CN109796400A - 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种对甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法,所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=10.6±0.2,17.9±0.2,27.9±0.2度处有特征峰。所述晶型的稳定性好,溶解性好。
Description
技术领域
本申请涉及一种对甲苯磺酸索拉菲尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
对甲苯磺酸索拉菲尼(SorafenibTosylate),其化学名为4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基) 苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的对甲苯磺酸盐。其结构式如下图式所示:
对甲苯磺酸索拉菲尼最早由拜耳生产上市,其商品名为Nexavar片剂。该化合物作为酶Raf激酶抑制剂,可以通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路,从而直接抑制肿瘤细胞的增殖和生长;同时,对甲苯磺酸索拉菲尼也可以抑制VEGF以及血小板生长因子受体,从而阻断肿瘤血管的生成,间接抑制肿瘤细胞的生长,治疗VEGF信号转导通路介导引起的疾病。即对甲苯磺酸索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用。
对甲苯磺酸索拉菲尼化合物自公布以来,关于它的多晶型研究就持续不断。在专利 CN 101065360 B中,公布了对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的3种非溶剂化物(称为多晶型I、II、 III)、2种溶剂化物(一种甲醇溶剂化物、一种乙醇溶剂化物),其中:多晶型I的DSC在241℃附近有熔化吸热峰;多晶型II的DSC显示在194℃有弱吸热峰,在241℃有强的熔化吸热峰;多晶型III,于187~190℃融化。WO2009092070A公布了上述对甲苯磺酸索拉菲尼的2种溶剂化物,即DMSO溶剂化物多晶型B、NMP溶剂化物多晶型C。WO2009/106825A涉及其无定型形态及其制备方法。CN104761492A涉及上式化合物的2种非溶剂化物(多晶型B、C),其中,多晶型C在169.78℃~179.94℃有放热峰,在232.95℃~238.66℃有吸热峰。
上述对甲苯磺酸索拉菲尼的文献专利中,CN 101065360 B涉及的对甲苯磺酸索拉菲尼的多晶型I、多晶型III,甲醇溶剂化物,乙醇溶剂化物,均需要高温或长时间搅拌多晶型II转晶制备,且所得晶型结晶度不高;WO2009/106825A是通过研磨得到对甲苯磺酸索拉菲尼无定形形态的固体产品;CN104761492A需要高温加热脱溶剂得到多晶型;上述这些制备方法均难于满足工业化大生产的要求。WO2009/092070A的多晶型A是由多晶型III 在水中浮转晶,成盐反应后重结晶获得,其中后者需要用到异丙醇(或丙醇或丙酮)、1-丁基甲基醚溶剂,会造成较大的有机溶剂残留。因此,需要开发一种稳定性好、安全性高、适于生产的,且具有良好成药前景的索拉菲尼盐类的新晶型。
发明内容
本申请公开的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,是含有一分子结晶水的索拉菲尼对甲苯磺酸盐,其溶剂水分子的脱除吸热焓值高,因此干燥和储存过程晶型的稳定性好;该晶型外观呈短小棒状,与已经报道的晶型相比,具有较快的溶解速率及较好的流动性和堆密度。
本申请公开的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=10.6±0.2,17.9±0.2,27.9±0.2度处有特征峰。
在一些实施方式中,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼的X-射线粉末衍射图谱进一步在衍射角2θ=13.8±0.2,18.9±0.2,24.6±0.2,27.4±0.2度处有特征峰。
在一些实施方式中,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼的X-射线粉末衍射图谱在衍射角 2θ=5.6±0.2,6.6±0.2,9.0±0.2,9.6±0.2,9.9±0.2,10.6±0.2,10.9±0.2,11.3±0.2,12.5±0.2, 12.7±0.2,13.4±0.2,13.8±0.2,14.0±0.2,14.5±0.2,15.0±0.2,15.7±0.2,16.1±0.2,16.5±0.2, 17.1±0.2,17.9±0.2,18.3±0.2,18.9±0.2,19.2±0.2,19.7±0.2,20.4±0.2,22.3±0.2,22.8±0.2, 23.3±0.2,23.7±0.2,24.1±0.2,24.6±0.2,24.9±0.2,25.7±0.2,27.0±0.2,27.4±0.2,27.9±0.2, 28.2±0.2度处有特征峰。
在一些实施方式中,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的X-射线粉末衍射图谱如图 1所示。
本申请的甲苯磺酸索拉菲尼为含有0.5分子对甲苯磺酸的索拉菲尼半盐,其化学分子式为:C21H16ClF3N4O3﹒0.5C7H8O3S。
本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼含有一分子结晶水,是对甲苯磺酸索拉菲尼一水合物。
在一些实施方式中,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的纯度高于90%,优选高于 99%。
本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其TGA曲线失重量为3.09±0.2%。
在一些实施方式中,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的TGA曲线如图2所示。
本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其晶体外观为棒状,即短小的棒状,如图3所示。
在部分实施方案中,所述对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的差示扫描量热分析(DSC)图谱在350~550K的范围内出现吸热峰。
在优选的实施方案中,所述对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的DSC图谱的吸热峰的峰值出现在379±2K及508±2K处。
在更优选的实施方案中,所述对甲苯磺酸索拉菲尼晶型具有如图4所示的DSC图谱。
本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的制备方法依次包括以下步骤:(1)将索拉菲尼游离碱悬浮在乙醇中,搅拌;(2)升温至30-70℃,得到索拉菲尼游离碱的悬浮液;(3) 将一水合对甲苯磺酸溶于乙醇和水的混合溶剂中,并将得到的溶液滴加到索拉菲尼游离碱的悬浮液中析晶;(4)降温至0-20℃并恒温静置0.5-2h,之后过滤所得晶浆液,将由过滤得到的滤饼干燥至恒重即得到本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型。
在一些实施方式中:
上述方法中,步骤(1)所述的索拉菲尼游离碱与乙醇用量的质量比为1:5-1:20,优选1:10;
上述方法中,步骤(1)所述搅拌速度为200~500r/min,优选300r/min;
上述方法中,步骤(2)所述升温速率为2~5℃/min,优选3℃/min;
上述方法中,步骤(3)所述对苯甲磺酸与乙醇水的混合溶剂的质量比为1:10-1:30,优选1:20;
上述方法中,步骤(3)所述乙醇水的混合溶剂中乙醇:水的质量比为4:1-1:1,优选2:1;
上述方法中,步骤(3)所述滴加速率为0.4-2.2ml/min,优选1.0ml/min;
上述方法中,步骤(4)所述降温速率为0.1~2℃/min,优选0.5℃/min;
上述方法中,所述干燥条件为20~65℃、真空度0.08Mpa~0.1Mpa的条件下进行2-20h。
所述方法至少具有以下有益效果中的一个:操作步骤简单、高效、耗时耗能少;产品纯度高于99.0%;过程收率高于90.0%;得到的晶型热稳定性好,更利于干燥和长期储存;且该晶型外观呈短小棒状,具有较快的溶解速率及较高的流动性和堆密度;和产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型,成本低,更易于商业产业化规模的实施。
本申请还涉及一种药物组合物,其包含本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,并任选地包含一种或多种其他治疗剂。所述“其他治疗剂”是指除对甲苯磺酸索拉菲尼以外其他具有药理活性的物质,例如能够与对甲苯磺酸索拉菲尼起到协同治疗作用的其他抗肿瘤剂。
本申请还涉及一种药物制剂,其包含本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物,并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或并发症。
本申请还涉及一种提高索拉菲尼稳定性和/或溶解性的方法,其特征在于,根据本申请的制备方法制备对甲苯磺酸索拉菲尼晶型。
附图说明
图1:对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的晶体X-射线粉末衍射图;
图2:对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的TGA分析图;
图3:对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的偏光微镜照片;
图4:对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的DSC分析图。
具体实施方式
下述实施例仅用于举例说明本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的一些理化性质及该晶型的制备方法,这些实施例无意于对本申请保护范围的限制。
实施例所采用的X-射线粉末衍射(XRPD)实验条件如下:
采用X`Pert3Powder粉末衍射仪,该仪器采用Cu钯照射,在室温下使用Absolutescan 进行检测。检测范围在3.5°至30°、步长为0.013、停留时间为50s,扫描1次。
实施例所采用的差示扫描热量法(DSC)测试仪器为:METTLER TOLEDO TAQ200/2000;
实施例所采用的热重分析(TGA)测试仪器为:METTLER TOLEDO;
DSC和TGA仪器的加热速度为10K/min。
实施例
实施例1:
将索拉菲尼游离碱产品10g加入到100g乙醇中悬浮,搅拌速度为300r/min;以3℃/min 的升温速率升温至65℃,并恒温;将一水对甲苯磺酸3.58g溶解于71.6g的乙醇水的混合溶剂中,其中乙醇与水的质量比为2:1;然后将上述对甲苯磺酸溶液以1ml/min的速率加入索拉菲尼游离碱悬浮液中,反应完全后,以0.5℃/min的降温速率降温至20℃,恒温静置1.5h,抽滤所得晶浆液,并将得到的湿晶体产品在20℃、真空度为0.1Mpa下干燥20 h,得到的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型纯度为99.6%、过程收率为90.0%。其X-射线粉末衍射图谱粉末衍射图谱具体特征如表1所示的2θ值:
表1
其TGA分析,脱结晶水分子的失重量为3.09%,如图2所示;其晶体外观如图3 所示,晶型产品外观呈短小棒状,其DSC图谱的吸热峰的峰值出现在379±2K及508±2K 处,如图4所示。
实施例2:
将索拉菲尼游离碱产品10g加入到50g乙醇中悬浮,搅拌速度为200r/min;以5℃ /min的升温速率升温至70℃,并恒温;将一水对甲苯磺酸3.58g溶解于35.8g的乙醇水的混合溶剂中,其中乙醇与水的质量比为4:1;然后将上述对甲苯磺酸溶液以0.4ml/min 的速率加入索拉菲尼游离碱悬浮液中,反应完全后,以0.5℃/min的降温速率降温至0℃,恒温静置0.5h,抽滤所得晶浆液,并将得到的湿晶体产品在20℃、真空度为0.1Mpa 下干燥20h,得到的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型纯度为99.6%、过程收率为93.0%。其X- 射线粉末衍射图谱、TGA图谱、DSC图谱以及晶体外观与实施例1基本一致。
实施例3:
将索拉菲尼游离碱产品10g加入到200g乙醇中悬浮,搅拌速度为500r/min;以2℃/min的升温速率升温至30℃,并恒温;将一水对甲苯磺酸3.58g溶解于107g的乙醇水的混合溶剂中,其中乙醇与水的质量比为1:1;然后将上述对甲苯磺酸溶液以2.2ml/min 的速率加入索拉菲尼游离碱悬浮液中,反应完全后,以0.5℃/min的降温速率降温至 20℃,恒温静置2h,抽滤所得晶浆液,并将得到的湿晶体产品在65℃、真空度为0.8 Mpa下干燥2h,得到的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型纯度为99.6%、过程收率为91.5%。其 X-射线粉末衍射图谱、TGA图谱以及晶体外观与实施例1基本一致。
实施例4:
将索拉菲尼游离碱产品10g加入到150g乙醇中悬浮,搅拌速度为500r/min;以2℃/min的升温速率升温至30℃,并恒温;将一水对甲苯磺酸3.58g溶解于107g的乙醇水的混合溶剂中,其中乙醇与水的质量比为1:1;然后将上述对甲苯磺酸溶液以2.2ml/min 的速率加入索拉菲尼游离碱悬浮液中,反应完全后,以2℃/min的降温速率降温至20℃,恒温静置2h,抽滤所得晶浆液,并将得到的湿晶体产品在65℃、真空度为0.8Mpa下干燥2h,得到的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型纯度为99.6%、过程收率为90.5%。其X-射线粉末衍射图谱、TGA图谱以及晶体外观与实施例1基本一致。
实验例
实验例1溶解度研究
实验步骤:试验中称取约10mg的固体样品于10ml小瓶中,每次加入0.5ml相应溶剂后震荡直至固体溶清,若溶剂加至10ml后样品仍未溶清,则不再增加溶剂。
实验结果:
表2本申请晶型及原研晶型1的溶解性实验结果
1:原研晶型根据文献(中国专利申请CN200580040775)的方法制备。
根据表2结果可见,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型在乙醇、异丙醇、丙酮等常用溶剂中的溶解性明显优于原研晶型。在片剂、胶囊剂等常用口服固体剂型的制备过程中,常常需要利用乙醇、丙酮等溶剂配制成粘合剂或润湿剂,并与活性成分及辅料成分混合制成湿颗粒,即药物制剂工艺中的制粒步骤。而本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型由于在上述制粒常用溶剂中溶解性好,因此能够节省上述工艺过程中有机溶剂的用量,减少后续升温除溶剂的处理时间,防止长时间升温处理影响活性成分及其他辅料成分的性质;另一方面,由于本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型在上述有机溶剂中溶解充分,也有助于提高活性成分在药物制剂中的含量均匀性。因此,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型更适合进一步开发成片剂、胶囊剂等常用口服固体剂型,便于制剂生产工艺方法的开发建立。
实验例2稳定性研究
称取适量本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型作为待测样品,将其在25℃±2℃/60%±10RH(RH表示相对湿度)条件下敞口放置2个月。检测放置后的待测样品的XRPD图谱,并用HPLC测量纯度。
试验结果表明:在25℃±2℃/60%±10RH条件下敞口放置2个月后,未发生晶体变化,样品相对纯度为99.6%。由此可见,本申请的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型在25℃± 2℃/60%±10RH条件下具有良好的固态稳定性。
本申请公开的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变原料、工艺参数等环节实现。本申请的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本申请内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合,来实现本申请技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本申请精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其特征在于,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=10.6±0.2,17.9±0.2,27.9±0.2度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其特征在于,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱进一步在衍射角2θ=13.8±0.2,18.9±0.2,24.6±0.2,27.4±0.2度处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其特征在于,所述晶型的TGA曲线失重量为3.09±0.2%。
4.根据权利要求1或2所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其特征在于,所述晶型的晶体外观为短小的棒状。
5.根据权利要求1或2所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,其特征在于,所述晶型的DSC图谱的吸热峰的峰值出现在379±2K及508±2K处。
6.一种制备权利要求1-5中任意一项所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型的方法,其特征在于,所述方法包括以下按顺序的各步骤:(1)将索拉菲尼游离碱悬浮在乙醇中,搅拌;(2)升温至30-70℃,得到索拉菲尼游离碱的悬浮液;(3)将一水合对甲苯磺酸溶于乙醇水混合溶剂中,然后滴加到索拉菲尼游离碱的悬浮液中;(4)降温至0-20℃并恒温静置0.5-2h,之后过滤、干燥得到对甲苯磺酸索拉菲尼晶型。
7.一种药物组合物,其包含权利要求1-5中任意一项所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型,并任选包含一种或多种其他治疗剂。
8.一种药物制剂,其包含权利要求1-5中任意一项所述的对甲苯磺酸索拉菲尼晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.一种提高索拉菲尼稳定性和/或溶解性的方法,其特征在于,根据权利要求6所述的方法制备对甲苯磺酸索拉菲尼晶型。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN109796400B (zh) |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101052619A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-10-10 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 |
CN101065360A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-10-31 | 拜耳医药保健股份公司 | Bay43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式 |
WO2009054004A2 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of sorafenib |
US20100311980A1 (en) * | 2007-09-10 | 2010-12-09 | Cipla Limited | Process for the Preparation of a RAF Kinase Inhibitor and Intermediates for Use in the Process |
WO2011036647A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sorafenib tosylate |
WO2011092663A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 4-(4-{3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-n2-methylpyridine-2-carboxamide dimethyl sulphoxide solvate |
CN102219733A (zh) * | 2010-04-14 | 2011-10-19 | 上海医药工业研究院 | 索拉非尼的制备方法 |
CN102311384A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 索拉非尼的制备方法 |
WO2013175483A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing crystalline sorafenib tosylate |
WO2013175506A2 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Hetero Research Foundation | Process for sorafenib tosylate polymorph iii |
CN104761492A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 |
CN105585523A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-05-18 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种对甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法和用途 |
CN106748996A (zh) * | 2017-01-14 | 2017-05-31 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-10-31 CN CN201811291455.8A patent/CN109796400B/zh active Active
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101065360A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-10-31 | 拜耳医药保健股份公司 | Bay43-9006甲苯磺酸盐的热力学稳定形式 |
CN101052619A (zh) * | 2004-09-29 | 2007-10-10 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 |
US20100311980A1 (en) * | 2007-09-10 | 2010-12-09 | Cipla Limited | Process for the Preparation of a RAF Kinase Inhibitor and Intermediates for Use in the Process |
WO2009054004A2 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of sorafenib |
US20130005980A1 (en) * | 2009-09-24 | 2013-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sorafenib tosylate |
WO2011036647A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sorafenib tosylate |
WO2011092663A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 4-(4-{3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-n2-methylpyridine-2-carboxamide dimethyl sulphoxide solvate |
CN102219733A (zh) * | 2010-04-14 | 2011-10-19 | 上海医药工业研究院 | 索拉非尼的制备方法 |
CN102311384A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 索拉非尼的制备方法 |
WO2013175506A2 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Hetero Research Foundation | Process for sorafenib tosylate polymorph iii |
WO2013175483A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing crystalline sorafenib tosylate |
CN104761492A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 |
CN105585523A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-05-18 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种对甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法和用途 |
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