DE60038481T2

DE60038481T2 - Kristalline form des (r)-2-äää3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinylümethylüsulfinylü-1h-benzimidazols

Info

Publication number: DE60038481T2
Application number: DE60038481T
Authority: DE
Inventors: Akira Sanda-shi FUJISHIMA; Isao Kawanishi-shi AOKI; Keiji Ibaraki-shi KAMIYAMA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-17
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2009-04-09
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: WO2004083200A1; BE2014C017I2; US20100222391A1; HUP0201659A2; ATE391126T1; US6462058B1; EP1977751A1; KR20010052467A; IL145996A; US20120316344A1; EP1129088A2; WO2000078745A2; DK1977751T3; US7569697B2; PT1977751E; US9145389B2; EP1977751B1; US6939971B2; US7737282B2; AR093609A2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Kristall einer Benzimidazol-Verbindung, die eine Wirkung gegen Geschwüre aufweist.
Stand der Technik
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder ein Salz davon mit einer Wirkung gegen Geschwüre werden in JP-A-61-50978 usw. berichtet.
Die Isolierung von R-(+)-Lansoprazol als Öl wird in WO 96/02535 (Beispiel 22) und WO 97/02261 (Beispiel 12) berichtet. Sowohl WO 96/02535 als auch WO 97/02261 schlagen allgemein die Verwendung von Enantiomeren von substituierten 2-(2-Pyridinylmethylsulfinyl)-1H-benzimidazolen als Inhibitoren der Magensäuresekretion vor. Weder WO 96/02535 noch WO 97/02261 offenbaren kristallines R-(+)-Lansoprazol.
Es besteht ein Bedarf an einem stabileren und ausgezeichnet absorbierbaren Mittel gegen Geschwüre.
Offenbarung der Erfindung
Da es chiralen Schwefel in seiner molekularen Struktur aufweist, tritt 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol in zwei Arten von optischen Isomeren auf. Nach gründlichen Untersuchungen gelang es den Erfindern der vorliegenden Erfindung das (R)-Isomer von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol optisch abzutrennen und zu kristallisieren, und sie fanden zum ersten Mal, dass dieser Kristall in befriedigender Weise als Arzneimittel dient, sie führten aufgrund dieses Ergebnisses weitere Untersuchungen durch und entwickelten die vorliegende Erfindung.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Folgendes:

[1] Einen Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon;
[2] einen Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol;
[3] einen Kristall gemäß dem obigen Punkt [2], wobei das Röntgenpulverbeugungs-Analysemuster charakteristische Reflexe im Netzebenenabstand (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Ångström aufweist;
[4] eine pharmazeutische Zusammensetzung, die den Kristall gemäß dem obigen Punkt [1] umfasst;
[5] eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem obigen Punkt [4], die zur Behandlung oder Prävention von Verdauungsgeschwüren dient;
[6] die Verwendung des Kristalls gemäß dem obigen Punkt [1] zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Verdauungsgeschwüren usw.

Das "Salz" von "(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon" schließt z. B. Metallsalze, Salze mit organischen Basen, Salze mit basischen Aminosäuren usw. ein. Bevorzugt sind physiologisch annehmbare Salze.
Zu den Metallsalzen gehören z. B. Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, und Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalz, Magnesiumsalz und Bariumsalz. Zu den Salzen mit organischen Basen gehören z. B. Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin usw. Salze mit basischen Aminosäuren schließen z. B. Salze mit Arginin, Lysin usw. ein.
Der Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon kann gegebenenfalls ein Hydrat sein.
Dieses "Hydrat" schließt das 0,5 Hydrat bis 5,0 Hydrat ein. Unter anderem werden das 0,5 Hydrat, 1,0 Hydrat, 1,5 Hydrat, 2,0 Hydrat und 2,5 Hydrat bevorzugt. Besonders bevorzugt ist das 1,5 Hydrat.
Der Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon kann hergestellt werden, indem man 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder ein Salz davon optisch auftrennt oder 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol einer asymmetrischen Oxidation unterzieht, um das (R)-Isomer zu erhalten, gefolgt von einer Kristallisation des sich ergebenden Isomers.
Verfahren zur optischen Auftrennung umfassen an sich bekannte Verfahren, z. B. ein fraktioniertes Kristallisationsverfahren, ein Verfahren einer chiralen Säule, ein Diastereomer-Verfahren usw. Die asymmetrische Oxidation schließt ein an sich bekanntes Verfahren ein.
Das "fraktionierte Kristallisationsverfahren" umfasst ein Verfahren, in dem ein Salz zwischen einem Racemat und einer optisch aktiven Verbindung [z. B. (+)-Mandelsäure, (–)-Mandelsäure, (+)-Weinsäure, (–)-Weinsäure, (+)-1-Phenethylamin, (–)-1-Phenethylamin, Cinchodin, (–)-Cinchonidin, Brucin usw.] gebildet wird, dieses Salz durch fraktionierte Kristallisation usw. aufgetrennt wird und erwünschtenfalls einem Neutralisationsverfahren unterzogen wird, um ein freies optisches Isomer zu ergeben.
Das "Verfahren der chiralen Säule" schließt ein Verfahren ein, in dem ein Racemat oder ein Salz davon auf eine Säule für die Trennung optischer Isomere (chirale Säule) aufgebracht wird. Im Falle der Flüssigkeitschromatographie werden z. B. optische Isomere getrennt, indem man ein Racemat auf eine chirale Säule, wie ENANTIO-OVM (hergestellt von Tosoh Corporation) oder die DAICEL CHIRAL Serie (hergestellt von Daicel Corporation), aufbringt und das Racemat in Wasser, einem Puffer (z. B. Phosphatpuffer), einem organischen Lösungsmittel (z. B. Hexan, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril, Trifluoressigsäure, Diethylamin, Triethylamin usw.) oder einem Lösungsmittelgemisch davon entwickelt. Im Falle der Gaschromatographie wird z. B. eine chirale Säule wie CP-Chirasil-DeX CB (hergestellt von GL Science) zum Auftrennen optischer Isomere verwendet.
Das "Diasteromer-Verfahren" schließt ein Verfahren ein, in dem ein Racemat und ein optisch aktives Reagens umgesetzt werden (vorzugsweise wird ein optisch reaktives Reagens mit der 1-Position der Benzimidazolgruppe umgesetzt), um eine Diastereomeren-Mischung zu ergeben, die dann einer gebräuchlichen Trennmethode (z. B. fraktionierte Umkristallisation, Chromatographie usw.) unterzogen wird, um jedes Diasteromer zu erhalten, das einer chemischen Reaktion (z. B. Säurehydrolyse, Basenhydrolyse, Hydrogenolyse usw.) unterzogen wird, um die Struktureinheit des optisch aktiven Reagenzes abzuschneiden, wodurch das erwünschte optische Isomer erhalten wird. Dieses "optisch aktive Reagens" umfasst z. B. eine optisch aktive organische Säure wie MTPA [α-Methoxy-α-trifluormethyl)phenylessigsäure] und (–)Menthoxyessigsäure, und optisch aktive Alkoxymethylhalogenide, wie (1R-endo)-2-(Chlormethoxy-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan usw.
(R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder ein Salz davon wird durch die Verfahren, die in JP-A-61-50978 , US Patent Nr. 4,628,098 usw. beschrieben sind oder dazu analoge Verfahren hergestellt.
Verfahren zur Kristallisation schließen an sich bekannte Verfahren ein, z. B. eine Kristallisation aus Lösung, eine Kristallisation aus Dampf und eine Kristallisation aus einer geschmolzenen Form.
Zu den Verfahren der "Kristallisation aus Lösung" gehören z. B. ein Einengungsverfahren, ein Verfahren des langsamen Abkühlens, ein Reaktionsverfahren (Diffusionsverfahren, Elektrolyseverfahren), ein hydrothermales Wachstumsverfahren, ein Schmelzmittel-Verfahren usw. Zu verwendende Lösungsmittel umfassen z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform usw.), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan usw.), Ether (z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril usw.), Ketone (z. B. Aceton usw.), Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid usw.), Säureamide (z. B. N,N-Dimethylformamid usw.), Ester (z. B. Ethylacetat usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.), Wasser usw. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehr Arten in geeigneten Verhältnissen (z. B. 1:1 bis 1:100) verwendet werden.
Verfahren zur "Kristallisation aus Dampf" umfassen z. B. ein Vergasungsverfahren (Verfahren des verschlossenen Rohrs, Gasstromverfahren), ein Gasphasen-Reaktionsverfahren, ein chemisches Transportverfahren usw.
Verfahren der "Kristallisation aus einer geschmolzenen Form" umfassen z. B. ein normales Gefrierverfahren (Hochzieh-Verfahren, Temperaturgradienten-Verfahren, Bridgman-Verfahren), ein Zonenschmelzverfahren (Zonennivellierungsverfahren, Schmelzzonenverfahren), ein spezielles Wachstumsverfahren (VLS-Verfahren, Flüssigphasen-Epitaxieverfahren) usw.
Zur Analyse des erhaltenen Kristalls wird üblicherweise die kristallographische Röntgenbeugungsanalyse verwendet. Zusätzlich dazu kann die Kristallorientierung auch durch ein mechanisches Verfahren, ein optisches Verfahren usw. bestimmt werden.
Der so erhaltene Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon (nachstehend auch als "Kristall der vorliegenden Erfindung" bezeichnet) ist als Arzneimittel geeignet, weil er eine ausgezeichnete Wirkung gegen Geschwüre, eine hemmende Wirkung auf die Magensäuresekretion, eine die Schleimhaut schützende Wirkung, eine Anti-Heliobacter pylori-Wirkung usw. aufweist und weil er eine geringe Toxizität hat. Durch Kristallisation des (R)-Isomers wird weiterhin nicht nur seine Stabilität verbessert, sondern auch seine Handhabung vereinfacht, so dass er als eine feste pharmazeutische Zusammensetzung mit guter Reproduzierbarkeit hergestellt werden kann. Wenn der Kristall der vorliegenden Erfindung zusätzlich dazu oral verabreicht wird, ist er besser absorbierbar und zeigt schneller seine Wirkung als das Racemat. Wenn der Kristall der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, zeigt er zudem eine höhere C_max (maximale Blutkonzentration) und eine größere AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) als das Racemat, und es ist unwahrscheinlicher, dass er verstoffwechselt wird, und zwar teilweise wegen der erhöhten Protein-Bindungsrate, so dass er eine längere Wirkungsdauer aufweist. Der Kristall der vorliegenden Erfindung ist daher als Arzneimittel von geringen Dosen und einem geringen Vorherrschen schädlicher Reaktionen geeignet.
Der Kristall der vorliegenden Erfindung ist in Säugern (z. B. Menschen, Affen, Schaf, Rindern, Pferden, Hunden, Katzen, Kaninchen, Ratten, Mäusen usw.) zur Behandlung und Prävention von Verdauungsgeschwüren (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Magenulcus, Zollinger-Ellison-Syndrom usw.), Gastritis, Refluxösophagitis, NUD (Nichtgeschwür-Dyspepsie), Magenkrebs und gastritischem MALT-Lymphom, Heliobacter pylori-Ausrottung, Unterdrücken einer Blutung des oberen Magen-Darm-Bereichs aufgrund von Verdauungsgeschwüren, akuten Stressgeschwüren und hämorrhagischer Gastritis, Unterdrücken einer Blutung des oberen Magen-Darm-Bereichs aufgrund von invasivem Stress (Stress von einer großen Operation, die eine intensive Behandlung nach der Operation erfordert, und von Hirngefäßstörungen, Kopftrauma, mehrfachem Organversagen und ausgedehntem Brennen, das eine intensive Behandlung erfordert), Behandlung und Prävention eines Geschwürs, das durch ein nichtsteroides entzündungshemmendes Mittel verursacht wird, Behandlung und Prävention von Hyperazidität und eines Geschwürs aufgrund von postoperativem Stress, einer Verabreichung vor der Anästhesie usw. brauchbar.
Der Kristall der vorliegenden Erfindung hat eine geringe Toxizität und kann oral und nicht-oral (z. B. topische, rektale und intravenöse Verabreichung usw.) als solcher oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger zubereitet sind, z. B. Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), oral sich zersetzende Tabletten, Flüssigkeiten, injizierbare Präparate, Suppositorien, Präparate mit nachhaltiger Freisetzung und Pflaster gemäß einem üblicherweise bekannten Verfahren sicher verabreicht werden.
Der Gehalt des Kristalls der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung beträgt etwa 0,01 bis 100 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. In Abhängigkeit vom Subjekt der Verabreichung, der Verabreichungsroute, der Zielkrankheit usw. beträgt seine Dosis normalerweise etwa 0,5 bis 1500 mg/Tag, vorzugsweise etwa 5 bis 150 mg/Tag, bezogen auf den aktiven Inhaltsstoff, wenn er z. B. als Mittel gegen Geschwüre einem Erwachsenen (60 kg) oral verabreicht wird. Der Kristall der vorliegenden Erfindung kann einmal täglich oder in einer auf 2 oder 3 Portionen aufgeteilten Form pro Tag verabreicht werden.
Pharmakologisch annehmbare Träger, die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen verschiedene organische und anorganische Trägersubstanzen, die üblicherweise als pharmazeutische Materialien verwendet werden und Arneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, wasserlösliche Polymere und basische anorganische Salze für feste Präparate und Lösungsmittel. Lösungshilfsmittel, Suspendiermittel, isotone Mittel, Puffer und Linderungsmittel für flüssige Präparate einschließen. Andere gebräuchliche pharmazeutische Additive, wie Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Süßungsmittel, Säuerungsmittel, Perlmittel und Geschmacksstoffe können auch verwendet werden, falls es notwendig ist.
Zu solchen "Arzneimittelträgern" gehören z. B. Lactose, Saccharose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und Titanoxid.
Solche "Gleitmittel" umfassen z. B. Magnesiumstearat, Saccharose-Fettsäureester, Polyethylenglycol, Talk und Stearinsäure.
Solche Bindemittel schließen z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, kristalline Cellulose, α-Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabicum-Pulver, Gelatine, Pullulan und gering substituierte Hydroxypropylcellulose ein.
Solche "Sprengmittel" umfassen (1) vernetztes Povidon, (2) was als Supersprengmittel bezeichnet wird, wie vernetztes Carmellose-Natrium (FMC-Asahi Chemical) und Carmellose-Calcium (Gotoku Yakuhin), (3) Carboxymethylstärke-Natrium (z. B. das Produkt von Matsutani Chemical), (4) gering substituierte Hydroxypropylcellulose (z. B. das Produkt von Shin-Etsu Chemical), (5) Maisstärke und so weiter. Dieses "vernetzte Povidon" kann irgendein vernetztes Polymer sein, das den chemischen Namen 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer hat, einschließlich Polyvinylpyrrolidon (PVPP) und 1-Vinyl-2-pyrrolidinon-Homopolymer, und dasselbe wird durch Colidon CL (hergestellt BASF), Polyplasdon XL (hergestellt von ISP), Polyplasdon XL-10 (hergestellt von ISP) und Polyplasdon INF-10 (hergestellt von ISP) veranschaulicht.
Solche "wasserlöslichen Polymere" umfassen z. B. ethanollösliche, wasserlösliche Polymere [z. B. Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose (nachstehend auch als HPC bezeichnet), Polyvinylpyrrolidon] und ethanolunlösliche, wasserlösliche Polymere [z. B. Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (nachstehend auch als HPMC bezeichnet), Methylcellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium, Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Natriumalginat, Guargummi].
Solche "basischen anorganischen Salze" umfassen z. B. basische anorganische Salze von Natrium, Kalium, Magnesium und/oder Calcium. Bevorzugt sind basische anorganische Salze von Magnesium und/oder Calcium. Besonders bevorzugt sind basische anorganische Salze von Magnesium. Solche basischen anorganischen Salze des Natriums schließen z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat usw. ein. Solche basischen anorganischen Salze des Kaliums schließen z. B. Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw. ein. Solche basischen anorganischen Salze des Magnesiums umfassen z. B. schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiummetasilicataluminat, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat, synthetischen Hydrotalcit [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O], Aluminiumhydroxid-Magnesium usw. Unter anderem werden schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid usw. bevorzugt. Solche basischen anorganischen Salze des Calciums schließen z. B. ausgefälltes Calciumcarbonat, Calciumhydroxid usw. ein.
Solche "Lösungsmittel" umfassen z. B. Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Makrogol, Sesamöl, Maisöl und Olivenöl.
Solche "Lösungshilfsstoffe" umfassen z. B. Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat.
Solche "Suspendiermittel" umfassen z. B. Tenside wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Monostearinglycerin; und hydrophile Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
Solche "isotonen Mittel" schließen z. B. Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein.
Solche "Puffer" schließen z. B. Pufferlösungen von Phosphaten, Acetaten, Carbonaten, Citraten usw. ein.
Solche "Linderungsmittel" schließen z. B. Benzylalkohol ein.
Solche "Konservierungsstoffe" schließen z. B. p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure ein.
Solche "Antioxidationsmittel" schließen z. B. Sulfite, Ascorbinsäure und α-Tocopherol ein.
Solche "Färbemittel" schließen z. B. Nahrungsmittelfarbstoffe, wie Food Color Yellow Nr. 5, Food Color Red Nr. 2 und Food Color Blue Nr. 2, und Nahrungsmittel-Lackfarben und rotes Oxid ein.
Solche "Süßungsmittel schließen z. B. Saccharin-Natrium, Dikaliumglycyrrhetinat, Aspartam, Stevia und Thaumatin ein.
Solche "Säuerungsmittel" schließen z. B. Citronensäure (Citronensäureanhydrid), Weinsäure und Äpfelsäure ein.
Solche "Perlmittel" schließen z. B. Natriumhydrogencarbonat ein.
Solche "Geschmacksstoffe" können synthetische Substanzen oder natürlich vorkommende Substanzen sein und schließen z. B. Zitrone, Limone, Orange, Menthol und Erdbeere ein.
Der Kristall der vorliegenden Erfindung kann als Präparat zur oralen Verabreichung gemäß dem üblicherweise bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Formpressen desselben in Gegenwart eines Arzneimittelträgers, eines Sprengmittels, eines Bindemittels, eines Gleitmittels oder dergleichen und anschließendes Beschichten desselben nach Bedarf durch ein üblicherweise bekanntes Verfahren zur Geschmacksmaskierung, zum Lösen im Darm oder zur nachhaltigen Freisetzung. Für ein magensaftresistentes Präparat kann eine Zwischenschicht zwischen der magensaftresistenten Schicht und der Wirkstoffenthaltenden Schicht durch ein üblicherweise bekanntes Verfahren bereitgestellt werden, um die beiden Schichten zu trennen.
Zur Herstellung des Kristalls der vorliegenden Erfindung als im Mund zerfallende Tablette umfassen verfügbare Verfahren z. B. ein Verfahren, in dem ein Kern, der kristalline Cellulose und Lactose enthält, mit dem Kristall der vorliegenden Erfindung und einem basischen anorganischen Salz beschichtet wird und weiterhin mit einer ein wasserlösliches Polymer enthaltenden Überzugsschicht beschichtet wird, um eine Zusammensetzung zu ergeben, die mit einer Polyethylenglycol enthaltenden magensaftresistenten Überzugsschicht beschichtet wird, weiterhin mit einer Triethylcitrat enthaltenden magensaftresistenten Überzugsschicht beschichtet wird, weiterhin mit einer Polyethylenglycol enthaltenden magensaftresistenten Überzugsschicht beschichtet wird und noch mit Mannit beschichtet wird, um feine Körnchen zu ergeben, die mit Additiven vermischt werden und geformt werden. Die oben erwähnte magensaftresistente Überzugsschicht umfasst z. B. wässrige magensaftresistente Polymersubstrate, wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylsäure-Copolymere [z. B. Eudragit L30D-55 (Handelsname, hergestellt von Rohm), Colicoat MAE30DP (Handelsname, hergestellt von BASF), Polykid PA30 (Handelsname, hergestellt von Sanyo Chemical)], Carboxymethylethylcellulose und Schellack; Substrate für nachhaltige Freisetzung, wie Methacrylsäure-Polymere [z. B. Eudragit NE30D (Handelsname), Eudragit RL30D (Handelsname), Eudragit RS30D (Handelsname) usw.]; wasserlösliche Polymere, Weichmacher, wie Triethylcitrat, Polyethylenglycol, acetylierte Monoglyceride, Triacetin und Ricinusöl, und Mischungen derselben. Das oben erwähnte "Additiv" umfasst z. B. wasserlösliche Zuckeralkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Multit, reduzierte Stärkesaccharide, Xylit, reduzierte Paratinose, Erythrit usw.), kristalline Cellulose [z. B. Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (kristalline Cellulose-Carmellose-Natrium)], gering substituierte Hydroxypropylcellulose [z. B. LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) und Mischungen derselben], und auch Bindemittel, Säuerungsmittel, Perlmittel, Süßungsstoffe, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Färbemittel, Stabilisatoren, Arzneimittelträger, Sprengmittel usw. werden verwendet.
Der Kristall der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit 1 bis 3 anderen aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden.
Solche "anderen aktiven Inhaltsstoffe" umfassen z. B. Substanzen mit Anti-Helicobacter pylori-Aktivität, Imidazol-Verbindungen, Bismutsalze, Chinolon-Verbindungen usw. Von diesen Substanzen sind Substanzen mit Anti-Helicobacter pylori-Aktivität, Imidazol-Verbindungen usw. bevorzugt. Zu derartigen "Substanzen mit Anti-Helicobacter pylori-Aktivität" gehören z. B. antibiotische Penicilline (z. B., Amoxicillin, Benzylpenicillin, Piperacillin, Mecillinam usw.), antibiotische Cefeme (z. B. Cefixim, Cefaclor usw.), antibiotische Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin usw.), antibiotische Tetracycline (z. B. Tetracyclin, Minocyclin, Streptomycin usw.), antibiotische Aminoglycoside (z. B. Gentamicin, Amikacin usw.), Imipenem usw. Von diesen Substanzen sind antibiotische Penicilline, antibiotische Makrolide usw. bevorzugt. Solche "Imidazol-Verbindungen" schließen z. B. Metronidazol, Miconazol usw. ein. Solche "Bismutsalze" schließen z. B. Bismuthacetat, Bismuthcitrat usw. ein. Solche "Chinolon-Verbindungen schließen z. B. Ofloxacin, Ciploxacin usw. ein.
Solche "anderen aktiven Inhaltsstoffe" und der Kristall der vorliegenden Erfindung können auch in kombinierter Form als Mischung verwendet werden, die als eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung [z. B. Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, injizierbare Präparate, Suppositorien, Präparate mit nachhaltiger Freisetzung usw.] gemäß einem üblicherweise bekannten Verfahren hergestellt wird, oder sie können auch als separate Präparate hergestellt werden und dem gleichen Subjekt gleichzeitig oder in einem zeitlichen Intervall verabreicht werden.
Beste Art zur Durchführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und experimentellen Beispiele ausführlicher beschrieben, ohne aber darauf beschränkt zu sein.
In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen gibt der Ausdruck "Raumtemperatur" etwa 15°C–30°C an.
Schmelzpunkte wurden unter Verwendung des Micro Melting Point Apparatus (hergestellt von Yanagimoto Seisakusho) gemessen, und es werden nichtkorrigierte Werte angegeben.
1H-NMR-Spektren wurden mit CDCl₃ als Lösungsmittel unter Verwendung eines Varian Gemini-200-Geräts bestimmt; Daten sind als chemische Verschiebung δ (ppm) vom inneren Standard Tetramethylsilan angegeben.
IR wurde unter Verwendung eines Shimadzu FTIR-8200-Geräts bestimmt.
UV wurde unter Verwendung des U-3200-Spektrophotometers von Hitachi bestimmt.
Die optische Drehung [α]_D wurde bei 20°C unter Verwendung des digitalen Polarimeters DIP-370 (hergestellt von Jasco) bestimmt.
Die optische Reinheit wurde durch HPLC (Säule: CHIRALCEL OD, 4,6 mm Durchmesser × 250 mm, Temperatur: etwa 20°C, mobile Phase: Hexan/2-Propanol = 80/20 oder Hexan/2-Propanol = 85/15, Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min, Nachweiswellenlänge: 285 nm) unter Verwendung einer chiralen Säule bestimmt.
Kristall-Röntgenbeugungsdaten zur Bestimmung der absoluten Struktur von Sulfoxid wurden durch ein Vierkreis-Beugungsmessgerät (Rigaku AFC5R) unter Verwendung von Cu-Kxα-Strahlung erhalten. Nachdem die anfängliche Phase durch die direkte Methode bestimmt worden war, wurde die Feinstruktur unter Verwendung von SHELXL-93 analysiert. Die Röntgenpulverbeugung wurde unter Verwendung des Röntgen-Pulverbeugungsmessgeräts RINT2500 (ultraXI8) Nr. PX-3 von Rigaku bestimmt.
Die anderen hierin verwendeten Symbole haben die folgenden Definitionen:

s: = Singulett
d: = Dublett
t: = Triplett
q: = Quadruplett
m: = Multiplett
bs: = breites Singulett
J: = Bindungskonstante

Beispiele
Bezugsbeispiel 1
Isolierung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)
2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Lansoprazol) (Racemat) (3,98 g) wurde in der folgenden mobilen Phase (330 ml) und Acetonitril (37 ml) gelöst und durch HPLC (Säule: CHIRALCEL OD 20 mm Durchmesser × 250 mm, Temperatur: 30°C, mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Ethanol = 255/35/10, Fließgeschwindigkeit: 16 ml/min, Nachweiswellenlänge: 285 nm, 1 Eingabe: 20–25 mg) fraktioniert. Fraktionen optischer Isomere mit kürzeren Retentionszeiten wurden vereinigt und eingeengt, die einzelnen Chargen wurden vereinigt und in Ethanol gelöst und durch einen Filter von 0,45 μm filtriert; nachdem Hexan zugegeben wurde, wurde das Filtrat wiederum zur Trockne eingeengt, um R(+)-Lansoprazol (1,6 g, optische Reinheit > 97,6%ee) als amorphe Substanz zu ergeben.
Die erhaltene amorphe Substanz wurde auf die gleiche Weise wie oben einer Fraktionierung und Isolierung unterzogen, um R(+)-Lansoprazol (1,37 g, optische Reinheit > 99,9%ee) als amorphe Substanz zu ergeben.
[α]_D = +174,3° (c = 0,994%, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 2
Isolierung von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)
Lansoprazol (Racemat) (34,2 g) wurde in 2-Propanol (1710 ml) und Hexan (1140 ml), das Triethylamin (0,2%) enthält, gelöst und durch HPLC (Säule: CHIRALCEL OD 50 mm Durchmesser × 500 mm, Temperatur: Raumtemperatur, mobile Phase: Hexan/2-Propanol = 85/15, Fließgeschwindigkeit: 60 ml/min, Nachweiswellenlänge: 285 nm, 1 Eingabe: etwa 300 mg) fraktioniert, um die individuellen optischen Isomere zu isolieren. Fraktionen optischer Isomere mit kürzeren Retentionszeiten wurden vereinigt und eingeengt, die einzelnen Chargen wurden vereinigt und in Ethanol (250 ml) gelöst; nachdem Triethylamin (3 ml) zugegeben worden war, wurde die Lösung durch einen Filter von 0,45 μm filtriert. Nachdem das Filtrat eingeengt worden war, wurde Hexan zugegeben, und das Filtrat wurde wiederum zur Trockne eingeengt, um R(+)-Lansoprazol (9,31 g, optische Reinheit 98,3%ee) als amorphe Substanz zu ergeben.
Beispiel 1
Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)
Amorphes R(+)-Lansoprazol (100 mg), das im Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, das allmählich bei Raumtemperatur in einem Stickstoffstrom verdampft wurde. Nachdem sich ein Kristall zu bilden begann, wurde Diethylether (1,5 ml) zugegeben, und der Behälter wurde verschlossen und bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der so gebildete Kristall wurde einer Röntgenstrukturanalyse unterzogen, und es wurde durch ein Verfahren unter Verwendung eines Flack-Parameters gefunden, dass die absolute Konfiguration von Sulfoxid die R-Konfiguration ist. Der restliche Teil des Kristalls wurde durch Filtration gewonnen, zweimal mit Diethylether (1 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um Kristalle von R(+)-Lansoprazol (38 mg) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 144,0–144,5°C (Zersetzung)
Elementaranalyse

Berechnet C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Gefunden: C: 52,08, H: 3,76, N: 11,58, S: 8,75, F: 15,42
¹H-NMR: 2.25 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.68 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.29–7.39 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 11.00 (1H, bs).
IR(ν cm^–1): 3081, 3042, 2984, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163
UV_max (CHCl₃): 283,7 nm
[α]_D = +199,2° (C = 0,202%, CHCl₃)

Tabelle 1 Kristalldaten und Strukturverfeinerungsparameter

Molekularformel:	C₁₆H₁₄N₃O₂F₃S
Molmasse:	369,36
Kristallfarbe, Form:	farblos, tafelförmig
Kristallausmaße:	0,40 × 0,30 × 0,04 mm
Kristallsystem:	monoklinisch
Gitterkonstanten:	a = 8,549 (1) (Å) b = 23,350 (1) (Å) c = 8,720 (2) (Å) β = 103,90 (1) (Å) V = 1689,8 (4) (Å)
Raumgruppe:	P2₁
Z:	4
Dichte (berechnet):	1,452 (g/cm³)
effektive Reflexionszahl/Parameterzahl:	9,12
R(I ≥ 2σ (I)):	0,036
Flack-Parameter:	–0,02 (2)

Beispiel 2
Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)
Amorphes (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (9,17 g), das im Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, wurde in Aceton (20 ml) gelöst, und Wasser (15 ml) wurde unter behutsamem Erwärmen zugegeben. Nachdem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wurde Wasser (20 ml) zugegeben, woran sich eine Ultraschall-Behandlung anschloss. Nachdem der Feststoff durch Filtration gewonnen wurde, wurde er mit Wasser (30 ml, 20 ml) gewaschen, dann mit Diisopropylether (20 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um einen Feststoff (9,10 g) zu ergeben. Der erhaltene Feststoff (9,00 g) wurde in Aceton (30 ml) gelöst, und nach der Filtration der Lösung wurde Diisopropylether (50 ml) zum Filtrat gegeben. Ein Impfkristall wurde platziert, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, dreimal mit Diisopropylether (10 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um Kristalle (7,85 g) zu ergeben. Die erhaltenen Kristalle (7,80 g) wurden unter Erwärmen in Aceton (22,5 ml) und Wasser (30 ml) gelöst, und diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein ausgefallener Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton-Wasser (1:4) (15 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um einen Feststoff (3,88 g) zu ergeben. Der erhaltene Feststoff (3,88 g) wurde unter Erwärmen in Aceton (4 ml) gelöst, und Diisopropylether (14 ml) wurde zugegeben. Diese Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, zweimal mit Diisopropylether (6 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um Kristalle von R(+)-Lansoprazol (3,40 g, optische Reinheit 99,8%ee) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 147,0–148,0°C
Elementaranalyse:

Berechnet: C: 52,03, H: 3,82, N: 11,38, S: 8,68, F: 15,43, O: 8,66
Gefunden: C: 51,85, H: 3,92, N: 11,26, S: 8,82, F: 15,22
¹H-NMR: 2.24 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.26–7.36 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 5.8 Hz).
IR(ν cm^–1): 3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163
UV_max(CHCl₃): 283,6 nm
[α]_D = +180,3° (c = 1,004%, CHCl₃)

Tabelle 2 Daten der Röntgenpulverbeugung

2Θ (°)	Halbwertsbreite	d-Wert (Å)	relative Intensität (%)
7,560	0,141	11,6841	100
13,060	0,165	6,7733	44
15,160	0,141	5,8394	55
15,440	0,141	5,7342	84
20,040	0,165	4,4271	23
21,720	0,165	4,0883	89
22,560	0,141	3,9380	24
22,820	0,141	3,8937	24
24,080	0,165	3,6927	37
26,120	0,118	3,4088	32
28,680	0,165	3,1100	20

Beispiel 3
Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)-1,5 Hydrat
Amorphes (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (100 mg), das im Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde in Ethanol (0,15 ml) gelöst, und Wasser (0,15 ml) wurde zugegeben. Nachdem ein Impfkristall platziert worden war, wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, zweimal mit Wasser (2 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um Kristalle von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol)-1,5 Hydrat (96 mg) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 76,0–80,0°C
Elementaranalyse:

Berechnet: C: 48,48, H: 4,32, N: 10,60, S: 8,09, F; 14,38, O: 14,13
Gefunden: C: 48,52, H: 4,44, N: 10,49

Tabelle 3 Daten der Röntgenpulverbeugung

2Θ (°)	Halbwertsbreite	d-Wert (Å)	relative Intensität (%)
6,680	0,165	13,2212	9
9,200	0,165	9,6046	21
9,960	0,141	8,8734	25
10,980	0,165	8,0513	42
13,380	0,141	6,6120	22
14,960	0,141	5,9170	63
15,680	0,165	5,6469	100
17,640	0,212	5,0237	34
19,760	0,212	4,4892	33
25,420	0,188	3,5010	23
29,800	0,188	2,9957	20

Experimentelles Beispiel 1
Unterdrückender Einfluss auf eine Magenschleimhautverletzung aufgrund von Stress durch ein erzwungenes Eintauchen in Wasser bei Ratten
Männliche SD-Ratten (7 Wochen alt, eines Gewichts von 230–250 g) wurden 24 Stunden lang fasten gelassen, wonach sie einem Stress unterzogen wurden, indem sie in Zwangskäfigen gehalten und bis unterhalb des Schwertfortsatzes in stehender Position in einer Wasserkammer mit einer konstanten Temperatur von 23°C eingetaucht wurden. Nach 5 Stunden wurden die Ratten aus den Käfigen entfernt und unter Verwendung von gasförmigem Kohlendioxid getötet, und ihre Mägen wurden exzidiert. Nachdem der untere Teil des Ösophagus abgeklammert worden war, wurde eine 1%ige Formalin-Lösung (10 ml) über den Zwölffingerdarm in den Magen injiziert, der dann verschlossen wurde, und der Magen wurde in die gleiche Lösung getaucht. Nach 10 Minuten wurde ein Einschnitt entlang der großen Magenkurvatur durchgeführt, und die Länge (mm) jeder Schleimhautverletzung wurde unter einem Stereomikroskop gemessen. Die Gesamtsumme der Verletzungslängen in jedem Magen wurde als der Magenschleimhautverletzungsindex genommen.
Die Kristalle von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (R(+)-Lansoprazol), die im Beispiel 2 erhalten wurden, wurden in 0,5% Methylcellulose (pH 9,5), die 0,05 M NaHCO₃ enthält, suspendiert und 30 Minuten vor dem Unterstresssetzen oral verabreicht (Dosierungsvolumen: 2 ml/kg). Jede Behandlungsgruppe umfasste 9 Tiere. Die Kontrollgruppe (Lösungsmittel-Verabreichungsgruppe) und die Wirkstoff-Verabreichungsgruppe wurden durch den Steel-Test verglichen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4

Probe Dosis (mg/kg) Magenschleimhautverletzungsindex (mm) Unterdrückungsrate (%)

Kontrolle - 10,9 ± 1,9 -

(R)-Lansoprazol-Kristall 3 0,2 ± 0,2* 98,0
Jeder Zahlenwert des Magenschleimhautverletzungsindex ist der Mittelwert ± Standardfehler für 9 Tiere in jeder Gruppe.
*p < 0,01 (gegenüber Kontrollgruppe, Steel-Test)
Experimentelles Beispiel 2

Die Kristalle von R(+)-Lansoprazol (etwa 5 mg), die im Beispiel 2 erhalten wurden, und amorphes R(+)-Lansoprazol (etwa 5 mg), das im Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, wurden jeweils in eine farblose Glasflasche gegeben, und ihre Stabilität während einer Lagerung bei 60°C (der Stopfen wurde entfernt) wurde untersucht. Eine 25-ml-Lösung (Konzentration: etwa 0,2 mg/ml) der Probe wurde nach der Beendigung der Lagerung in der mobilen Phase zusammen mit einer Standard lösung, die unter Verwendung der anfänglichen Charge hergestellt wurde, unter den nachstehend aufgeführten HPLC-Bedingungen analysiert, und der Gehalt an R(+)-Lansoprazol (restlicher Prozentgehalt) wurde aus der erhaltenen Peakfläche berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 aufgeführt. HPLC-Analysebedingungen

Nachweiswellenlänge:	UV 275 nm
Säule:	YMC Pro C18, 4,6 × 150 mm
Mobile Phase:	Flüssigkeit, die durch Zugabe von Phosphorsäure
	zu Wasser/Acetonitril/Triethylamin (63:37:1) zum
	Erreichen eines pH-Werts von 7 hergestellt wurde
Fließgeschwindigkeit:	1,0 ml/min
Säulentemperatur:	40°C
Einspritzvolumen
der Probe:	10 μl

Tabelle 5 Stabilität eines R(+)-Lansoprazol-Kristalls und von amorphem R(+)-Lansoprazol

Probe	Dauer der Lagerung	Beschreibung	Gehalt (restlicher Prozenzgehalt)
Kristall	1 Woche 2 Wochen 4 Wochen	hellbraun braun braun	97,0 93,8 91,7
Amorph	1 Woche 2 Wochen	braun schwarzbraun	70,8 57,5

Nach dem Lagern der Probe bei 60°C (offen) behielt der Kristall des Beispiels 2 einen Gehalt bei, der für bis zu 4 Wochen mehr als 90% betrug, während die amorphe Form des Bezugsbeispiels 1 eine Reduktion des Gehalts nach 1 Woche auf 70,8% und nach 2 Wochen auf 57,5% aufwies. Dieses Ergebnis zeigt, dass der Kristall von R(+)-Lansoprazol zur Verwendung als Arzneimittel usw. stabiler und mehr bevorzugt ist als die amorphe Form.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Der Kristall der vorliegenden Erfindung ist als Arzneimittel geeignet, weil er eine ausgezeichnete Wirkung gegen Geschwüre, eine die Magensäure-Sekretion hemmende Wirkung, eine die Schleimhaut schützende Wirkung, eine Wirkung gegen Helicobacter pylori usw. und eine geringe Toxizität aufweist. Durch Kristallisation des (R)-Isomers wird zudem nicht nur seine Stabilität verbessert, sondern auch seine Handhabung erleichtert, so dass er als feste pharmazeutische Zusammensetzung mit guter Reproduzierbarkeit hergestellt werden kann. Wenn der Kristall der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, kann er zudem besser absorbiert werden und zeigt schneller seine Wirkung als das Racemat. Wenn der Kristall der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, zeigt er zusätzlich dazu eine höhere C_max und eine größere AUC als das Racemat, und es wird unwahrscheinlicher, dass er verstoffwechselt wird, und zwar teilweise aufgrund der erhöhten Protein-Bindungsrate, so dass er eine längere Wirkungsdauer aufweist. Der Kristall der vorliegenden Erfindung ist daher als gering dosiertes Arzneimittel mit einer geringen Prävalenz abträglicher Wirkungen geeignet.

Claims

Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol oder eines Salzes davon.
Kristall von (R)-2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
Kristall gemäß Anspruch 2, wobei das Röntgenpulverbeugungs-Analysemuster charakteristische Reflexe im Netzebenenabstand (d) von 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 und 3,11 Ångström aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die den Kristall gemäß Anspruch 1 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die zur Behandlung oder Prävention von Verdauungsgeschwüren dient.
Verwendung des Kristalls gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Verdauungsgeschwüren.