CN102026994B - 苯并咪唑化合物的晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体，其X-射线粉末衍射图样的特征峰在10.06±0.2，8.70±0.2，6.57±0.2，5.59±0.2和4.00±0.2埃的晶面间距(d)处。本发明提供吸收性优异的、稳定的抗溃疡药。
Description
技术领域
本发明涉及显示出抗溃疡作用的苯并咪唑化合物的晶体。
背景技术
在JP-A-61-50978等中报道了2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其盐具有抗溃疡作用。
在WO2004/083200、WO01/87874、WO02/44167等中报道了光学活性的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的无水物晶体或者水合物晶体。
目前需要一种稳定性好且吸收性优异的抗溃疡药物。
发明内容
本发明者通过深入研究成功制得了2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(R)型异构体，其结晶具有高稳定性和高溶解性，本发明者发现该晶体可以足够令人满意地作为药物。另外，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的常规的无水物晶体是通过结晶过程制备的。本发明者已经发现本发明的无水物晶体为其结晶多晶型，可以通过经济方便的方法制得，该方法包括加热已知的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(R)型异构体的溶剂合物晶体(包括水合物晶体)或者加热无定形的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(R)型异构体，并且无需经历通常的结晶过程。基于上述发现，本发明者完成了本发明。
相应地，本发明涉及下述内容等：
(1)(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体，其中，其X-射线粉末衍射分析图样的特征峰在10.06±0.2，8.70±0.2，6.57±0.2，5.59±0.2和4.00±0.2埃的晶面间距(d)处。
(2)一种药物，其包含上述(1)的晶体。
(3)上述(2)的药物，其为用于预防或治疗下述疾病的药物，所述疾病为消化性溃疡、佐-埃综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、胃炎、腐蚀性食管炎、反流性食管炎、征候性胃食管反流疾病(symptomatic gastroesophageal reflux disease)(征候性GERD)、巴雷特食管(Barrett’s esophagus)、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤(stomach MALT lymphoma)、非类固醇类抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者为下述疾病的抑制剂，所述疾病为由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激等造成的上胃肠道出血。
(4)一种治疗或预防下述疾病的方法，所述疾病为消化性溃疡、佐-埃综合征、胃炎、腐蚀性食管炎、反流性食管炎、征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)、巴雷特食管、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非类固醇类抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡，该方法包括向哺乳动物给药有效量的上述(1)的晶体；或者一种抑制下述疾病的方法，所述疾病为由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激等造成的上胃肠道出血，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的上述(1)的晶体。
(5)上述(1)的晶体在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为消化性溃疡、佐-埃综合征、胃炎、腐蚀性食管炎、反流性食管炎、征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)、巴雷特食管、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非类固醇类抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者在制备下述疾病的抑制剂中的用途，所述疾病为由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激等造成的上胃肠道出血。
(6)制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体的方法，包括将无定形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或者将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶剂合物结晶加热至不低于约71℃。
由于本发明的晶体具有优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、粘膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)活性等以及低毒性，所以被用作药用产品。另外，与外消旋体和已知的旋光异构体晶体相比，由于本发明的晶体具有高稳定性和高溶解性，所以当口服给药时，可以实现更好 的吸收性以及更快的表达作用。此外，当给药本发明晶体时，与外消旋体相比，本发明晶体显示出更高的Cmax和更大的AUC，并且本发明晶体由于与蛋白质的结合率增加等等而变得可能会抵抗代谢，所以呈现出更加持久的作用。因此，该晶体可以被用作低剂量且副作用少的药用产品。而且，本发明的晶体可以通过仅加热2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶剂合物晶体(包括水合物晶体)形式或者无定形形式，而无需在制备已知的(R)型异构体的无水物晶体时所必需的结晶过程。所以，该操作是方便的，并且可以制得经济的产品。
附图说明
图1所示是参考例1的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图2所示是参考例2的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图3所示是参考例3的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图4所示是参考例4的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图5所示是参考例5的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图6所示是实施例1的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图7所示是实施例2的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图8所示是实施例3的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图9所示是实施例4的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图10所示是实施例5的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
图11所示是实施例6的晶体的X-射线粉末衍射图的一个示例。
发明详述
本发明的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(下文中有时缩写为(R)-兰索拉唑(lansoprazole))的晶体可以是溶剂合物例如水合物等，也可以是非溶剂合物(ansolvate)。
其中，本发明的(R)-兰索拉唑对映体过量例如不少于80％ee，优选不少于90％ee。
“水合物”的实例包括0.5水合物至5.0水合物。其中优选0.5水合物、1.0水合物、1.5水合物、2.0水合物和2.5水合物。更优选0.5水合物、1.0水合物和1.5水合物。
本发明的(R)-兰索拉唑或其水合物可以是氘代形式。
另外，本发明的(R)-兰索拉唑晶体可以为不是水合物的溶剂合物。
(R)-兰索拉唑的溶剂合物晶体的实例包括醇溶剂合物晶体，例如甲醇溶剂合物晶体、乙醇溶剂合物晶体等(优选C1-6醇溶剂合物晶体)，加入了水和有机溶剂的有机溶剂水合物晶体(例如醇类水合物晶体，如甲醇水合物，乙醇水合物等，优选C1-6醇水合物晶体)等。
本发明的晶体可以通过将无定形的(R)-兰索拉唑或者(R)-兰索拉唑的溶剂合物晶体(包括水合物晶体，下文相同)通过晶体变换制得。
晶体变换是指当温度或压力超过一定程度时，晶体结构改变的现象。
晶体变换的方法的实例包括如下文所述的“从溶液结晶”，以及蒸腾法(其中将已知晶体溶解在溶剂中，过滤后，在大气条件下蒸发溶剂)，浆料法(slurry method)(其中将已知晶体加入到溶剂中，使得其中存在过量的固体，从而形成混悬液，在大气温度下或者加热条件下搅拌该混悬液，过滤收集固体)，以及诸如减压干燥，粉碎、加压、加热等方法。
为了得到本发明的晶体，特别优选上述方法中的包括加热无定形(R)-兰索拉唑或者(R)-兰索拉唑溶剂合物晶体的方法。
对加热方法并无特殊限定，例如使用加热装置将无定形(R)-兰索拉唑或者(R)-兰索拉唑溶剂合物晶体加热至约71℃或以上，优选约71℃至约140℃，更优选约75℃至约120℃，特别优选约80℃至约110℃。
作为加热装置，可以使用下述装置，例如：水浴、油浴、浸没式加热器、有罩加热器(mantle heater)、室式干燥器(chamber dryer)、滤波干燥器(filter dryer)、振动干燥器、双锥干燥器(double-cone dryer)、诺塔混合器(Nautamixer)、搅拌桶干燥器(agitated cylinder dryer)、流化床干燥器、气流干燥机(pneumatic conveying dryer)、红外干燥器、微波干燥器等。
伴随加热过程，也可以是使用加压，减压，大气压，空气流，红外照射，微波照射等。
上述“减压”是指处在低于大气压的条件下，优选不超过约100mmHg，更优选约0～50mmHg。
加热干燥时，可以应用减压或空气流，或可以应用简单加热。优选包含减压加热以及加热同时进行干燥的方法，或优选包括单独加热的方法。
上述的无定形(R)-兰索拉唑可以通过WO2004/035052或WO2004/083 200中所记载的方法制得。
具体地，无定形(R)-兰索拉唑可以通过将(R)-兰索拉唑的湿晶体(wetcrystal)(优选水合物，更优选0.5水合物或1.5水合物)保存于或加热至例如50℃至70℃来制备。
上述(R)-兰索拉唑的溶剂合物晶体的示例包括水合物晶体，例如0.5水合物至5.0水合物等(例如，0.5水合物，1.0水合物，1.5水合物，2.0水合物，2.5水合物等)；醇溶剂合物晶体，如甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物等；醇水合物晶体，例如甲醇水合物、乙醇水合物等。
作为溶剂合物晶体，优选水合物晶体如0.5水合物至5.0水合物等，更优选0.5水合物、1.0水合物和1.5水合物。
此外，本发明的(R)-兰索拉唑和水合物可以是氘代形式。
(R)-兰索拉唑的溶剂合物(如水合物)的晶体可以根据WO2004/083200或者WO01/87874制得。
作为结晶溶剂合物的方法，可以使用本身已知的方法，例如从溶液结晶，从蒸汽结晶，从熔融形式结晶。
“从溶液结晶”的方法包括，例如：浓缩法，缓慢冷却法，反应法(扩散法，电解法)，水热生长法，助熔剂法等。所用溶剂包括，例如，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)，卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)，饱和烃(例如己烷、庚烷、环己烷等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等)，腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，亚砜类(例如二甲亚砜等)，酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，酯类(例如乙酸乙酯等)，醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)，水等。这些溶剂可以单独使用，也可以使用2种或者以上的适当比例(如1∶1至1∶100)的混合物。
例如当要得到水合物结晶时，使用水、水与其他溶剂的混合物等，当要得到醇溶剂合物晶体时，使用醇或者醇与其他溶剂的混合物，当要得到醇水合物晶体时，使用醇和水的混合物或者醇、水以及其他溶剂的混合物。
“从蒸汽结晶”的方法包括，例如：气化法(密封管法，气流法(gas stream method))、气相反应法、化学传递法等。
“从熔融形式结晶”的方法包括，例如：常规冷冻法(牵引法，温度梯度法，Bridgman法)，区域熔化法(区域均化法，浮动区域法(float zone method))，特殊生长法(VLS法，液相外延生长法)，等等。
通常使用X-射线衍射结晶学分析对所得晶体进行分析。另外，晶体取向也可以使用机械法、旋光法(例如FT-拉曼光谱法、固相NMR光谱法)等确定。
通过上述分析方法测得的光谱峰，由于其特性，不可避免地包括一定的测量误差。光谱峰在误差范围内的晶体也包括在本发明的晶体中。例如，X-射线粉末衍射中晶面间距(d)的“±0.2”表明该误差是可以接受的。
按照上述方法制得的本发明的晶体是新的晶体，通过X-射线粉末衍射法，其X-射线粉末衍射图样的特征峰在10.06±0.2，8.70±0.2，6.57±0.2，5.59±0.2和4.00±0.2埃的晶面间距(d)处，并且优选为非溶剂合物(非水合物)的晶体。
本发明晶体优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在10.06±0.2，8.70±0.2，6.57±0.2，5.73±0.2，5.59±0.2，4.83±0.2，4.38±0.2，4.00±0.2，3.93±0.2和3.73±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
本发明的晶体更优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在9.95±0.2，8.65±0.2，6.54±0.2，5.56±0.2和3.98±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
本发明的晶体更优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在9.95±0.2，8.63±0.2，6.53±0.2，5.56±0.2和3.90±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
本发明的晶体更优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在10.04±0.2，8.72±0.2，6.58±0.2，5.60±0.2和3.99±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
本发明的晶体更优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在9.99±0.2，8.58±0.2，6.53±0.2，5.55±0.2和3.98±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
本发明的晶体更优选为X-射线粉末衍射图样的特征峰在10.11±0.2，8.77±0.2，6.60±0.2，5.61±0.2和4.01±0.2埃的晶面间距(d)处的晶体。
由于本发明所得晶体具有优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、粘膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌活性等以及低毒性，所以可用作药物。另外，由于本发明的晶体具有更优异的稳定性，所以可以容易地对其进行处理并且制成重现性(reproducibility)好的固体药物组合物。另外，当口服给药本发明晶体时，由于其溶解特性和吸收性出色，所以其作用可以快速表达。并且，当给药本发明的晶体时，显示出更高的Cmax(最大血药浓度)和更大的AUC(浓度-时间曲线下面积)，并且由于其与蛋白质的结合率增加等变得可能会抵抗代谢，所以呈现更加持久的作用。因此，该晶体可以用作剂量低 且副作用少的药用产品。再者，本发明的晶体可以通过仅仅加热2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶剂合物晶体(包括水合物晶体)或者无定形形式，而无需在制备已知的(R)型异构体的无水物晶体时所必需的结晶过程。所以，该操作是方便的，并且可以制得经济的产品。
本发明的晶体可用于哺乳动物(例如人、猴、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)来预防或治疗下述疾病：消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡等)；佐-埃综合征；胃炎；腐蚀性食管炎(erosive esophagitis)；反流性食管炎例如腐蚀性反流性食管炎等；征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)，例如非腐蚀性反流疾病或者没有食管炎的胃食管反流疾病等；巴雷特食管；功能性消化不良；胃癌(包括由于白介素-1的基因多态导致的白介素-lβ产量增加相关的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；非类固醇类抗炎药引起的溃疡或者手术后应激引起的胃酸过多(hyperacidity)和溃疡；胃酸过多症；消化性溃疡引起的上消化道出血，非类固醇类抗炎药引起的溃疡，或者手术后应激、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激(例如由手术后要求集中(intensive)管理的大手术、以及由需要集中治疗的脑血管疾病、头损伤、多器官功能衰竭和大范围烧伤引起的应激)等引起的溃疡；以及用于麻醉前给药、根除幽门螺旋杆菌或者辅助根除等。
在此所用的上述反流性食管炎和征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)有时合称为GERD。
本发明的晶体低毒，所以可以安全地原样口服或者非口服(例如局部(topical)、直肠和静脉给药等)的方式给药，或者按照常规已知的方法将其与药理学可接受的载体配制成药物组合物的形式给药，例如，片剂(包括糖包衣片剂和薄膜包衣片剂)，粉剂，颗粒剂，胶囊(包括软胶囊)，口服崩解片剂，口服崩解薄膜剂，液体，注射剂，栓剂，缓释制剂和贴剂等。
相对于组合物总体的重量，晶体在本发明药物组合物中的含量约为0.01至100％。根据给药对象、给药途径以及目标疾病等的不同，例如，当其作为抗溃疡药物向成年人(60kg)口服给药时基于活性组分，其剂量通常为约0.5至1500mg/天，优选约5至150mg/天。本发明的晶体可以一天一次给药，也可以一天分2至3次给药。
制备本发明的药物组合物时可以使用药理学可以接受的载体，包括通 常用作药用物质的各种有机或无机载体物质，固体制剂中包括赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物以及碱性无机盐；液体制剂中包括溶剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲液和安抚剂。如果需要，也可以使用其它常见的药用添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、色素、甜味剂、酸味剂、发泡剂、和矫味剂。
所述“赋形剂”包括，例如：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸和氧化钛。
所述“润滑剂”包括，例如：硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石和硬脂酸。
所述“粘合剂”包括，例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉和低取代羟丙基纤维素。
所述“崩解剂”包括：(1)交聚维酮，(2)被称作超级崩解剂的崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠(FMC-Asahi Chemical)和羧甲纤维素钙(Gotoku Yakuhin)，(3)羧甲基淀粉钠(例如，Matsutani Chemical的产品)，(4)低取代羟丙基纤维素(例如，Shin-Etsu Chemical的产品)，(5)玉米淀粉等。所述“交聚维酮”可以是具有化学名称为1-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷酮均聚物的任意交联聚合物，包括聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，可以列举如下：Colidon CL(BASF制造)，Polyplasdon XL(ISP制造)，Polyplasdon XL-10(ISP制造)和Polyplasdon INF-10(ISP制造)。
所述“水溶性聚合物”包括，例如：能溶解于乙醇和能溶解于水的聚合物[例如，纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(下文称作HPC)，聚乙烯吡咯烷酮]和不溶解于乙醇但能溶解于水的聚合物[例如，纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(下文称作HPMC)，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate)，聚乙烯醇，藻酸钠，瓜尔胶]。
所述“碱性无机盐”包括，例如：钠、钾、镁和/或钙等的碱性无机盐。优选镁和/或钙的碱性无机盐。更优选镁的碱性无机盐。钠的碱性无机盐包括，例如：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等。钾的碱性无机盐包括，例如：碳酸钾、碳酸氢钾等。镁的碱性无机盐包括，例如：重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O]，氢氧化镁铝等。其 中优选重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。钙的碱性无机盐包括，例如：沉淀碳酸钙、氢氧化钙等。
所述“溶剂”包括，例如：注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
所述“助溶剂”包括，例如：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
所述“混悬剂”包括，例如：表面活性剂，如硬酯基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯胺、苄索氯胺、单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
所述“等渗剂”包括，例如：葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油和D-甘露醇。
所述“缓冲剂”包括，例如：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐等的缓冲溶液。
所述“安抚剂”包括例如苯甲醇。
所述“防腐剂”包括，例如：对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
所述“抗氧化剂”包括，例如：亚硫酸盐、抗坏血酸和α-生育酚。
所述“色素”包括，例如：食品色素如食品色素黄5号、食品色素红2号和食品色素蓝2号，食品色淀染料(food lake colors)和红氧化铁。
所述“甜味剂”包括，例如：糖精钠、甘草亭酸二钾(dipotassium glycyrrhetinate)、阿司帕坦、甜叶菊(stevia)和索马汀(thaumatin)。
所述“酸味剂”包括，例如：柠檬酸(无水柠檬酸)、酒石酸和苹果酸。
所述“发泡剂”包括，例如：碳酸氢钠。
所述“矫味剂”可以是合成物质或天然存在的物质，包括，例如：柠檬、白柠檬(lime)、橙、薄荷醇和草莓。
本发明的晶体可以按照常规已知的方法制成口服给药制剂，例如，在赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的存在下挤压成形，然后根据需要，按照常规已知的方法对其进行包衣用于遮蔽味道、肠溶或者缓释。对于肠溶制剂，为了隔离肠溶层和含药层，可以按照常规方法在两层之间提供中间层。
为了将本发明晶体制备成口服崩解片剂，可以使用的方法包括，例如：一种方法，其中使用本发明晶体和碱性无机盐对含有微晶纤维素和乳糖的核进行包衣，然后再用含有水溶性聚合物的包衣层进一步包衣，得到一种组合物，该组合物使用含有聚乙二醇的肠包衣层进行包衣，再使用含有柠檬酸三乙酯的肠包衣层进一步包衣，然后使用含有聚乙二醇的肠包衣层包衣，再进一步使用甘露醇进行包衣，得到一种微粒，将其与添加剂混合并成形。上述“肠包衣层”包括，例如：含水肠聚合物底物，如醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物[例如，Eudragit L30D-55(商品名；Rohm制造)，ColicoatMAE30DP(商品名，BASF制造)，Polykid PA30(商品名，三洋化学制造)]、羧甲基乙基纤维素和虫胶；缓释底物，如甲基丙烯酸聚合物[如EudragitNE30D(商品名)，Eudragit RL30D(商品名)，Eudragit RS30D(商品名)等]；水溶性聚合物；增塑剂，如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化甘油单酯、三乙酸甘油酯(triacetine)和蓖麻油；以及上述的混合物。上述“添加剂”包括，例如：水溶性糖醇(例如：山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原巴拉金糖(paratinose)、赤藓醇等)；微晶纤维素[例如：Ceolas KG 801，Avicel PH 101，Avicel PH 102，Avicel PH 301，Avicel PH 302，AvicelRC-591(微晶纤维素羧甲基纤维素钠)]；低取代羟丙基纤维素[例如：LH-22，LH-32，LH-23，LH-33(Shin-Etsu Chemical)及其混合物]；也可以使用粘合剂、酸味剂、发泡剂、甜味剂、矫味剂、润滑剂、色素、稳定剂、赋形剂和崩解剂等。
本发明的晶体优选按照例如WO2004/035020配制成固体剂型如胶囊剂等。具体而言，优选的是包含以下的胶囊剂：
(i)控制(R)-兰索拉唑释放的片剂、颗粒或微粒；所述片剂、颗粒或微粒包括含有(R)-兰索拉唑的核心粒子以及pH依赖型溶解控释包衣层，所述包衣层包括选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸琥珀酸羟丙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)和虫胶中的一种聚合物质或者具有不同释放特性的两种及以上的聚合物质，所述聚合物质在pH 6.0至7.5范围是可溶的。
(ii)片剂、颗粒或微粒，其包括含有(R)-兰索拉唑的核心粒子以及肠溶衣，该肠溶衣在pH大于等于5.0且小于6.0的范围溶解，由此活性成分被释放出来。
本发明晶体可以与1至3种其他活性成分组合使用。
所述“其他活性成分”包括，例如：抗幽门螺旋杆菌活性物质、咪唑类化合物、铋盐、喹诺酮类化合物等。其中优选抗幽门螺杆菌活性物质、咪唑类化合物等。
所述“抗幽门螺杆菌活性物质”包括，例如：青霉素类抗生素(例如：阿莫西林、苄基青霉素(benzyl penicillin)、哌拉西林、美西林等)，头孢类(cefems)抗生素(例如：头孢克肟、头孢克洛等)，大环内酯类抗生素(例如：红霉素、克拉霉素等)，四环素类抗生素(例如：四环素、米诺环素、链霉素等)，氨基糖苷类抗生素(例如：庆大霉素、阿米卡星等)，亚胺培南等。其中优选青霉素类抗生素，大环内酯类抗生素等。所述“咪唑类化合物”包括，例如：甲硝唑、咪康唑等。所述“铋盐”包括，例如：醋酸铋、柠檬酸铋等。所述“喹诺酮类化合物”包括，例如：氧氟沙星、环丙沙星(ciploxacin)等。
上述“其他活性成分”与本发明的晶体可以作为混合物组合使用，可以按照常规已知的方法制备成单独的药物组合物[例如：片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体、注射剂、栓剂、缓释制剂等]，也可以被分别制备成不同的制剂，可以向患者同时给药或者间隔一段时间给药。
实施例
本发明在下文中更具体地进行描述，但是不局限于下述参考例、实施例和分析例。
在下文所述参考例、实施例和分析例中，室温是指约15℃至30℃。
1H-NMR是使用Bruker DPX-300(300MHz)、以CDCl3为溶剂测定，所示化学位移δ(ppm)以四甲基硅烷为内标。
IR使用HORIBA FT-210测定。
水含量使用Hiranuma Sangyo公司生产的Aquacounter AQU-7测定。
光学纯度是使用手性柱通过HPLC(色谱柱：Shinwa Kako ULTRONES-Ph CD 6.0mmφX150mm，温度：约25℃，流动相：0.02mol/L磷酸水溶液(pH 7.0)(*)/乙腈＝3/2，流速：1.0mL/min，检测波长：285nm)测定。
(*)通过磷酸氢二钠12水合物的水溶液和磷酸二氢钾水溶液配制。
化学纯度通过HPLC(色谱柱：Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5μm4.6mmφX250mm，温度：约25℃，流动相：水/乙腈/三乙胺＝50/50/1(使用磷酸调节pH至7.0)，流速：1.0mL/min，检测波长：285nm)测定。
残留率通过HPLC(YMC-Pack AQ-302ODS 4.6mm i.d.X150mm，温度：约25℃，流动相：(A)水(B)乙腈∶水∶三乙胺＝160∶40∶1，梯度洗脱，检测波长：285nm)测定。
X-射线粉末衍射通过Rigaku RINT2000(ultima+)X-射线粉末衍射仪测定。
差示扫描量热法(DSC)是在27℃至180℃范围，使用差示扫描量热计(SEIKO DSC220C)以5℃/分的升温速度测定。
加热在油浴(RIKO MH-5D)或者盒式干燥器(YAMATO DP41)进行。
本说明书中其他符号的含义如下所述：
s：单峰
d：双峰
q：四重峰
m：多重峰
bs：宽单峰
J：偶合常数
参考例1
制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物。
在氮气氛围中，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(100g)、甲苯(500mL)、水(0.23mL)和(+)酒石酸二乙酯(10.6mL)混合。在氮气氛围中，50℃至60℃条件下，将异丙醇钛(IV)(8.3mL)加入到混合物中，相同温度条件下，将混合物搅拌30分钟。在氮气氛围中，0℃至10℃条件下，将二异丙基乙胺(16.3mL)加入到所得混合物中，-10℃至10℃条件下，加入氢过氧化枯烯(cumene hydroperoxide)(156.8mL，含量82％)，且在-10℃至10℃条件下搅拌混合物4小时得到反应混合物。在氮气 氛围中，将25％硫代硫酸钠水溶液(135g)加入到1/2的反应混合液中用于分解残留的氢过氧化枯烯。
将混合物浓缩至230mL，室温条件下将二异丙醚(900mL)加入到所得浓缩物中，在相同温度下搅拌该混合物使晶体析出。将晶体分离并使用二异丙醚/正庚烷(1/1)(100mL)与自来水(100mL X 2)连续洗涤(灰白-黄白色晶体，101.6g)。将全部量的湿晶体溶解在丙酮(200mL)中，将此混合物搅拌13分钟。将该丙酮溶液在17分钟内滴加至丙酮(75mL)和自来水(375mL)的混合物中，并在15分钟内滴加自来水(525mL)。将其冷却至10℃或更低温度，搅拌混合物约2小时，将所得晶体过滤收集，用冷却的丙酮/自来水(1/5，100mL)洗涤，再用自来水(100mL)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的灰白-黄白色晶体(103.2g)。
参考例2
制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物
将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(40g)溶解在丙酮(180mL)中。向溶液中加入活性炭(2.0g)，并搅拌该混合物30分钟。滤去活性炭，并用丙酮(20mL)洗涤残留物。将所得母洗脱液在9分钟内滴加至丙酮(55mL)和纯净水(270mL)的混合液中。然后，在18分钟内滴加纯净水(340mL)。将所得混合物冷却至0℃至10℃并搅拌约2.5小时。将所得晶体过滤收集，用丙酮/纯净水(1/5，90mL)洗涤，再用纯净水(90mL X 2)洗涤(灰白-绿白色晶体，73.9g)。将所得全部量的晶体溶解在丙酮(180mL)中，按照类似上述处理过程进行活性炭处理两次(分别使用2.0g活性炭)。在5分钟内将所得母洗脱液滴加至丙酮(55mL)和纯净水(270mL)的混合液中，然后在9分钟内滴加纯净水(340mL)。将所得混合物冷却至0℃至10℃并搅拌约2.5小时。将所得晶体过滤收集，用丙酮/纯净水(1/5，90mL)洗涤，再用纯净水(90mL X 2)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的晶体(灰白-绿白色晶体，76.0g)。
参考例3
制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑0.5水合物。
在氮气氛围中，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(100g)，甲苯(400mL)，水(0.25mL)和(+)酒石酸二乙酯(10.6mL)混合。在氮气氛围中，50℃至60℃条件下，将异丙醇钛(IV)(8.3mL)加入到混合物中，相同温度条件下，将混合物搅拌30分钟。在氮气氛围中，0℃至10℃条件下，将二异丙基乙胺(16.3mL)加入到所得混合物，-10℃至10℃条件下，加入氢过氧化枯烯(156.8mL，含量82％)，且在-10℃至10℃条件下搅拌混合物3小时得到反应混合物。在氮气氛围中，将25％硫代硫酸钠水溶液(393g)加入到反应混合物中用于分解残留的氢过氧化枯烯。在室温条件下，向混合物中加入二丁醚(1.8L)，并在相同温度下搅拌混合物使晶体析出。将混合物冷却至-10℃至0℃并搅拌。将晶体分离并使用冷却至-10℃至0℃的二丁基醚(200mL)与自来水(200mL X 2)连续洗涤(黄白色晶体，206.9g)。将湿晶体(205.9g)溶解在丙酮(398mL)中，并将此混合物搅拌9分钟。将该丙酮溶液在10分钟内滴加至丙酮(149mL)和自来水(746mL)的混合物中，并在20分钟内滴加自来水(1045mL)。在室温条件下搅拌，将所得晶体过滤收集，用丙酮/自来水(1/5，199mL)洗涤，再用自来水(199mL)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的灰白-黄白色晶体(181.4g)。将湿晶体(180.4g)溶解在丙酮(396mL)中，并将此混合物搅拌18分钟。将该丙酮溶液在10分钟内滴加至丙酮(148mL)和自来水(742mL)的混合物中，并在21分钟内滴加自来水(1039mL)。在室温条件下搅拌，将所得晶体过滤收集，用丙酮/自来水(1/5，198mL)洗涤，再用自来水(198mL X 2)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的灰白-黄白色晶体(144.8g)。将晶体(20g)在室温条件下减压干燥，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑0.5水合物的灰白-黄白色晶体(14.2g)。
参考例4
制备无定形(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰 基]苯并咪唑。
将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(26g)溶解在丙酮(120mL)中。将所得溶液在9分钟内滴加至丙酮(35mL)和纯净水(175mL)的混合物中，并在5分钟内滴加纯净水(221mL)。将所得混合物冷却至0℃至10℃，并搅拌约1.5小时。将所得晶体过滤收集，用冷却至0℃至10℃的丙酮/纯净水(1/5，60mL)洗涤，再用纯净水(60mL X 2)(灰白-黄白色晶体，50.9g)洗涤。将所得晶体(23.3g)在65℃条件下减压干燥约9.5小时，得到无定形(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(浅棕白色无定形11.5g)。
参考例5
制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物。
在氮气氛围中，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(43.2g)、甲苯(175mL)、水(72.6mg)和(+)酒石酸二乙酯(4.6mL)混合。在氮气氛围中，50℃至60℃条件下，将异丙醇钛(IV)(3.6mL)加入到混合物中，相同温度条件下，将混合物搅拌30分钟。在氮气氛围中，15℃至25℃条件下，将二异丙基乙胺(7.0mL)加入到所得混合物，-4℃至10℃条件下，将氢过氧化枯烯(65mL，含量82％)加入其中，且在-4℃至10℃条件下搅拌混合物4小时得到反应混合物。在氮气氛围中，将25％硫代硫酸钠水溶液(170g)加入到反应混合液中用于分解残留的氢过氧化枯烯。在室温条件下，向混合物中加入二丁醚(778mL)，并在相同温度下搅拌混合物使晶体析出。将混合物冷却至0℃至10℃并搅拌。将晶体分离并使用冷却至0℃至10℃的二丁基醚(86mL)与自来水洗涤(86mL X 2)(黄白色晶体，72g)。将湿晶体溶解在丙酮(173mL)中，并将此混合物搅拌约30分钟。将该丙酮溶液在10分钟内滴加至丙酮(65mL)和自来水(324mL)的混合物中，并在20分钟内滴加自来水(454mL)。在室温条件下搅拌，将所得晶体过滤收集，用丙酮/自来水(1/5，86mL)洗涤，再用自来水(43mL)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的灰白-黄白色晶体(87g)。将湿晶体溶解在丙酮(173mL)中，并将此混合物搅拌约30分钟。将该丙酮溶液在10分钟内滴加至丙酮(65mL)和自来水(municipal water)(324mL)的混合物中，并在20分钟内滴加自来水(454mL)。在室温条件下搅拌，将所得晶体过滤收集，用丙酮/自来水(1/5，86mL)洗涤，再用自来水(43mL X 2)洗涤，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑1.5水合物的灰白-黄白色晶体(59.8g)。
实施例1
将参考例1中得到的湿晶体(6.9g)，在90℃条件下减压干燥1.5小时，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(棕色晶体，2.9g)。
1H-NMR：2.23(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.8Hz)，4.77(1H，d，J＝13.7Hz)，4.87(1H，d，J＝13.7Hz)，6.67(1H，d，J＝5.7Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.45(1H，bs)，7.78(1H，bs)，8.34(1H，d，J＝5.6Hz)
IR(vcm-1)：3072，2968，1577，1475，1442，1311，1261，1167
水含量：0.39％
光学纯度：99.9％ee
化学纯度：97.9％(285nm，HPLC面积百分比值)
熔点(DSC)：148.9℃
表1：XRPD数据
实施例2
将参考例1中得到的湿晶体(7.0g)，在100℃条件下减压干燥约3小时， 得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(黑棕色晶体，2.9g)。
水含量：0.33％
化学纯度：96.1％(285nm，HPLC面积百分比值)
表2：XRPD数据
实施例3
将参考例2中得到的湿晶体(30.4g)，在90℃条件下减压干燥约1.5小时，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(棕色晶体，14.7g)。
水含量：0.19％
化学纯度：99.8％(285nm，HPLC面积百分比值)
表3：XRPD数据
实施例4
将参考例3中得到的湿晶体(30.4g)，在外部温度约80℃条件下加热约1.5小时，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(棕色晶体，14.7g)。
水含量：0.19％
表4：XRPD数据
实施例5
将参考例4中得到的无定形(1.27g)，在外部温度约80℃条件下加热约2小时(浅棕色晶体，1.24g)。
表5：XRPD数据
实施例6
将参考例5中得到的湿晶体(25.2g)，在约80℃条件下减压干燥约3.5小时，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(黑棕色晶体，20.7g)。
分析例1：稳定性试验
将实施例6中得到的晶体放入棕色玻璃瓶中，在40℃条件下保存2周，保存后测定晶体的残留率(残留率：100.7％)。
分析例2：溶解性试验
向实施例6中得到的晶体(8.87mg)中逐滴加入pH6.9的水溶液。当加至35mL的时间点时，晶体几乎完全溶解(溶解度：0.25mg/mL)
分析例3：溶解性试验
向实施例6中得到的晶体(10.75mg)中逐滴加入pH9.2的水溶液。当加至13.5mL的时间点时，晶体几乎完全溶解(溶解度：0.80mg/mL)
工业实用性
由于本发明的晶体具有更优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、粘膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌活性等以及低毒性，所以被用作药用产品。
本申请是基于在日本提交的专利申请No.059342/2008，将其内容在此引入作为参考。
Claims (5)
1.(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体，其中，其X-射线粉末衍射分析图样的特征峰在10.06±0.2，8.70±0.2，6.57±0.2，5.73±0.2，5.59±0.2，4.83±0.2，4.38±0.2，4.00±0.2，3.93±0.2和3.73±0.2埃的晶面间距(d)处。
2.一种药物，其包含权利要求1所述的晶体。
3.权利要求2所述的药物，其为用于预防或治疗下述疾病的药物，所述疾病为消化性溃疡、佐-埃综合征、胃炎、腐蚀性食管炎、反流性食管炎、征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)、巴雷特食管、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非类固醇类抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者为下述疾病的抑制剂，所述疾病为由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激造成的上胃肠道出血。
4.权利要求1所述的晶体在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为消化性溃疡、佐-埃综合征、胃炎、腐蚀性食管炎、反流性食管炎、征候性胃食管反流疾病(征候性GERD)、巴雷特食管、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非类固醇类抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者在制备下述疾病的抑制剂中的用途，所述疾病为由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或者侵袭性应激造成的上胃肠道出血。
5.制备权利要求1所述的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体的方法，包括将无定形的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或者将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶剂合物结晶加热至71℃以上。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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