ES2638463T3 - Cristal de compuesto de bencimidazol - Google Patents
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Abstract
Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol en donde el patrón de análisis de difracción de rayos X en polvo tiene picos característicos en espacios interplanos (d) de 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 y 4,00±0,2 Angstrom.
Description
DESCRIPCION
Cristal de compuesto de bencimidazol Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un cristal de un compuesto de bencimidazol que muestra una accion antiulcera.
5 Antecedentes de la invencion
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo con una accion antiulcera se refiere en el documento JP-A-61-50978, etc.
Un cristal anhidro o hidratado de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol opticamente activo se refiere en los documentos WO2004/083200, WO01/87874, WO02/44167 y similares.
10 Existe una demanda por un farmaco antiulcera que sea estable y superior en la absorbabilidad.
Descripcion de la invencion
Los autores de la presente invencion han realizado estudios intensos y consiguieron producir un isomero (R) de 2- [[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol como un cristal con alta estabilidad y alta solubilidad, y descubrieron que el cristal es suficientemente satisfactorio como un agente farmaceutico. Ademas, es 15 sabido que un cristal anhidro convencional de isomero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol se produce a traves de un proceso de cristalizacion. Los autores de la presente invencion han descubierto que el cristal anhidro de la presente invencion, que es un polimorfo cristalino del mismo, puede producirse mediante un metodo economico y comodo que incluye calentar un cristal de solvato conocido (que incluye cristal de hidrato) de un isomero (R) de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 20 piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o un isomero (R) amorfo de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, sin experimentar procesos de cristalizacion general. Con base en tales hallazgos, han completado la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a:
(1) un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol en donde el patron de 25 analisis de difraccion de rayos X en polvo tiene picos caraciensticos en espacios interplanos (d) de 10,06±0,2,
8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 y 4,00±0,2 Angstrom,
(2) un agente farmaceutico que comprende el cristal del apartado (1) mencionado con anterioridad,
(3) el agente farmaceutico del apartado (2) mencionado con anterioridad, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo
30 gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo o hiperacidez o ulcera causada por estres postoperatorio; o un inhibidor de una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo,
(4) el cristal del apartado (1) mencionado anteriormente para su uso en el tratamiento o prevencion de ulcera 35 peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico
sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo, o hiperacidez o ulcera causada por estres postoperatorio; o un metodo para inhibir una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo en un mairnfero,
40 (5) uso del cristal del apartado (1) mencionado con anterioridad para la produccion de un agente para la profilaxis o tratamiento de ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo, o hiperacidez o ulcera causada por estres postoperatorio; o un inhibidor de una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, 45 ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo,
(6) un metodo de produccion de un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H- bencimidazol, que comprende calentar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol amorfo o un cristal de solvato de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol a no menos de 71°C aproximadamente,
50 y similares.
Dado que el cristal de la presente invencion tiene una actividad antiulcera superior, una accion inhibitoria de la
secrecion de acido gastrico, una accion protectora de la mucosa, una actividad anti-Helicobacter pylori y similares, as^ como baja toxicidad, es util como un producto farmaceutico. Por otra parte, dado que el cristal de la presente invencion tiene alta estabilidad y alta solubilidad, cuando se administra en forma oral, logra una absorbabilidad superior y una rapida expresion de accion, en comparacion con racematos y cristales de isomeros opticos 5 conocidos. Ademas, cuando se administra el cristal de la presente invencion, muestra mayores Cmax y AUC en comparacion con los racematos, y muestra una duracion extendida de la accion dado que se hace mas probable que resista al metabolismo a causa del aumento de la relacion de union a protema y similares. Por lo tanto, el cristal es util como un producto farmaceutico con una dosis menor y menos efectos colaterales. Ademas, el cristal de la presente invencion puede obtenerse simplemente calentando un cristal de solvato (que incluye cristal de hidrato) o 10 una forma amorfa de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, sin un proceso de cristalizacion necesario para la produccion de un cristal anhidro conocido de un isomero (R) del mismo. Por lo tanto, la operacion es comoda y se dispone de una produccion economica.
Breve descripcion de las figuras
- La Fig. 1 es
- un ejemplo de un grafico de difraccion de Q) < O (/) X en o > o Q_ que muestra el cristal del Ejemplo de
- 15 referencia 1.
- La Fig. 2 es
- un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo de
- referencia 2.
- La Fig. 3 es
- un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo de
referencia 3.
20 La Fig. 4 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra la forma amorfa del Ejemplo de referencia 4.
La Fig. 5 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo de referencia 5.
La Fig. 6 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 1.
25 La Fig. 7 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 2.
La Fig. 8 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 3.
La Fig. 9 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 4.
La Fig. 10 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 5.
La Fig. 11 es un ejemplo de un grafico de difraccion de rayos X en polvo que muestra el cristal del Ejemplo 6.
30 Descripcion detallada de la invencion
El cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (en lo sucesivo abreviado a veces como (R)-lansoprazol) de la presente invencion puede ser un solvato tal como hidrato y similares, o puede ser un ansolvato.
En la presente, el exceso enantiomerico del (R)-lansoprazol de la presente invencion es, por ejemplo, no menor que 35 aproximadamente el 80% de ee, preferiblemente no menor que aproximadamente el 90% de ee.
Los ejemplos del “hidrato” incluyen hidrato 0,5 a hidrato 5,0. Entre estos, se prefieren hidrato 0,5, hidrato 1,0 hidrato 1,5, hidrato 2,0 e hidrato 2,5. En particular, se prefieren hidrato 0,5, hidrato 1,0 e hidrato 1,5.
El (R)-lansoprazol o un hidrato del mismo de la presente invencion puede ser una forma deuterada.
Ademas, el cristal de (R)-lansoprazol de la presente invencion puede ser un solvato que no sea hidrato.
40 Los ejemplos del cristal de solvato de (R)-lansoprazol incluyen cristales de solvato de alcohol tal como cristal de solvato de metanol, cristal de solvato de etanol y similares (preferiblemente, cristal de solvato de alcohol C-i-a), cristal de hidrato de disolvente organico a los que se agrega agua y disolvente organico (p. ej., cristales de hidrato de alcohol tales como hidrato de metanol, hidrato de etanol, etc., preferiblemente cristal de hidrato de alcohol C-ua) y similares.
45 El cristal de la presente invencion puede producirse mediante transformacion cristalina de (R)-lansoprazol amorfo o un cristal de solvato de (R)-lansoprazol (que incluye cristal de hidrato, como en lo sucesivo).
La transformacion cristalina es un fenomeno en donde una estructura cristalina cambia cuando la temperatura o presion superan un cierto nivel.
Los ejemplos del metodo de transformacion cristalina incluyen “cristalizacion a partir de una solucion” como se indicara mas adelante, as^ como, por ejemplo, un metodo de transpiracion (en donde se disuelve un cristal conocido en un disolvente y, despues del filtrado, el disolvente se evapora en condiciones atmosfericas), un metodo de suspension espesa (en donde se anade un cristal conocido a un disolvente de modo que el exceso de solido 5 permanezca allf para dar una suspension, la suspension se agita a temperatura atmosferica o con calentamiento y el solido se recoge por filtrado), y metodos tales como secado a presion reducida, pulverizacion, presurizacion, calentamiento y similares.
Para obtener el cristal de la presente invencion, se prefiere en particular un metodo que incluya calentar (R)- lansoprazol amorfo o un cristal de solvato de (R)-lansoprazol, entre los metodos mencionados con anterioridad.
10 El metodo para calentar no se especifica en forma particular, y, por ejemplo, se calienta (R)-lansoprazol amorfo o un cristal de solvato de (R)-lansoprazol a aproximadamente 71°C o mas, preferiblemente de aproximadamente 71°C a aproximadamente 140°C, mas preferiblemente de aproximadamente 75°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente en particular de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, usando un aparato calentador.
Como aparato calentador puede usarse, por ejemplo, bano de agua, bano de aceite, calentador por inmersion, 15 manto calefactor, secador de camara, secador de filtro, secador de vibracion, secador de doble cono, mezclador Nauta, secador de cilindros con agitacion, secador en lecho fluidizado, secador de cinta neumatica, secador de infrarrojo, secador de microondas y similares.
Junto con el calentamiento, puede emplearse presurizacion, despresurizacion, presion atmosferica, flujo de aire, irradiacion infrarroja, irradiacion de microondas y similares.
20 El termino “despresurizacion” mencionado con anterioridad significa colocacion en las condiciones de una presion menor que la atmosferica, preferiblemente no mayor que aproximadamente 100 mmHg, mas preferiblemente de aproximadamente 0 a 50 mmHg.
Para llevar a cabo un secado junto con el calentamiento, puede emplearse despresurizacion o flujo de aire, o solo calentamiento. En particular, se prefiere un metodo que incluya calentamiento a presion reducida para llevar a cabo 25 de forma simultanea un secado durante el calentamiento, o un metodo que incluya solo calentamiento.
El (R)-lansoprazol amorfo mencionado con anterioridad puede obtenerse mediante el metodo descrito en los documentos WO2004/035052 o W02004/083200.
Espedficamente, puede producirse preservando un cristal humedo de (R)-lansoprazol (preferiblemente hidrato, mas preferiblemente hidrato 0,5 o hidrato 1,5) a, o calentando el mismo a, por ejemplo, de aproximadamente 50°C a 30 aproximadamente 70°C.
Los ejemplos del cristal de disolvente del (R)-lansoprazol mencionado con anterioridad incluyen cristales de hidrato tal como hidrato 0,5 a hidrato 5,0 y similares (p. ej., hidrato 0,5, hidrato 1,0, hidrato 1,5, hidrato 2,0, hidrato 2,5, etc.); cristales de solvato de alcohol tal como solvato de metanol, solvato de etanol y similares; cristales de hidrato de alcohol tales como hidrato de metanol, hidrato de etanol, etc., y similares.
35 Como cristal de solvato se prefieren cristales de hidrato tales como hidrato 0,5 a hidrato 5,0 y similares, y se prefiere en particular hidrato 0,5, hidrato 1,0 e hidrato 1,5.
Ademas, el (R)-lansoprazol y los hidratos del mismo pueden estar en forma deuterada.
El cristal de solvato (p. ej., hidrato) de (R)-lansoprazol puede producirse de acuerdo con los documentos W02004/083200 o W001/87874.
40 Como metodos de cristalizacion de un solvato pueden emplearse metodos conocidos per se, por ejemplo, cristalizacion a partir de solucion, cristalizacion a partir de vapor y cristalizacion a partir de fundidos.
Los metodos de la “cristalizacion a partir de solucion” incluyen, por ejemplo, un metodo de concentracion, un metodo de enfriamiento lento, un metodo de reaccion (metodo de difusion, metodo de electrolisis), un metodo de crecimiento hidrotermico, un metodo de agente de fusion, y asf sucesivamente. Los disolventes que se usaran incluyen, por 45 ejemplo, hidrocarburos aromaticos (p. ej., benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (p. ej., hexano, heptano, ciclohexano, etc.), eteres (p. ej., eter dietflico, eter diisopropflico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (p. ej., acetonitrilo, etc.), cetonas (p. ej., acetona, etc.), sulfoxidos (p. ej., dimetilsulfoxido, etc.), amidas acidas (p. ej., N,N-dimetilformamida, etc.), esteres (p. ej., acetato de etilo, etc.), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropflico, etc.), agua, y asf sucesivamente. 50 Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla de dos o mas clases en una relacion apropiada (p. ej., de 1:1 a 1:100).
Por ejemplo, cuando va a obtenerse un cristal de hidrato, se usa agua, una mezcla de agua y otro disolvente, y similares; cuando va a obtenerse un cristal de solvato de alcohol, se usa alcohol o una mezcla de alcohol y otro disolvente; y cuando va a obtenerse un cristal de hidrato de alcohol, se usa una mezcla de alcohol y agua o una
mezcla de alcohol, agua y otro disolvente.
Los metodos de “cristalizacion a partir de vapor” incluyen, por ejemplo, un metodo de gasificacion (metodo en tubo sellado, metodo en corriente de gas), un metodo de reaccion en fase gaseosa, un metodo de transporte qmmico, y asf sucesivamente.
5 Los metodos de la “cristalizacion a partir de una forma fundida” incluyen, por ejemplo, un metodo de congelamiento normal (metodo de alzado, metodo de gradiente de temperatura, metodo de Bridgman), un metodo de fusion por zonas (metodo de nivelacion por zonas, metodo de flotacion por zonas), un metodo especial de crecimiento (metodo VLS, metodo de epitaxia en fase lfquida), y asf sucesivamente.
Para analizar el cristal obtenido, normalmente se usa un analisis cristalografico de la difraccion de rayos X. Ademas, 10 la orientacion del cristal tambien puede determinarse mediante un metodo mecanico, un metodo optico (p. ej., espectro FT-Raman, espectro de solidos de RMN), etc.
El pico del espectro obtenido por el analisis mencionado con anterioridad contiene inevitablemente un cierto error de calculo propio de su naturaleza. Un cristal con un pico de espectro dentro del rango de error tambien esta comprendido dentro del cristal de la presente invencion. Por ejemplo, “±0,2” en el espaciado interplano (d) de la 15 difraccion de rayos X en polvo significa que el error es tolerable.
El cristal de la presente invencion producido por el metodo mencionado con anterioridad es un cristal novedoso que muestra un patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 y 4,00±0,2 Angstroms, por difraccion de rayos X en polvo, y, preferiblemente es un cristal de ansolvato (anhidrato).
20 Preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,73±0,2, 5,59±0,2, 4,83±0,2, 4,38±0,2, 4,00±0,2, 3,93±0,2 y 3,73±0,2 Angstroms.
Mas preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 9,95±0,2, 8,65±0,2, 6,54±0,2, 5,56±0,2 y 3,98±0,2 25 Angstroms.
Mas preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 9,95±0,2, 8,63±0,2, 6,53±0,2, 5,56±0,2 y 3,90±0,2 Angstroms.
Mas preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de analisis de difraccion 30 de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 10,04±0,2, 8,72±0,2, 6,58±0,2, 5,60±0,2 y 3,99±0,2 Angstroms.
Mas preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 9.99±0,2, 8,58±0,2, 6,53±0,2, 5,55±0,2 y 3,98±0,2 Angstroms.
35 Mas preferiblemente, el cristal de la presente invencion es un cristal que muestra un patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo con picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 10,11±0,2, 8,77±0,2, 6,60±0,2, 5,61±0,2 y 4,01±0,2 Angstroms.
El cristal asf obtenido de la presente invencion es util como un farmaceutico dado que muestra una excelente accion antiulcera, accion inhibidora de la secrecion de acido gastrico, accion protectora de la mucosa, accion anti- 40 Helicobacter pylori, y similares, y tambien baja toxicidad. Por otra parte, dado que el cristal de la presente invencion es superior en la estabilidad, puede manipularse con facilidad y procesarse en una composicion farmaceutica solida con buena reproducibilidad. Ademas, cuando el cristal de la presente invencion se administra en forma oral, la accion se expresa rapidamente dado que es superior en las propiedades de disolucion y absorbabilidad. Ademas, cuando se administra el cristal de la presente invencion, muestra una mayor Cmax (concentracion sangumea 45 maxima) y una mayor AUC (area bajo la curva de concentracion-tiempo), y muestra una duracion extendida de la accion dado que se hace mas probable que resista al metabolismo a causa del aumento de la relacion de union a protema y similares. Por lo tanto, el cristal es util como un producto farmaceutico con una dosis menor y menos efectos secundarios. Ademas, el cristal de la presente invencion puede obtenerse simplemente calentando un cristal de solvato (que incluye cristal de hidrato) o una forma amorfa de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 50 piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, sin un proceso de cristalizacion necesario para la produccion de un cristal anhidro conocido de un isomero (R) del mismo. Por lo tanto, la operacion es comoda y se encuentra disponible una produccion economica.
El cristal de la presente invencion es util para uso en mairnferos (p. ej., seres humanos, monos, ovejas, bovinos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.) para el tratamiento o profilaxis de ulcera peptica (p. ej., ulcera 55 gastrica, ulcera duodenal, ulcera anastomotica, etc.); smdrome de Zollinger-Ellison; gastritis; esofagitis por reflujo;
esofagitis del reflujo tal como esofagitis por reflujo erosiva y similares; enfermedad por reflujo gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica) tal como enfermedad por reflujo no erosiva o enfermedad por reflujo gastroesofagico sin esofagitis y similares; esofago de Barrett; dispepsia funcional; cancer gastrico (que incluye cancer gastrico asociado con la produccion promovida de interleucina-ip causada por el polimorfismo genico de interleucina-1);
5 linfoma MALT del estomago; ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo, o hiperacidez y ulcera causada por estres postoperatorio; hiperacidez gastrica; hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica; ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo o ulcera causada por estres postoperatorio, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo (p. ej., estres causado por una cirugfa mayor que requiere cuidados postoperatorios intensivos, y trastornos cerebrovasculares, traumatismo craneoencefalico, 10 insuficiencia organica multiple y quemaduras extensas, cada una de las cuales requiere tratamientos intensivos) y similares; administracion preanestesica, erradicacion de Helicobacter pylori o asistencia para la erradicacion y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la esofagitis por reflujo y la enfermedad por reflujo gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica) mencionadas con anterioridad se denominan a menudo en conjunto simplemente 15 ERGE.
El cristal de la presente invencion es de baja toxicidad y puede administrarse de forma segura en forma oral o no oral (p. ej., administracion topica, rectal e intravenosa, etc.), como tal o en forma de composiciones farmaceuticas formuladas con un vehmulo aceptable para uso farmaceutico, p. ej., comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos con azucar y comprimidos recubiertos con pelmula), polvos, granulados, capsulas (que incluyen capsulas 20 blandas), comprimidos de disgregacion oral, pelmulas de disgregacion oral, lfquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberacion sostenida y parches, de acuerdo con un metodo comunmente conocido.
El contenido del cristal en la composicion farmaceutica de la presente invencion es de aproximadamente el 0,01 al 100% en peso, en relacion con la composicion entera. Este valor vana segun el sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad diana, etc., normalmente, su dosis es de aproximadamente 0,5 a 1.500 mgMa, 25 preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg/dfa, con base en el componente activo, por ejemplo, cuando se administra en forma oral como un agente antiulcera a un ser humano adulto (60 kg). El cristal de la presente invencion puede administrarse una vez al dfa o en 2 a 3 porciones divididas al dfa.
Los vehmulos aceptables para uso farmacologico que pueden usarse para producir la composicion farmaceutica de la presente invencion incluyen varias sustancias de vehmulo organicas o inorganicas de uso comun como materiales 30 farmaceuticos, que incluyen excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, polfmeros hidrosolubles y sales inorganicas basicas para preparaciones solidas; y disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspension, agentes isotonizantes, tampones y agentes balsamicos para preparaciones lfquidas. En caso necesario, tambien pueden usarse otros aditivos farmaceuticos tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agentes acidificantes, agentes burbujeantes y saborizantes.
35 Dichos “excipientes” incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidon, almidon de mafz, celulosa cristalina, acido silfcico anhidro ligero y oxido de titanio.
Dichos “lubricantes” incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, esteres de acidos grasos de sacarosa, polietilenglicol, talco y acido estearico.
Dichos “aglutinantes” incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, cristalina celulosa, a- 40 almidon, polivinilpirrolidona, polvo de goma arabiga, gelatina, pululano e hidroxipropilcelulosa de bajo mdice de sustitucion.
Dichos “disgregantes” incluyen (1) crospovidona, (2) los denominados super-disgregantes tales como croscarmelosa de sodio (FMC-Asahi Chemical) y carmelosa de calcio (Gotoku Yakuhin), (3) carboximetil almidon de sodio (p. ej., un producto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropilcelulosa de bajo mdice de sustitucion (p. ej., un producto de Shin- 45 Etsu Chemical), (5) almidon de mafz, y asf sucesivamente. Dicha “crospovidona” puede ser cualquier polfmero reticulado que tiene el nombre qmmico homopolfmero de 1 -etenil-2-pirrolidinona, que incluye polivinilpolipirrolidona (PVPP) y homopolfmero de 1 -vinil-2-pirrolidinona, y se ejemplifica mediante Colidon CL (producido por BASF), Polyplasdon XL (producido por ISP), Polyplasdon XL-10 (producido por ISP) y Polyplasdon INF-10 (producido por ISP).
50 Dichos “polfmeros hidrosolubles” incluyen, por ejemplo, polfmeros hidrosolubles solubles en etanol [p. ej., derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo denominada tambien HPC), polivinilpirrolidona] y polfmeros hidrosolubles insolubles en etanol [p. ej., derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo denominada tambien HPMC), metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica, poliacrilato de sodio, polialcohol vimlico, alginato de sodio, goma guar].
55 Dichas “sales inorganicas basicas” incluyen, por ejemplo, sales inorganicas basicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Se prefieren sales inorganicas basicas de magnesio y/o calcio. Son aun mas preferidas sales inorganicas basicas de magnesio. Dichas sales inorganicas basicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, etc. Dichas sales inorganicas basicas de potasio
incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, etc. Dichas sales inorganicas basicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, aluminometasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintetica [Mg6Ah(OH)i6-CO3'4H2O], hidroxido de aluminio y magnesio, y asf sucesivamente. Entre otros, se prefieren 5 carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, etc. Dichas sales inorganicas basicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidroxido de calcio, etc.
Dichos “disolventes” incluyen, por ejemplo, agua para inyeccion, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sesamo, aceite de mafz y aceite de oliva.
Dichos “agentes solubilizantes” incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, 10 etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio.
Dichos “agentes de suspension” incluyen, por ejemplo, tensioactivos tal como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, acido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y monoestearato de glicerilo; y polfmeros hidrofilos tales como polialcohol vimlico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
15 Dichos “agentes isotonizantes” incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol y D-manitol.
Dichos “tampones” incluyen, por ejemplo, soluciones tampon de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Dichos “agentes balsamicos” incluyen, por ejemplo, alcohol bendlico.
Dichos “conservantes” incluyen, por ejemplo, esteres del acido p-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido dehidroacetico y acido sorbico.
20 Dichos “antioxidantes” incluyen, por ejemplo, sulfitos, acido ascorbico y a-tocoferol.
Dichos “colorantes” incluyen, por ejemplo, colorantes alimentarios tal como Colorante Alimentario Amarillo n° 5, Colorante Alimentario Rojo n° 2 y Colorante Alimentario Azul n° 2; y colorantes alimentarios del tipo de laca y oxido ferrico rojo.
Dichos “agentes edulcorantes” incluyen, por ejemplo, sacarina sodica, glicirretinato dipotasico, aspartamo, estevia y 25 taumatina.
Dichos “agentes de acidificacion” incluyen, por ejemplo, acido dtrico (acido dtrico anhidro), acido tartarico y acido malico.
Dichos “agentes burbujeantes” incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio.
Dichos “saborizantes” pueden ser sustancias sinteticas o naturales, e incluyen, por ejemplo, limon, lima, naranja, 30 mentol y fresa.
El cristal de la presente invencion puede prepararse como una preparacion para administracion oral de acuerdo con un metodo comunmente conocido, mediante, por ejemplo, moldeado a compresion en presencia de un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, o similares, y recubrimiento posterior, siendo necesario, mediante un metodo comunmente conocido para los propositos de enmascaramiento del sabor, disolucion enterica o liberacion 35 sostenida. Para una preparacion enterica, puede proveerse una capa intermedia mediante un metodo comunmente conocido entre la capa enterica y la capa que contiene farmacos para el proposito de separacion de las dos capas.
Para preparar el cristal de la presente invencion como un comprimido de disgregacion oral, los metodos disponibles incluyen, por ejemplo, un metodo en donde un nucleo que contiene celulosa cristalina y lactosa se recubre con el cristal de la presente invencion y una sal inorganica basica, y despues se recubre con una capa de recubrimiento 40 que contiene un polfmero hidrosoluble, para dar una composicion, que se recubre con una capa de recubrimiento enterico que contiene polietilenglicol, que despues se recubre con una capa de recubrimiento enterico que contiene citrato de trietilo, que despues se recubre con una capa de recubrimiento enterico que contiene polietilenglicol, y que despues se recubre con manitol, para dar granulados finos, que se mezclan con aditivos y se moldean. La “capa de recubrimiento enterico” mencionada con anterioridad incluye, por ejemplo, sustratos polimericos entericos acuosos 45 tal como ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros del acido metacnlico [p. ej., Eudragit L30D-55 (nombre comercial; producido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nombre comercial; producido por BASF), Polykid PA30 (nombre comercial; producido por San-yo Chemical)], carboximetiletilcelulosa y laca; sustratos de liberacion sostenida tal como polfmeros del acido metacnlico [p. ej., Eudragit NE30D (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial), 50 Eudragit RS30D (nombre comercial), etc.]; polfmeros hidrosolubles; plastificadores tal como citrato de trietilo, polietilenglicol, monogliceridos acetilados, triacetina y aceite de ricino; y mezclas de los mismos. El “aditivo” mencionado con anterioridad incluye, por ejemplo, alcoholes de azucar hidrosolubles (p. ej., sorbitol, manitol, maltitol, sacaridos con almidon reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, etc.), celulosa cristalina [p. ej., Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa carmelosa de sodio
cristalina)], hidroxipropilcelulosa con bajo mdice de sustitucion [p. ej., LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) y mezclas de los mismos]; tambien se usan agentes de acidificacion, agentes burbujeantes, agentes edulcorantes, saborizantes, lubricantes, colorantes, estabilizadores, excipientes, disgregantes, etc.
Preferiblemente, el cristal de la presente invencion se formula en una forma de dosificacion solida tal como una 5 capsula y similares, de acuerdo, por ejemplo, con el documento WO2004/035020. En forma espedfica, se prefiere una capsula que comprende
(i) un comprimido, granulado o granulado fino en donde la liberacion de (R)-lansoprazol esta controlada; dicho comprimido, granulado o granulado fino comprende un nucleo de partfculas que contiene (R)-lansoprazol, y una capa de recubrimiento de liberacion controlada, soluble, dependiente del pH que comprende una clase de sustancia 10 polimerica o una mezcla de dos o mas clases de sustancias polimericas con diferentes propiedades de liberacion, seleccionadas del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, copoftmero metil metacrilato-acido metacnlico, copoftmero acido metacrftico-etil metacrilato, copoftmero acido metacnlico-metil metacrilato-metil metacrilato, succinato acetato de hidroxipropil celulosa, ftalato de poliacetato de vinilo y laca; dicha sustancia polimerica es soluble en el intervalo de pH de 6,0 a 7,5, y
15 (ii) un comprimido, granulado o granulado fino que comprenda una partfcula de nucleo que contiene (R)-lansoprazol y recubrimiento enterico, que se disuelve, liberando asf un componente activo en el rango de pH no menor que 5,0, menor que 6,0, y similares.
El cristal de la presente invencion puede usarse en combinacion con 1 a 3 otros componentes activos.
Dichos “otros componentes activos” incluyen, por ejemplo, sustancias de actividad anti-Helicobacter pylori, 20 compuestos de imidazol, sales de bismuto, compuestos de quinolona, y asf sucesivamente. Entre estas sustancias, se prefieren sustancias de accion anti-Helicobacter pylori, compuestos de imidazol, etc.
Dichas “sustancias de accion anti-Helicobacter pylori’ incluyen, por ejemplo, antibioticos de penicilina (p. ej., amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), antibioticos de cefems (p. ej., cefixima, cefaclor, etc.), antibioticos macrolidos (p. ej., eritromicina, claritromicina, etc.), antibioticos de tetraciclinas (p. ej., 25 tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), antibioticos aminoglucosidos (p. ej., gentamicina, amicacina, etc.), imipenem, y asf sucesivamente. Entre estas sustancias, se prefieren antibioticos de penicilina, antibioticos macrolidos, etc. Dichos “compuestos de imidazol” incluyen, por ejemplo, metronidazol, miconazol, etc. Dichas “sales de bismuto” incluyen, por ejemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto, etc. Dichos “compuestos de quinolona” incluyen, por ejemplo, ofloxacino, ciploxacino, etc.
30 Dichos “otros componentes activos” y el cristal de la presente invencion pueden usarse tambien en combinacion como una mezcla preparada como una composicion farmaceutica unica [p. ej., comprimidos, polvos, granulados, capsulas (que incluyen capsulas blandas), ftquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberacion sostenida, etc.], de acuerdo con un metodo comunmente conocido, y pueden prepararse tambien como preparaciones separadas y administrarse al mismo sujeto en forma simultanea o con intervalos.
35 Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invencion se describe en mas detalle por medio de, pero sin limitarse a ellos, los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos analfticos.
En los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos analfticos, la temperatura ambiente indica aproximadamente 15°C a 30°C.
40 1H-RMN se midio con Bruker DPX-300 (300 MHz) usando CDCh como un disolvente y se muestra el cambio qrnmico 8 (ppm) de tetrametilsilano como un estandar interno.
IR se midio con HORIBA FT-210.
El contenido de agua se midio con el Aquacounter AQU-7 de Hiranuma Sangyo Corporation.
La pureza optica se midio con HPLC usando una columna quiral (columna: Shinwa Kako ULTRON ES-Ph CD 6,0 45 mm^ X 150 mm, temperatura: aproximadamente 25°C, fase movil: solucion acuosa de acido fosforico 0,02 mol/l (pH 7,0) (*)/acetonitrilo=3/2, caudal de flujo: 1,0 ml/minuto, longitud de onda de deteccion: 285 nm).
(*) preparada a partir de una solucion acuosa de agua-12 de hidrogenofosfato de sodio y una solucion acuosa de dihidrogenofosfato de potasio.
La pureza qmmica se midio con HPLC (columna: Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5 pm 4,6 mm^ X 250 mm, 50 temperatura: aproximadamente 25°C, fase movil: agua/acetonitrilo/trietilamina=50/50/1 (ajustada a pH 7,0 con acido fosforico), caudal de flujo: 1,0 ml/min, longitud de onda de deteccion: 285 nm).
La velocidad residual se midio con HPLC (YMC-Pack AQ-302 ODS 4,6 mm i.d.X150 mm, temperatura:
aproximadamente 25°C, fase movil: (A) agua (B) acetonitrilo:agua:trietilamina=160:40:1, programa de gradientes, longitud de onda de deteccion: 285 nm).
La difraccion de rayos X en polvo se midio con un Difractometro de rayos X de polvo de Rigaku RINT2000 (ultima+).
La calorimetna diferencial de barrido (DSC) se midio dentro del intervalo de 27°C a 180°C a una velocidad de 5 aumento de temperatura de 5°C/minuto y usando un calonmetro diferencial de barrido (SEIKO DSC220C).
El calentamiento se llevo a cabo en un bano de aceite (RIKO MH-5D) o usando un secador con camara (YAMATO DP41).
Otros sfmbolos en la presente descripcion significan lo siguiente. s: singlete 10 d: doblete q: cuadruplete m: multiplete bs: singlete ancho J: constante de acoplamiento 15 Ejemplo de referencia 1
Preparacion de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
En una atmosfera de nitrogeno, se mezclo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]bencimidazol (100 g), tolueno (500 ml), agua (0,23 ml) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 ml). En una atmosfera de nitrogeno, se anadio a la mezcla isopropoxido de titanio (IV) (8,3 ml) de 50°C a 60°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 20 minutos. En una atmosfera de nitrogeno, se anadio diisopropiletilamina (16,3 ml) a la mezcla obtenida de 0°C a 10°C, se anadio hidroperoxido de cumeno (156,8 ml, contenido 82%) de -10°C a 10°C, y la mezcla se agito de -10°C a 10°C durante 4 horas para dar una mezcla de reaccion. Se anadio una solucion acuosa al 25% de tiosulfato de sodio (135 g) a 1/2 de la mezcla de reaccion en una atmosfera de nitrogeno para descomponer el hidroperoxido de cumeno restante. La mezcla se concentro a 230 ml, se anadio eter diisopropMico (900 ml) al concentrado obtenido a 25 temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura para permitir la precipitacion del cristal. Los cristales se separaron y lavaron sucesivamente con eter diisopropflico/n-heptano (1/1) (100 ml) y agua corriente (100 ml X 2) (cristales blancos amarillentos claros, 101,6 g). La cantidad total del cristal humedo se disolvio en acetona (200 ml), y la mezcla se agito durante 13 minutos. A una mezcla de acetona (75 ml) y agua corriente (375 ml) se anadio gota a gota la solucion de acetona durante 17 minutos, y se anadio agua corriente (525 ml) gota a gota 30 durante 15 minutos. Despues del enfriamiento a 10°C o menos, la mezcla se agito durante aproximadamente 2 horas. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron con acetona enfriada/agua corriente (1/5, 100 ml), y despues con agua corriente (100 ml) para dar cristales blancos amarillentos claros (103,2 g) de hidrato 1,5 de (R)-2- [[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol.
Ejemplo de referencia 2
35 Preparacion de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
Se disolvio (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (40 g) en acetona (180 ml). Se anadio carbono activado (2,0 g) a la solucion, y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se filtro el carbono activado, y el residuo se lavo con acetona (20 ml). La solucion de lavado madre obtenida se anadio gota a gota a una mezcla de acetona (55 ml) y (270 ml) durante 9 minutos. Despues, se anadio agua purificada (340 ml) gota a gota durante 40 18 minutos. La mezcla obtenida se enfrio de 0°C a 10°C y se agito durante aproximadamente 2,5 horas. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua purificada (1/5, 90 ml), y despues con agua purificada (90 ml X 2) (cristales blancos verdosos claros, 73,9 g). La cantidad total del cristal obtenido se disolvio en acetona (180 ml), y se llevo a cabo dos veces el tratamiento con carbono activado similar al anterior (se usaron 2,0 g de carbono activado, respectivamente). La solucion de lavado madre obtenida se anadio gota a gota a una mezcla 45 de acetona (55 ml) y agua purificada (270 ml) durante 5 minutos, y se anadio agua purificada (340 ml) gota a gota durante 9 minutos. La mezcla obtenida se enfrio de 0°C a 10°C y se agito durante aproximadamente 2,5 horas. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua purificada (1/5, 90 ml), y despues con agua purificada (90 ml X 2) para dar cristales (cristales blancos verdosos claros, 76,0 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol.
Ejemplo de referencia 3
Preparacion de hidrato 0,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
En una atmosfera de nitrogeno, se mezclo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]bencimidazol (100 g), tolueno (400 ml), agua (0,25 ml) y (+)-tartrato de dietilo (10,6 ml). En una atmosfera de nitrogeno, se anadio a la 5 mezcla isopropoxido de titanio (IV)(8,3 ml) de 50°C a 60°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. En una atmosfera de nitrogeno, se anadio diisopropiletilamina (16,3 ml) a la mezcla obtenida de 0°C a 10°C, se anadio hidroperoxido de cumeno (156,8 ml, contenido 82%) de -10°C a l0°C, y la mezcla se agito de -10°C a 10°C durante 3 horas para dar una mezcla de reaccion. Se anadio a la mezcla de reaccion una solucion acuosa al 25% de tiosulfato de sodio (393 g) en una atmosfera de nitrogeno para descomponer el hidroperoxido de cumeno 10 restante. Se anadio a la mezcla eter dibutilico (1,8 l) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura para permitir la precipitacion del cristal. La mezcla se enfrio de -10°C a 0°C y se agito. Los cristales se separaron, y se lavaron sucesivamente con eter dibutilico (200 ml) enfriado de -10°C a 0°C, y agua corriente (200 ml X 2) (cristales blancos amarillentos, 206,9 g). Los cristales humedos (205,9 g) se disolvieron en acetona (398 ml), y la mezcla se agito durante 9 minutos. A una mezcla de acetona (149 ml) y agua corriente (746 ml) se anadio gota a 15 gota la solucion de acetona durante 10 minutos, y se anadio agua corriente (1.045 ml) gota a gota durante 20 minutos. Despues de agitacion a temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua corriente (1/5, 199 ml), y despues con agua corriente (199 ml) para dar cristales blancos amarillentos claros (181,4 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol. Los cristales humedos (180,4 g) se disolvieron en acetona (396 ml), y la mezcla se agito durante 18 minutos. A una 20 mezcla de acetona (148 ml) y agua corriente (742 ml) se anadio gota a gota la solucion de acetona durante 10 minutos, y se anadio agua corriente (1039 ml) gota a gota durante 21 minutos. Despues de agitacion a temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua corriente (1/5, 198 ml), y despues con agua corriente (198 ml X 2) para dar cristales blancos amarillentos claros (144,8 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3- metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol. Los cristales (20 g) se secaron a presion reducida a 25 temperatura ambiente para dar cristales blancos amarillentos claros (14,2 g) de hidrato 0,5 de (R)-2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol.
Ejemplo de referencia 4
Preparacion de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol amorfo
Se disolvio (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (26 g) en acetona (120 ml). La 30 solucion obtenida se anadio gota a gota a una mezcla de acetona (35 ml) y agua purificada (175 ml) durante 9 minutos. Despues, se anadio agua purificada (221 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla obtenida se enfrio de 0°C a 10°C, y se agito durante aproximadamente 1,5 horas. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua purificada (1/5, 60 ml) enfriada de 0°C a 10°C, y despues con agua purificada (60 ml X 2) (cristales blancos amarillentos claros, 50,9 g). Los cristales obtenidos (23,3 g) se secaron a presion reducida a 65°C 35 durante aproximadamente 9,5 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol amorfo (cristales claros blancos parduzcos, 11,5 g).
Ejemplo de referencia 5
Preparacion de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
En una atmosfera de nitrogeno, se mezclo 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]bencimidazol (43,2 g), 40 tolueno (175 ml), agua (72,6 mg) y (+)-tartrato de dietilo (4,6 ml). En una atmosfera de nitrogeno, se anadio a la mezcla isopropoxido de titanio (IV) (3,6 ml) de 50°C a 60°C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. En una atmosfera de nitrogeno, se anadio diisopropiletilamina (7,0 ml) a la mezcla obtenida de 15°C a 25°C, se anadio hidroperoxido de cumeno (65 ml, contenido 82%) de -4°C a 10°C, y la mezcla se agito de -4°C a 10°C durante aproximadamente 4 horas para dar una mezcla de reaccion. Se anadio a la mezcla de reaccion una 45 solucion acuosa al 25% de tiosulfato de sodio (170 g) en una atmosfera de nitrogeno para descomponer el hidroperoxido de cumeno restante. Se anadio eter dibutflico (778 ml) a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura para permitir la precipitacion del cristal. La mezcla se enfrio de 0°C a 10°C y se agito, los cristales se separaron y se lavaron sucesivamente con eter dibutflico (86 ml) enfriado de 0°C a 10°C y agua corriente (86 ml X 2) (cristales blancos amarillentos, 72 g). Los cristales humedos se disolvieron en acetona 50 (173 ml), y la mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos. A una mezcla de acetona (65 ml) y agua corriente (324 ml) se anadio gota a gota la solucion de acetona durante 10 minutos, y despues se anadio agua corriente (454 ml) gota a gota durante 20 minutos. Despues de agitacion a temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua corriente (1/5, 86 ml), y despues con agua corriente (43 ml) para dar cristales blancos amarillentos claros (87 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 55 piridil]metil]sulfinil]bencimidazol. Los cristales humedos se disolvieron en acetona (173 ml), y la mezcla se agito durante aproximadamente 30 minutos. A una mezcla de acetona (65 ml) y agua corriente (324 ml) se anadio gota a gota la solucion de acetona durante aproximadamente 10 minutos y despues se anadio agua corriente (454 ml) durante aproximadamente 20 minutos. Despues de agitacion a temperatura ambiente, los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona/agua corriente (1/5, 86 ml), y despues con agua corriente (43 ml X 2) para dar
cristales blancos amarillentos claros (59,8 g) de hidrato 1,5 de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]bencimidazol.
Ejemplo 1
Los cristales humedos (6,9 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 1 se secaron a presion reducida a 90°C durante 5 1,5 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (cristales marrones, 2,9 g).
1H-RMN: 2,23 (3H,s), 4,37 (2H,q,J=7,8Hz), 4,77 (1H,d,J=13,7Hz), 4,87 (1H,d,J=13,7Hz), 6,67 (1H,d,J=5,7Hz), 7,267,33 (2H,m), 7,45 (1H,bs), 7,78 (1H,bs), 8,34 (1H,d,J=5,6Hz)
IR (vcm"1): 3072, 2968, 1577, 1475, 1442, 1311, 1261, 1167
10 contenido de agua: 0,39%
pureza optica: 99,9% de ee
pureza qmmica: 97,9% (285 nm, valor porcentual de area HPLC) punto de fusion (DSC): 148,9°C Tabla 1: datos de XRPD
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 8,880
- 9,9500 35 21,320 4,1641 41
- 10,220
- 8,6482 32 21,440 4,1411 42
- 13,520
- 6,5438 54 22,320 3,9798 74
- 15,540
- 5,6975 82 22,760 3,9038 71
- 17,940
- 5,5554 100 23,840 3,7293 67
- 17,700
- 5,0068 39 23,960 3,7109 74
- 18,440
- 4,8075 65 24,320 3,6568 35
- 20,000
- 4,4359 36 25,540 3,4848 49
- 20,300
- 4,3710 64 25,980 3,4268 34
- 20,900
- 4,2468 37 26,680 3,3385 33
15
Ejemplo 2
Los cristales humedos (7,0 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 1 se secaron a presion reducida a 100°C durante aproximadamente 3 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (cristales marrones negruzcos, 2,9 g).
20 contenido de agua: 0,33%
pureza qmmica: 96,1% (285 nm, Valor porcentual de area HPLC) Tabla 2: datos de XRPD
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 8,880
- 9,9500 33 19,340 4,5857 18
- 9,260
- 9,5425 19 19,520 4,5439 11
- 10,240
- 8,6314 27 19,940 4,4491 26
- 11,740
- 7,5317 19 20,280 4,3753 59
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 13,540
- 6,5342 56 20,400 4,3498 63
- 15,540
- 5,6975 79 20,780 4,2711 22
- 15,940
- 5,5554 100 20,980 4,2308 32
- 16,660
- 5,3169 13 21,420 4,1449 41
- 17,620
- 5,0293 28 21,880 4,0588 19
- 17,700
- 5,0068 36 22,330 3,9833 70
- 17,780
- 4,9844 35 22,760 3,9038 71
- 17,940
- 4,9403 18 23,200 3,8308 16
- 18,380
- 4,8230 60 23,400 3,7985 19
- 18,480
- 4,7972 64 23,600 3,7667 19
- 18,880
- 4,6964 23 23,960 3,7109 68
Ejemplo 3
Los cristales humedos (30,4 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 2 se secaron a presion reducida a 90°C durante aproximadamente 1,5 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol 5 (cristales marrones, 14,7 g).
contenido de agua: 0,19%
pureza qmmica: 99,8% (285 nm, Valor porcentual de area HPLC)
Tabla 3: datos de XRPD
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 5,080
- 17,3812 10 20,320 4,3667 51
- 8,800
- 10,0403 36 20,920 4,2428 30
- 9,200
- 9,6046 16 21,220 4,1835 27
- 10,140
- 8,7163 28 21,340 4,1603 31
- 11,620
- 7,6092 19 21,700 4,0920 22
- 13,440
- 6,5826 56 22,240 3,9939 61
- 15,440
- 5,7342 75 22,680 3,9174 60
- 15,820
- 5,5973 100 23,280 3,8178 14
- 16,680
- 5,3106 17 23,820 3,7324 62
- 17,560
- 5,0464 32 23,940 3,7140 50
- 17,660
- 5,0180 37 24,780 3,5900 12
- 18,340
- 4,8335 62 25,440 3,4983 39
- 18,800
- 4,7162 22 25,540 3,4848 33
- 19,840
- 4,4713 21 25,960 3,4294 27
- 20,220
- 4,3881 57 26,500 3,3607 22
Ejemplo 4
Los cristales humedos (30,4 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 3 se calentaron a una temperatura exterior de aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1,5 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 5 piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (cristales marrones, 14,7 g).
contenido de agua: 0,19%
Tabla 4: datos de XRPD
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 8,840
- 9,9949 33 19,880 4,4624 51
- 8,980
- 9,8394 35 20,360 4,3582 78
- 10,300
- 8,5812 28 20,960 4,2348 58
- 13,540
- 6,5342 59 21,320 4,1641 60
- 15,440
- 5,7342 72 21,700 4,0920 56
- 15,600
- 5,6757 79 22,320 3,9798 87
- 15,960
- 5,5485 100 22,780 3,9004 80
- 16,620
- 5,3296 35 23,200 3,8308 41
- 16,820
- 5,2667 39 23,980 3,7079 78
- 17,320
- 5,1157 36 24,540 3,6245 42
- 17,720
- 5,0012 57 24,780 3,5900 40
- 18,480
- 4,7972 74 25,000 3,5589 37
- 19,060
- 4,6525 48 25,600 3,4768 58
- 19,380
- 4,5764 41 25,980 3,4268 45
- 19,600
- 4,5255 41 26,220 3,3960 37
Ejemplo 5
10 Los cristales (1,27 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 4 se calentaron a una temperatura exterior de aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 horas (cristales marrones claros, 1,24 g).
Tabla 5: datos de XRPD
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 5,040
- 17,5191 11 18,880 4,6964 15
- 8,600
- 10,2733 16 19,220 4,6141 16
- 8,740
- 10,1091 33 19,800 4,4802 23
- 9,120
- 9,6887 18 20,180 4,3967 60
- 10,080
- 8,7680 26 20,680 4,2915 23
- 11,580
- 7,6354 18 20,840 4,2589 29
- 13,400
- 6,6022 57 21,240 4,1796 34
- 2-0(°)
- d-valor (A) Intensidad relativa (%) 2-0(°) d-valor (A) Intensidad relativa (%)
- 15,380
- 5,7564 74 21,540 4,1221 23
- 15,780
- 5,6114 100 22,160 4,0081 65
- 16,520
- 5,3616 11 22,620 3,9277 59
- 16,640
- 5,3232 15 23,360 3,8049 18
- 17,580
- 5,0407 36 23,800 3,7355 59
- 17,820
- 4,9733 15 24,500 3,6304 9
- 18,280
- 4,8492 63 24,700 3,6014 12
- 18,740
- 4,7312 18 25,320 3,5146 29
Ejemplo 6
Los cristales humedos (25,2 g) obtenidos en el Ejemplo de referencia 5 se secaron a presion reducida a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 3,5 horas para dar (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- 5 piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (cristales marrones negruzcos, 20,7 g).
Ejemplo analftico 1: Ensayo de estabilidad
Los cristales obtenidos en el Ejemplo 6 se colocaron en una botella de vidrio marron, se preservaron a 40°C durante 2 semanas, y se midio la velocidad residual del cristal despues de la preservacion (velocidad residual: 100,7%).
Ejemplo analftico 2: Ensayo de solubilidad
10 A los cristales (8.87 mg) obtenidos en el Ejemplo 6 se anadio gradualmente, gota a gota, una solucion acuosa con pH 6,9. Los cristales casi se disolvieron en el mismo momento en que se anadieron 35 ml (solubilidad: 0,25 mg/ml).
Ejemplo analftico 3: Ensayo de solubilidad
A los cristales (10,75 mg) obtenidos en el Ejemplo 6 se anadio gradualmente, gota a gota, una solucion acuosa con pH 9,2. Los cristales casi se disolvieron en el mismo momento en que se anadieron 13,5 ml (solubilidad: 0,80 15 mg/ml).
Aplicabilidad industrial
Dado que el cristal de la presente invencion es superior en la actividad antiulcera, accion inhibitoria de la secrecion de acido gastrico, accion protectora de la mucosa, actividad anti-Helicobacter pylori y similares, y tiene baja toxicidad, es util como un producto farmaceutico.
20 Esta solicitud se basa en la solicitud de patente n° 059342/2008 presentada en Japon.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol en donde el patron de analisis de difraccion de rayos X en polvo tiene picos caractensticos en espacios interplanos (d) de 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 y 4,00±0,2 Angstrom.5 2. Un agente farmaceutico que comprende el cristal de la reivindicacion 1.
- 3. El agente farmaceutico segun la reivindicacion 2, que es un agente para la profilaxis o tratamiento de ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo o hiperacidez o ulcera causada por estres10 postoperatorio; o un inhibidor de una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo.
- 4. El cristal segun la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento o prevencion de ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada15 por un agente antiinflamatorio no esteroideo o hiperacidez o ulcera causada por estres postoperatorio; o para su uso en la inhibicion de una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo en un mairnfero.
- 5. Uso del cristal segun la reivindicacion 1 para la produccion de un agente para la profilaxis o tratamiento de ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico20 sintomatica (ERGE sintomatica), esofago de Barrett, dispepsia funcional, cancer gastrico, linfoma MALT del estomago, ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo o hiperacidez o ulcera causada por estres postoperatorio; o un inhibidor de una hemorragia gastrointestinal superior causada por una ulcera peptica, ulcera por estres agudo, gastritis hemorragica o estres invasivo.
- 6. Un metodo de produccion de un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridiniljmetiljsulfinilj-1H- 25 bencimidazol, que comprende el calentamiento de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridiniljmetiljsulfinilj-1H-bencimidazol amorfo o un cristal de solvato de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridiniljmetiljsulfinilj-1H- bencimidazol a no menos de aproximadamente 71°C.
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