表示的化合物：
Figure A0380880200061
(式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数)。
根据本发明的其他侧面，提供一种将式(1)中的羧基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用三氟醋酸/二氯甲烷处理式(1)表示的化合物：
(式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数)。
本发明中，优选X为三烷基甲硅烷基，Y为叔丁基。
实施发明的最佳方案
以下，详细说明本发明的实施方案和实施方法。
本发明涉及一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应。
Figure A0380880200071
(式(2)中，X1表示羟基的保护基，m为0～18的整数；式(3)中，Y1表示低级烷基，n为0～18的整数)
(式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p)。
本发明中，X或X1所表示的羟基的保护基的种类没有特别的限定，本领域技术人员可以适宜选择。作为羟基的保护基的具体例，可以列举以下的基团。
(醚型)
甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物基、四氢呋喃基、四氢噻吩基；
1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、肉桂基、对氯苯基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、对氰基苄基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基、二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、对-(p′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物基；
三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基；
(酯型)
甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、3-苯甲酰基丙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、4-氧代戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、苯甲酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、邻(甲氧羰基)苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯；
(碳酸酯型)
甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯；
(其他)
N-苯基氨基甲酸酯、N-咪唑基氨基甲酸酯、硼酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯、2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
应予说明，上述保护基的引入方法和脱保护方法是本领域技术人员公知的，例如记载于Teodora，W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John & Wiley & Sons Inc.(1981)等中。
作为羟基的保护基，优选使用能够向羟基选择性地引入保护基的保护基、以及能够将被引入到羟基上的该保护基选择性地脱保护的保护基。作为这种羟基的保护基，可以列举上文中的醚型保护基，特别是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等的甲硅烷基醚型的保护基，作为最优选的具体例，可以列举叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)。
本发明中，Y或Y1所表示的低级烷基被用作羧基的保护基。Y或Y1表示的低级烷基的碳原子数没有特别的限定，一般为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。另外，低级烷基的链型也没有特别的限定，可以是直链、支链、环状链或其组合。作为低级烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、戊基、己基等。Y或Y1表示的低级烷基的特别优选的具体例，为叔丁基。
本发明中，m表示0～18的整数，n表示0～18的整数。另外，为合成目的化合物的式(1)的化合物中，p表示2～19的整数。而且，选择m和n的值以满足m+n+1＝p。
应予说明，m、n和p的值与乳酸单元的个数相对应，例如，该值为0的场合，形成乳酸的单体，该值为1的场合，形成乳酸的2倍体，该值为2的场合，形成乳酸的3倍体，以下同样，该值为19的场合，形成乳酸的20倍体。
本发明的制备方法中，得到的物质不是作为含有不同链长的低聚乳酸酯的混合物，而是作为具有特定链长的低聚乳酸酯(即，式(1)中p为一定值的化合物)的具有单一化学结构的化合物。
另外，式(1)中X为氢原子的场合，该化合物也可以作为金属盐存在，作为这种金属盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铝盐或锌盐等。进而，也可以得到式(1)的化合物的各种水合物、溶剂化物或结晶多晶形的物质等。这些物质也全部包括在本发明的范围内。
由于采用本发明的方法制备的式(1)的化合物中含有不对称碳原子，因此存在立体异构体，也可以是所有可能的异构体、以及以任意比例含有2种以上该异构体的混合物。即，本发明中制备的化合物包括光学活性体、消旋体、非对映异构体等的各种光学异构体的混合物以及其分离得到的物质。
采用本发明的方法制备的化合物的立体构型依赖于用作原料的化合物中的乳酸单元的立体构型。也就是说，根据用作原料的化合物中的乳酸单元使用的是L型、D型还是其混合物，本发明化合物的立体构型也呈现出多样性。在本发明中，作为乳酸单元的立体构型，优选使用L型。
本发明中使用的式(2)表示的化合物，是乳酸或乳酸低聚物中保护了羟基的化合物。例如，对于式(2)表示的化合物中m＝1的化合物，可以通过将乳酰乳酸的羟基用保护基保护起来来制备。具体地说，向乳酰乳酸(将丙交酯开环而成)的DMF溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)和咪唑的DMF溶液，搅拌，使其反应。反应结束后，采用常规方法进行精制、分离，得到叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸叔丁基二甲基甲硅烷氧基酯。进而，将该叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸叔丁基二甲基甲硅烷氧基酯溶解于含有甲醇的溶剂中，滴入碳酸钾水溶液，搅拌，使其反应。反应后，采用常规方法进行精制、分离，得到作为羟基被保护起来的乳酰乳酸的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸。
本发明中使用的式(3)表示的化合物，是乳酸或乳酸低聚物中保护了羧基的化合物。
例如，对于式(3)表示的化合物中n＝0的化合物，可以通过将乳酸的羧基用保护基保护起来来制备。具体地说，向2-乙酰氧基丙酸的二氯甲烷溶液中加入醋酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，进而加入高氯酸，搅拌。反应后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到2-羟基丙酸叔丁酯。
另外，对于式(3)表示的化合物中n＝1的化合物，可以通过将乳酰乳酸的羧基用保护基保护起来来制备。具体地说，向高氯酸溶液中加入乳酰乳酸的醋酸叔丁酯溶液，开始搅拌，进而根据需要添加醋酸叔丁酯。反应结束后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到乳酰乳酸叔丁酯。另外，同时也得到叔丁氧基乳酰乳酸叔丁酯。
向该叔丁氧基乳酰乳酸叔丁酯的乙腈溶液中加入氢氟酸，在室温下搅拌。反应结束后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到乳酰乳酸叔丁酯。
使上述那样分别得到的、将羟基保护起来的式(2)表示的化合物与将羧基保护起来的式(3)表示的化合物反应，由此可以制备链长更长的式(1)表示的化合物。以下说明该酯化反应。
首先，向将羟基保护起来的式(2)表示的化合物(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸)的二氯甲烷溶液中，加入将羧基保护起来的式(3)表示的化合物(例如乳酸叔丁酯)的二氯甲烷溶液，再加入4-二甲氨基吡啶二氯甲烷溶液。用冰浴将温度调整至0℃，开始搅拌，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺的二氯甲烷溶液。搅拌后，返回室温，再搅拌3小时。反应后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到式(1)表示的化合物(在使叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸与乳酸叔丁酯反应的场合下，得到叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸3倍体叔丁酯)。
上述得到的式(1)表示的乳酸低聚物，其羟基和羧基得到保护。
在本发明中，将羟基和羧基被保护起来的式(1)表示的化合物用氢氟酸处理，可以将羟基选择性地脱保护。
具体地说，向羟基和羧基被保护起来的式(1)表示的化合物(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸3倍体叔丁酯、或者叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯等)的溶液中加入氢氟酸，搅拌。反应后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到将羟基选择性地脱保护的化合物。
另外，在本发明中，将羟基和羧基被保护起来的式(1)表示的化合物用三氟醋酸/二氯甲烷处理，可以将羧基选择性地脱保护。
具体地说，向羟基和羧基被保护起来的式(1)表示的化合物(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯)的二氯甲烷溶液中加入三氟醋酸和二氯甲烷的混合溶液，在室温下搅拌。反应结束后，采用常规方法进行精制、分离，可以得到将羧基选择性地脱保护的化合物。
本发明的方法中，通过将上述方法得到的3倍体～20倍体的乳酸低聚物的羟基或羧基选择性地保护或脱保护，可以得到式(2)或式(3)表示的所希望的化合物。而且，将这些化合物作为起始化合物用于以后的反应，可以制备具有更长链段的乳酸低聚物。
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例
实施例1：2-羟基丙酸叔丁酯的制备
向经过氩气置换的50ml二口茄形烧瓶中加入0.4505g(5mmol)2-乙酰氧基丙酸的二氯甲烷溶液20ml，加入醋酸叔丁酯0.81ml(6mmol)的二氯甲烷溶液10ml，加入60％高氯酸0.6ml，在35℃下搅拌4小时。进而，花1小时以上的时间滴入醋酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(浓度2.7mol/L)，使未反应的2-乙酰氧基丙酸反应。加入乙醚30ml，加入饱和碳酸氢钠溶液65ml，使其停止反应，用乙醚100ml萃取3次。用无水硫酸镁干燥一昼夜，用旋转蒸发器一边冷却至8℃一边浓缩，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝3∶1)进行分离，得到白色针状固体的2-羟基丙酸叔丁酯，收率61.6％。
实施例2：乳酰乳酸叔丁酯的制备
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入3.24ml(27.8mmol)的高氯酸的60％溶液，加入乳酰乳酸4.10g(25.3mmol)的醋酸叔丁酯溶液5ml，开始搅拌，花30分钟以上的时间滴入醋酸叔丁酯25ml。滴加结束40分钟后停止搅拌，加入饱和碳酸氢钠溶液200ml，进行中和。用乙醚250ml萃取3次后，浓缩至体积的1/4，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝2∶1)进行分离，得到白色油状的乳酰乳酸叔丁酯1.9552g(收率35.4％)。同时，得到叔丁氧基乳酰乳酸叔丁酯2.5596g(收率36.9％)。
向叔丁氧基乳酰乳酸叔丁酯0.0766g(0.2792mmol)的乙腈5ml溶液中加入2滴氢氟酸，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液5ml，进行中和，加入饱和食盐水20ml，用乙醚25ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝2∶1)进行分离，得到无色油状的乳酰乳酸叔丁酯0.0440g(收率72.2％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝1.44-1.49(m，15H)
2.96(d，1H，J＝6.7Hz)
4.33(dq，1H，J＝6.7Hz)
5.00(q，1H，J＝7.2Hz)
实施例3：叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸的制备
Figure A0380880200141
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入乳酰乳酸10mmol(将丙交酯10mmol开环得到)的DMF溶液27ml，加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1，50mmol)和咪唑(100mmol)的DMF溶液23ml，开始搅拌，滴加结束后搅拌3小时。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液250ml，用乙醚250ml萃取3次后，用冷却至0℃的1当量盐酸150ml洗涤，再用饱和氯化钠溶液100ml洗涤2次，用元水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝1∶1)进行分离，得到无色油状的叔丁基甲硅烷氧基乳酰乳酸叔丁基甲硅烷氧基酯5.3881g。
进而，将叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸叔丁基二甲基甲硅烷氧基酯5.3881g溶解于甲醇100ml、THF 33ml中，注入到经过氩气置换的200ml二口茄形烧瓶中，滴入碳酸钾3.333g的33ml水溶液，在室温下搅拌1小时。将体积浓缩至1/4，加入100ml饱和食盐水，用1当量碳酸氢钾将水层的pH值调整至4～5。用乙醚150ml萃取3次后，再用饱和氯化钠溶液50ml洗涤2次，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝3∶1)进行分离，得到无色油状的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸2.2458g(收率81.3％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.097(t，6H)，0.904(s，9H)
1.45(d，3H，J＝7.0Hz)
1.55(d，3H，J＝7.0Hz)
4.39(q，1H，J＝6.7Hz)
5.12(q，1H，J＝7.1Hz)
8.3-8.5(broad，1H)
实施例4：叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸3倍体叔丁酯的制备
Figure A0380880200151
向经过氩气置换的30ml二口茄形烧瓶中加入0.2164g(0.7829mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸的二氯甲烷溶液1ml，加入乳酸叔丁酯0.2289g(1.5658mmol)的二氯甲烷溶液1ml，加入0.0973g(0.7830mmol)的4-二甲氨基吡啶二氯甲烷溶液1ml。用冰浴将温度调节至0℃，开始搅拌，加入0.2112g(1.0180mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺的二氯甲烷溶液1ml，使用11ml的二氯甲烷溶液进行漂洗，也将其注入。搅拌5分钟后，返回室温，再搅拌3小时。用吸气器过滤，加入饱和氯化铵溶液15ml，停止反应，用饱和碳酸氢钠16ml中和。用乙醚50ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥2小时。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝3∶1)进行分离，得到无色透明油状物质的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸3倍体叔丁酯，收率72.8％。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.12(d，6H，J＝7.5Hz)
0.91(s，9H)
1.44-1.49(m，15H)
1.58(d，3H，J＝7.2Hz)
4.40(q，1H，J＝6.8Hz)
5.00(q，1H，J＝7.1Hz)
5.14(q，1H，J＝7.0Hz)
实施例5：3倍体的选择性脱保护
向经过氩气置换的30ml二口茄形烧瓶中，向叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸3倍体叔丁酯0.0969g(0.2397mmol)的THF 1ml溶液中加入醋酸3ml和水1ml。在室温下搅拌3小时。由于没有引起任何变化，因此加入2滴氢氟酸，搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液50ml，用乙醚100ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝2∶1)进行分离，得到无色油状的乳酸3倍体叔丁酯0.0592g(收率85.2％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝1.43(s，9H)
1.46(d，3H，J＝6.9Hz)
1.46(d，3H，J＝7.2Hz)
1.47(d，3H，J＝7.2Hz)
2.95-3.05(broad，1H)
4.34(q，1H，J＝6.9Hz)
4.97(q，1H，J＝6.9Hz)
5.19(q，1H，J＝6.9Hz)
实施例6：叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯的制备
Figure A0380880200171
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入2.5623g(9.2703mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸的二氯甲烷溶液5ml，加入乳酰乳酸叔丁酯1.8892g(8.6561mmol)的二氯甲烷溶液5ml，加入1.0759g(8.6561mmol)4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液10ml，用冰浴冷却至0℃，开始搅拌。加入4.0975g(15.581mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺的二氯甲烷溶液15ml，搅拌5分钟后，返回室温，再搅拌2小时。用吸气器过滤，加入饱和氯化铵溶液140ml，停止反应，用饱和碳酸氢钠150ml中和。用乙醚200ml萃取3次后，将体积浓缩至100ml左右，用无水硫酸镁干燥2小时。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝3∶1)进行分离，得到白色粉状固体的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯，收率76.8％。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.10(d，6H，J＝7.2Hz)
0.90(s，9H)
1.44-1.48(m，5H)
1.58(d，6H，J＝6.9Hz)
1.59(d，3H，J＝6.8Hz)
4.40(q，1H，J＝6.8Hz)
4.98(q，1H，J＝7.0Hz)
5.12(q，1H，J＝7.2Hz)
5.18(q，1H，J＝7.2Hz)
实施例7：4倍体的选择性脱保护
Figure A0380880200181
向叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯0.2011g(0.4223mmol)的二氯甲烷10ml溶液中，滴入10ml的三氟醋酸和二氯甲烷10ml的混合溶液，滴加结束后，在室温下搅拌40分钟。用饱和碳酸氢钠溶液将水层的pH值调整至9，滴入冷却至0℃的1N盐酸，将水层的pH值调整至3～4。用乙醚100ml萃取3次后，用饱和氯化钠水溶液100ml洗净，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝1∶1)进行分离，得到淡黄色油状的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体0.1038g(收率84.1％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.10(d，6H，J＝6.9Hz)
0.91(s，9H)，1.46(d，3H，J＝6.9Hz)，1.56(d，3H，J＝6.9Hz)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，4.41(q，1H，J＝6.6Hz)，5.13(q，1H，J＝7.3Hz)，5.17(q，1H，J＝7.1Hz)
实施例8：4倍体的选择性脱保护
Figure A0380880200191
向叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸4倍体叔丁酯1.0009g(2.1000mmol)的乙腈25ml溶液中加入氢氟酸5滴，开始搅拌，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液15ml，进行中和，加入饱和食盐水60ml，用乙醚100ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝1∶2)进行分离，得到无色油状的乳酸4倍体叔丁酯0.6982g(收率91.8％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.10(d，6H，J＝7.2Hz)，0.90(s，9H)
1.45(s，9H)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)
1.49(d，3H，J＝7.2Hz)，1.61(d，6H，J＝6.8Hz)
4.40(q，1H，J＝6.8Hz)，2.74(d，1H，J＝5.7Hz)
4.36(dq，1H，J＝6.0Hz)
4.99(q，1H，J＝6.8Hz)，5.19(q，1H，J＝7.1Hz)
5.22(q，1H，d＝7.2Hz)
实施例9：4倍体的选择性脱保护
Figure A0380880200201
向乳酸4倍体的TBDMS醚、叔丁酯0.2373g(0.4983mmol)的二氯甲烷5ml溶液中滴入2.5ml的三氟醋酸，滴加结束后，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液34ml，将水层的pH值调整至8，滴入7滴冷却至0℃的1N盐酸，将水层的pH值调整至4。用乙醚75ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝1∶1)进行分离，得到淡黄色油状的乳酸4倍体的TBDMS醚0.1720g(收率82.1％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.09(d，6H，J＝7.2Hz)
0.89(s，9H)
1.44(d，3H，J＝6.9Hz)
1.54(d，6H，J＝7.2Hz)
1.56-1.58(m，6H，)
4.39(q，1H，J＝6.9Hz)
5.09-5.21(m，3H)
实施例10：4倍体的选择性脱保护
向乳酸4倍体的叔丁酯0.6982g(1.9268mmol)的二氯甲烷25ml溶液中滴入2.5ml三氟醋酸和2.5ml二氯甲烷的混合溶液，滴加结束后，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30ml，将水层的pH值调整至8，加入饱和氯化铵50ml，将水层的pH值调整至6，用乙醚100ml萃取3次。该萃取液中含有大部分的杂质和少量的目的物质。
向残留的水层中滴入冷却至0℃的1N盐酸5ml，将水层的pH值调整至2～3。用二氯甲烷150ml萃取3次。此时，由于pH值发生变化，因此使用冷却至0℃的1N盐酸，将水层的pH值保持在2～3。用无水硫酸镁干燥一昼夜。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝1∶4)进行分离，得到无色油状的乳酸4倍体0.2047g(收率34.7％)。
实施例11：叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸6倍体叔丁酯的制备
Figure A0380880200211
向经过氩气置换的30ml二口茄形烧瓶中加入0.0880g(0.2500mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酰乳酸3倍体的二氯甲烷溶液2.5ml，加入乳酸3倍体叔丁酯0.0306g(0.1054mmol)的二氯甲烷溶液2.5ml，用冰浴冷却至0℃，开始搅拌。加入0.0130g(mmol)4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液2.5ml。加入0.0282g(mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺的二氯甲烷溶液2.5ml，搅拌5分钟后，返回室温，再搅拌3小时。用吸气器过滤，加入饱和氯化铵溶液2.5ml，停止反应，用饱和碳酸氢钠3ml中和。用乙醚50ml萃取3次后，用无水硫酸镁干燥2小时。浓缩后，用柱色谱(展开溶剂 己烷∶乙醚＝3∶1)进行分离，得到淡黄色固体的叔丁基二甲基甲硅烷氧基乳酸6倍体叔丁酯，收率72.5％。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.089(d，6H，J＝6.9Hz)
0.89(s，9H)
1.43-1.47(m，15H)
1.56-1.59(m，12H)
4.39(q，1H，J＝6.9Hz)
4.97(q，1H，J＝7.1Hz)
5.08-5.20(m，4H)
工业实用性
按照本发明，能够合成作为单一化合物的具有特定链长的低聚乳酸酯。通过利用本发明提供的低聚乳酸酯的单一化合物，能够将该低聚乳酸酯作为药品、药品原料、食品添加剂、化妆品原料、制剂原料、制剂添加剂进行开发。

Claims (5)

1.一种式(1)表示的化合物的制备方法，其包括使式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应：
式(2)中，X1表示羟基的保护基，m为0～18的整数；式(3)中，Y1表示低级烷基，n为0～18的整数；
式(1)中，X表示氢原子或羟基的保护基，Y表示氢原子或低级烷基，p为2～19的整数，但要满足m+n+1＝p。
2.一种将式(1)中的羟基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用氢氟酸处理式(1)表示的化合物：
Figure A038088020003C1
式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数。
3.一种将式(1)中的羧基的保护基选择性地脱保护的方法，其特征在于，用三氟醋酸/二氯甲烷处理式(1)表示的化合物：
Figure A038088020003C2
式中，X表示羟基的保护基，Y表示低级烷基，m为1～19的整数。
4.权利要求1～3任一项中所述的方法，其中，X为三烷基甲硅烷基。
5.权利要求1～4任一项中所述的方法，其中，Y为叔丁基。
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