CN107011329A - 兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兰索拉唑一水合物晶型化合物,TGA分析结果显示,其在76℃±2℃和174℃±2℃有特征峰,其中76℃±2℃处失重4.6±0.5%,174℃±2℃为分解温度,其外观为针状。在室温、搅拌作用下,将兰索拉唑固体加入到乙腈‑水或乙腈‑丙酮的混合溶剂中,配制成0.01~0.04g/ml的溶液;向溶液中加入表面活性剂,搅拌至澄清;活性炭吸附、过滤;然后将体系温度降低至0~5℃,养晶5~10h;用饱和碳酸钠溶液洗涤滤饼,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;干燥后得到兰索拉唑一水合物晶型产品。本发明工艺稳定,耗能少,产品收率达90%以上,产品纯度达到99%以上,适合药物制剂的制造和长期储存。
Description
技术领域
本发明属于医药分离技术领域,特别涉及一种兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法。
背景技术
兰索拉唑(lansoprazole)一水合物的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑一水合物,分子式为C16H14F3N3O2S ·H20,分子量为387.36,外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。
兰索拉唑(lansoprazole)是日本武田公司开发的质子泵抑制剂,作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶,阻止壁细胞的H+运到胃中,从而抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗,尤其对幽门螺杆菌起抑制作用。
兰索拉唑有多种晶型。European Journal of Pharmaceutical Sciences,4(SI),1996,第182页提出了兰索拉唑A、B晶型,其中B晶型不稳定,也没有提供A、B晶型的X射线粉末衍射的数据。CN1681802A中提出了兰索拉唑D、E、F晶型。CN102180866A中提出了兰索拉唑M、N晶型。其中A、B、D、E、F、M、N晶型均为无水合物。CN1355798A中公开了兰索拉唑的倍半水合物水晶型,将无定型兰索拉唑加入乙醇和水的混合溶液,通过加入晶种、静置、洗涤、减压干燥得到倍半水合物晶型。CN103980250A中公开了兰索拉唑半水合物,其初熔温度为148~149℃,热稳定性较低。
现有技术已经公开了兰索拉唑化合物的多种晶型,其中大多为无水合物,在各溶剂中溶解度和溶解速度小,而药物在患者胃液中的溶解度和溶解速度直接影响最终的治疗效果。此外,由于兰索拉唑对光、湿、热比较敏感,在酸性环境下降解敏感,吸湿性强,稳定性差,尤其在制成片剂时需要考虑选择溶剂的毒性问题,进而影响制剂的安全性和稳定性。
因此,有必要探索优选的兰索拉唑晶型,提高兰索拉唑产品的溶解度和稳定性。
发明内容
本发明公开一种兰索拉唑一水合物晶型化合物,以及该晶型化合物的结晶制备方法。
本发明所述兰索拉唑一水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.1±0.2,6.1±0.2,8.4±0.2,8.7±0.2,9.5±0.2,10.0±0.2,12.3±0.2,14.9±0.2,16.0±0.2,16.9±0.2,18.0±0.2,18.5±0.2,20.8±0.2,22.7±0.2,24.3±0.2,25.5±0.2,26.0±0.2,26.9±0.2,28.8±0.2,31.2±0.2度处有特征峰,如图1所示。
所述的兰索拉唑一水合物晶型,TGA分析结果显示,其在76℃±2℃和174℃±2℃有特征峰,其中76℃±2℃处失重4.6±0.5%,174℃±2℃为分解温度,如图2所示。
所述的兰索拉唑一水合物晶型,其外观如图3所示,为针状。
所述的兰索拉唑一水合物晶型在真空干燥后,经过K-F法测定,水分含量为4.22~4.67%,与TGA分析结果失重比例吻合,表明其含有一个结晶水。
本发明所述的兰索拉唑晶体一水化合物的制备方法如下:
(1)在室温、搅拌作用下,将兰索拉唑固体加入到乙腈-水或乙腈-丙酮的混合溶剂中,配制成0.01~0.04g/ml的溶液;
(2)向溶液中加入表面活性剂,搅拌至澄清;
(3)活性炭吸附、过滤;
(4)然后将体系温度降低至0~5℃,养晶5~10h;
(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤滤饼,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;
(6)干燥后得到兰索拉唑一水合物晶型产品。
所述方法步骤(1)中,乙腈-水或乙腈-丙酮的体积比为3:1~1:1。
所述方法步骤(2)中,其特征是使用了表面活性剂,表面活性剂选自乙酰苯胺、己二酸或邻苯二甲酸氢钾中的一种或几种,表面活性剂的浓度为0.1~1.0mg/l。
所述方法步骤(2)中,表面活性剂的体积为溶液体积的0.5%~2.5%。
所述方法步骤(4)中,溶液的降温速率是0.05~1℃/min。
所述方法步骤(6)中,干燥条件是在10~70℃下真空干燥24~48h。
所述方法中,结晶方式为冷却结晶。
实验中表面活性剂的使用对兰索拉唑结晶诱导时间有延迟作用,使产品粒度更加均匀,不易吸湿,且与无表面活性剂实验对照,产品粒度大了一倍左右。
申请人对所制备的兰索拉唑一水合物的化学稳定性进行了考察,在40℃±2℃,RH75±5%条件下储存30天期间,产品的颜色、纯度和形态均未发生变化,表明该晶型化学稳定性良好。考察结果如表1所示。
表1兰索拉唑一水合物化学稳定性考察表
5天 | 10天 | 15天 | 20天 | 25天 | 30天 | |
性状 | 白色晶体 | 白色晶体 | 白色晶体 | 白色晶体 | 白色晶体 | 白色晶体 |
纯度 | 99.4% | 99.3% | 99.3% | 99.2% | 99.1% | 99.1% |
本发明申请人通过重复专利CN1355798A中兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和专利CN103980250A中的兰索拉唑半水合物,将本发明产品与其进行对比,对比结果如下表2所示。
表2本申请产品和现有技术产品对比
由上表可以看出,本发明产品不同于现有技术的兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和半水合物的片状晶习,其晶习呈针状;经马尔文激光粒度分析仪测得平均粒径为800~840μm,高于兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和半水合物晶型;堆密度和休止角都略优于另两种晶型,可见流动性更好;特别地,经过TGA分析表征本发明产品的分解温度为174±2℃,远高于另两种水合物的分解温度,具有更高的热稳定性。
本发明的兰索拉唑一水合物新晶型操作简单,工艺稳定,耗能少,经济性高,溶解度大,本产品的收率高达90%以上,产品纯度达到99%以上,制备工艺稳定,重现性高,化学稳定性良好,生产周期短,提高了生产效率,适合药物制剂的制造和长期储存。
附图说明
图1:兰索拉唑一水合物晶型的X-射线粉末衍射图;
图2:兰索拉唑一水合物晶型的TGA分析图;
图3:兰索拉唑一水合物晶型的显微镜照片。
具体实施方式
实施例1:
(1)在室温、搅拌作用下,将1.12g兰索拉唑固体加入80ml乙腈和30ml水的混合溶剂中,配制成溶液;(2)向溶液中加入浓度为0.8mg/l的乙酰苯胺2.75ml,搅拌至澄清;(3)通过活性炭吸附、过滤;(4)然后以0.1℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至0℃,恒定温度,搅拌养晶10h,;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)置于40℃真空干燥箱48h,得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.13,6.08,8.36,8.82,9.61,10.02,11.92,12.33,14.96,16.09,16.91,18.14,18.60,19.33,20.88,22.69,24.41,25.52,26.02,27.07,28.85,31.21度处有特征峰。TGA在78℃处失重4.32%,在173℃处分解。经过K-F法测定,产品的水分含量为4.25%。产品外观为针状,经马尔文激光粒度分析仪测得D50=800μm,产品纯度99.2%,过程收率92.8%。
实施例2:
(1)在室温、搅拌作用下,将1.89g兰索拉唑固体加入40ml乙腈和20ml水的混合溶剂中,配制成溶液;(2)向溶液中加入浓度为0.5mg/l乙酰苯胺1.2ml,搅拌至澄清;(3)通过活性炭吸附;(4)然后以0.05℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至0℃,恒定温度,搅拌养晶5h,;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)置于60℃真空干燥箱36h,得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.15,6.09,8.38,8.82,9.63,10.05,11.92,12.35,14.96,16.11,16.92,18.14,18.63,19.33,20.91,22.69,24.44,25.54,26.02,27.11,28.85,31.23度处有特征峰。TGA分析图在75℃处失重4.65%,在175℃处分解。经过K-F法测定,产品的水分含量为4.61%。产品外观为针状,经马尔文激光粒度分析仪测得D50=833μm,产品纯度99.1%,过程收率92%。
实施例3:
(1)在室温、搅拌作用下,将2.76g兰索拉唑固体加入40ml乙腈和30ml丙酮的混合溶剂中,配制成溶液;(2)向溶液中加入浓度为1mg/l的邻苯二甲酸氢钾1ml,搅拌至澄清;(3)通过活性炭吸附;(4)然后以0.25℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至5℃,恒定温度,搅拌养晶5h,;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)置于10℃真空干燥箱24h,得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.11,6.07,8.34,8.80,9.60,10.02,11.92,12.35,14.93,16.10,16.92,18.14,18.55,19.33,20.87,22.69,24.40,25.54,26.02,27.05,28.85,31.23度处有特征峰。TGA分析图在76℃处失重4.51%,在174℃处分解。经过K-F法测定,产品的水分含量为4.41%。产品外观为针状,经马尔文激光粒度分析仪测得D50=812μm,产品纯度99.6%,过程收率92.8%。
实施例4:
(1)在室温、搅拌作用下,将1.65g兰索拉唑固体加入60ml乙腈和20ml丙酮的混合溶剂中,配制成溶液;(2)向溶液中加入浓度为0.3mg/l的己二酸0.4ml,搅拌至澄清;(3)通过活性炭吸附;(4)然后以1.0℃/min的冷却速率将混合液从30℃降温至0℃,恒定温度,搅拌养晶8h,;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)置于70℃真空干燥箱24h,得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.13,6.03,8.31,8.81,9.60,10.98,11.90,12.33,14.96,16.05,16.91,18.11,18.60,19.30,20.84,22.64,24.41,25.52,26.02,27.03,28.85,31.18度处有特征峰。TGA分析图在76℃处失重4.41%,在175℃处分解。经过K-F法测定,产品的水分含量为4.35%。产品外观为针状,经马尔文激光粒度分析仪测得D50=823μm,产品纯度99.4%,过程收率93.5%。
实施例5:
(1)在室温、搅拌作用下,将1.02g兰索拉唑固体加入35ml乙腈和35ml蒸馏水的混合溶剂中,配制成溶液;(2)向溶液中加入浓度为0.1mg/l的乙酰苯胺1.5ml和0.1mg/l的己二酸1.5ml,搅拌至澄清;(3)通过活性炭吸附;(4)然后以0.5℃/min的冷却速率将混合液从30℃降温至5℃,恒定温度,搅拌养晶10h,;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)置于50℃真空干燥箱24h,研磨后得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.13,6.12,8.39,8.86,9.64,10.05,11.95,12.33,14.97,16.06,16.98,18.18,18.68,19.36,20.87,22.69,24.48,25.52,26.05,27.09,28.85,31.26度处有特征峰,TGA分析图显示在77℃处失重4.64%,在174℃处分解。经过K-F法测定,产品的水分含量为4.52%。产品外观为针状,经马尔文激光粒度分析仪测得D50=840μm,产品纯度99.1%,过程收率92.5%。
本发明公开和提出的兰索拉唑一水化合物的晶型及其制备方法,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑一水合物的晶体,其特征在于该晶体X-射线粉末衍射图在衍射角2θ=4.1±0.2,6.1±0.2,8.4±0.2,8.7±0.2,9.5±0.2,10.0±0.2,12.3±0.2,14.9±0.2,16.0±0.2,16.9±0.2,18.0±0.2,18.5±0.2,20.8±0.2,22.7±0.2,24.3±0.2,25.5±0.2,26.0±0.2,26.9±0.2,28.8±0.2,31.2±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的兰索拉唑一水合物的晶体,其特征是含有一个结晶水,分子式为C16H14F3N3O2S·H20。
3.如权利要求1或2所述的兰索拉唑一水合物的晶体,其TGA分析图显示在76℃±2℃处失重,在174℃±2℃处分解。
4.如权利要求1或2所述的兰索拉唑一水合物的晶体的制备方法,其特征是:(1)在室温、搅拌作用下,将兰索拉唑固体加入乙腈-水或乙腈-丙酮的混合溶剂中,配制成0.01~0.04g/ml的溶液;(2)向溶液中加入表面活性剂,搅拌至澄清;(3)活性炭吸附并过滤;(4)然后降温至0~5℃,养晶5~10h;(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤,并真空抽滤所得到的悬浮液,得到湿产物;(6)干燥后得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(1)中乙腈-蒸馏水或乙腈-丙酮的体积比为3:1~1:1。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(2)中表面活性剂选自乙酰苯胺、己二酸或邻苯二甲酸氢钾中的一种或几种,表面活性剂的浓度为0.1~1.0mg/L。
7.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(2)中表面活性剂的体积为溶液体积的0.5%~2.5%。
8.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(4)中降温速率为0.05~1℃/min。
9.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(4)中养晶时间为5~10h。
10.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所述步骤(6)中干燥条件是温度为10~70℃、真空条件下进行24~48h。
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