KR20100123758A

KR20100123758A - 벤즈이미다졸 화합물의 결정

Info

Publication number: KR20100123758A
Application number: KR1020107022471A
Authority: KR
Inventors: 히데오 하시모토; 타다시 우라이
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-09
Publication date: 2010-11-24
Also published as: MY150833A; PT2262790T; EA017064B1; EP2262790B1; ECSP10010531A; UA103189C2; JP2014015477A; EA201071053A1; AU2009224247A2; AU2009224247A1; MX2010009641A; JP2015163623A; GEP20125649B; CA2671369A1; PE20091680A1; LT2262790T; US20110046183A1; CA2671369C; CN102026994A; EP2262790A1

Abstract

본 발명은 면 간격 (d) 이 10.06±0.2, 8.70±0.2, 6.57±0.2, 5.59±0.2, 4.00±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정을 제공한다.

Description

벤즈이미다졸 화합물의 결정 {CRYSTAL OF BENZIMIDAZOLE COMPOUND}

본 발명은 항궤양 작용을 나타내는 벤즈이미다졸 화합물의 결정에 관한 것이다.

항궤양 작용을 갖는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그 염은 JP-A-61-50978 호 등에 보고되어 있다.

광학 활성의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 무수물 또는 수화물 결정은 WO2004/083200 호, WO01/87874 호, WO02/44167 호 등에 보고되어 있다.

안정하며 흡수성이 우수한 항궤양제가 요구되고 있다.

본 발명자들은 예의 연구한 결과 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (R) 이성질체를 안정성 및 용해도가 높은 결정으로 제조하는데 성공하였으며, 이 결정이 의약으로서 충분히 만족할 만한 것임을 발견하였다. 또한, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (R) 이성질체의 통상적인 무수물 결정이 결정화 공정을 통해 제조된다는 것을 알았다. 본 발명자들은 본 발명의 무수물 결정은 그의 결정 다형체이며, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (R) 이성질체의 공지된 용매화물 결정 (수화물 결정 포함) 또는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 무수 (R) 이성질체를 일반적인 결정화 공정을 거치지 않고 가열하는 것을 포함하는 경제적이고 편리한 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 지견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은

(1) 면 간격 (d) 이 10.06±0.2, 8.70±0.2, 6.57±0.2, 5.59±0.2 및 4.00±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정,

(2) 상기 (1) 의 결정을 포함하는 의약,

(3) 소화성 궤양, 졸링거 엘리손 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 (Barrett) 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제인 상기 (2) 의 의약,

(4) 포유 동물에 대해, 유효량의 상기 (1) 의 결정을 투여하는 것을 포함하는, 소화성 궤양, 졸링거 엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료 방법; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제 방법,

(5) 소화성 궤양, 졸링거 엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제를 제조하기 위한 상기 (1) 의 결정의 용도,

(6) 무정형의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 용매화물 결정을 약 71 ℃ 이상으로 가열하는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법,

등에 관한 것이다.

본 발명의 결정은 우수한 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 파일로리 작용 등을 갖고 또한 독성이 낮으므로, 의약품으로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 결정은 안정성 및 용해도가 높기 때문에 경구 투여시, 라세미체 및 공지된 광학 이성질체 결정에 비해 흡수성이 우수하고 작용이 빠르게 발현되는 것을 달성한다. 또한, 본 발명이 결정을 투여하는 경우, 라세미체에 비해 Cmax 가 높고 AUC 가 커서 단백질 결합율이 높아지는 것 등에 의해 대사가 어려워지기 쉽기 때문에 작용의 지속 기간이 연장된다. 따라서, 상기 결정은 투여량이 소량이고 부작용이 적은 의약품으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 결정은 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 용매화물 결정 (수화물 포함) 또는 무정형 형태를 그의 (R) 이성질체의 공지된 무수물 결정의 제조에 요구되는 결정화 공정을 거치지 않고 가열하는 것만으로 수득될 수 있다. 따라서, 조업이 편리하며 경제적인 생산이 가능하다.

도 1 은 참고예 1 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 2 는 참고예 2 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 3 은 참고예 3 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 4 는 참고예 4 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 5 는 참고예 5 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 6 은 실시예 1 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 7 은 실시예 2 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 8 은 실시예 3 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 9 는 실시예 4 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 10 은 실시예 5 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.
도 11 은 실시예 6 의 결정을 나타내는 분말 X 선 회절 차트의 일례이다.

본 발명의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (이후, (R)-란소프라졸로서 약기하기도 함) 의 결정은 수화물 등과 같은 용매화물일 수 있거나, 또는 비용매화물일 수 있다.

여기서, 본 발명의 (R)-란소프라졸의 거울이성질체 과잉율은 예를 들어 약 80%ee 이상, 바람직하게는 90%ee 이상이다.

"수화물" 의 예로서는 0.5 수화물 내지 5.0 수화물을 들 수 있다. 이들 중, 0.5 수화물, 1.0 수화물, 1.5 수화물, 2.0 수화물 및 2.5 수화물이 바람직하다. 특히 바람직하게는 0.5 수화물, 1.0 수화물 및 1.5 수화물이다.

본 발명의 (R)-란소프라졸 또는 그 수화물은 중수소화된 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 (R)-란소프라졸의 결정은 수화물 이외의 용매화물일 수도 있다.

(R)-란소프라졸의 용매화물 결정의 예로는 메탄올 용매화물 결정, 에탄올 용매화물 결정 등 (바람직하게는 C₁ _-6 알코올 용매화물 결정), 물 및 유기 용매가 첨가된 유기 용매 수화물 결정 (예를 들어, 메탄올 수화물, 에탄올 수화물 등과 같은 알코올 수화물 결정, 바람직하게는 C₁ _-6 알코올 수화물 결정) 등을 들 수 있다.

본 발명의 결정은 무정형의 (R)-란소프라졸 또는 (R)-란조프라졸의 용매화물 결정의 결정 전이에 의해 제조할 수 있다.

결정 전이는 온도 또는 압력이 특정 수준을 넘었을 때에 결정 구조가 변하는 현상이다.

결정 전이법의 예로는, 후술하는 "용액으로부터의 결정화" 이외에, 예를 들어 증산법 (공지의 결정을 용매에 녹여, 여과 후 대기 조건 하에 용매를 증발시킨다), 슬러리법 (과잉의 고체가 잔존하도록 공지의 결정을 용매에 첨가하여 현탁액으로 하여 이를 대기 온도 또는 가열 하에 교반하고, 고체를 여과에 의해 수합한다), 및 감압 건조, 분쇄, 가압, 가열 등의 방법을 들 수 있다.

본 발명의 결정을 수득하기 위해, 전술한 방법 중에서도 무정형의 (R)-란소프라졸 또는 (R)-란소프라졸의 용매화물 결정을 가열하는 방법이 특히 바람직하다.

가열 방법으로는 특별히 지정되지 않고, 예를 들어 가열 장치를 이용하여 무정형의 (R)-란소프라졸 또는 (R)-란소프라졸의 용매화물 결정을 약 71 ℃ 이상, 바람직하게는 약 71 ℃ 내지 약 140 ℃ 로, 더욱 바람직하게는 약 75 ℃ 내지 약 120 ℃ 로, 특히 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 110 ℃ 로 가열한다.

가열 장치로서는, 예를 들어 수욕, 오일욕, 침지 히터, 맨틀 히터, 챔버 건조기, 필터 건조기, 진동 건조기, 더블-콘 건조기, 노타(Nauta) 믹서, 진탕식 실린더 건조기, 유동층 건조기, 공압 수송 건조기, 적외선 건조기, 마이크로파 건조기 등을 사용할 수 있다.

가열과 더불어, 가압, 감압, 대기압, 공기 흐름, 적외선 조사, 마이크로파 조사 등을 이용할 수 있다.

전술한 "감압" 은 대기압보다 낮은 조건, 바람직하게는 약 100 mmHg 이하, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 50 mmHg 하에서 두는 것을 의미한다.

가열과 더불어 건조하기 위해, 감압 또는 공기 흐름을 이용할 수 있거나 단순히 가열할 수 있다. 특히, 가열하면서 동시에 건조시키는 감압하 가열 방법, 또는 가열만 하는 방법이 바람직하다.

전술한 무정형의 (R)-란소프라졸은 W02004/035052 호 또는 W02004/083200 호에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

구체적으로는, (R)-란소프라졸의 습윤 결정 (바람직하게는 수화물, 더욱 바람직하게는 0.5 수화물 혹은 1.5 수화물) 을 예를 들어 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 로 보존하거나 가열함으로써 제조할 수 있다.

전술한 (R)-란소프라졸의 용매화물 결정의 예로서는, 0.5 수화물 내지 5.0 수화물 등의 수화물 결정 (예컨대, 0.5 수화물, 1.0 수화물, 1.5 수화물, 2.0 수화물, 2.5 수화물 등); 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물 등의 알코올 용매화물 결정; 메탄올 수화물, 에탄올 수화물 등의 알코올 수화물 결정 등을 들 수 있다.

용매화물 결정으로서는, 0.5 수화물 내지 5.0 수화물 등의 수화물 결정이 바람직하고, 0.5 수화물, 1.0 수화물 및 1.5 수화물이 특히 바람직하다.

또한, (R)-란소프라졸 및 그의 수화물은 중수소화된 형태일 수 있다.

(R)-란소프라졸의 용매화물 (예컨대, 수화물) 의 결정은 W02004/083200 호 또는 W001/87874 호에 따라 제조할 수 있다.

용매화물의 결정화 방법으로서는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 용액으로부터의 결정화, 증기로부터의 결정화 및 용융체로부터의 결정화를 이용할 수 있다.

"용액으로부터의 결정화" 방법으로서는 예를 들어 농축법, 서랭법, 반응법 (확산법, 전해법), 수열 성장법, 융제법 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로는 예를 들어 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예컨대, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴 등), 케톤 (예컨대, 아세톤 등), 술폭시드 (예컨대, 디메틸 술폭시드 등), 산 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르 (예컨대, 아세트산 에틸 등), 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 2 종 이상을 적절한 비율 (예컨대 1:1 내지 1:100) 로 혼합하여 사용할 수 있다.

예를 들어, 수화물 결정이 수득되는 경우에는 물, 물과 기타 용매와의 혼합 물 등이 사용되고; 알코올 용매화물 결정이 수득되는 경우에는 알코올, 또는 알코올과 기타 용매와의 혼합물이 사용되고; 알코올 수화물 결정이 수득되는 경우에는 알코올과 물의 혼합물 또는 알코올과 물과 기타 용매와의 혼합물이 사용된다.

"증기로부터의 결정화" 방법으로서는, 예를 들어 기화법 (밀봉관법, 기류법), 기상 반응법, 화학 수송법 등을 들 수 있다.

"용융체로부터의 결정화" 방법으로서는, 예를 들어 통상의 동결법 (들어올림 (pulling-up) 법, 온도 구배법, 브릿지만 (Bridgman) 법), 존 (zone) 용융법 (존 레벨링법, 플로트 존 법), 특수 성장법 (VLS 법, 액상 에피택시법) 등을 들 수 있다.

수득된 결정을 분석하기 위해, X 선 회절 결정학 분석이 통상적으로 사용된다. 또한, 결정 방위는 기계적 방법, 광학적 방법 (예컨대, FT-라만 스펙트럼, 고체 NMR 스펙트럼) 등에 의해 결정할 수 있다.

전술한 분석 방법에 의해 얻어지는 스펙트럼의 피크는 그 성질에 따라 일정한 측정 오차가 필연적으로 들어 있다. 스펙트럼 피크가 오차 범위내에 있는 결정도 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 분말 X 선 회절의 면 간격 (d) 에 있어서 "±0.2" 는 당해 오차가 허용되는 것을 의미한다.

전술한 방법에 의해 제조되는 본 발명의 결정은 분말 X 선 회절에 의한 면 간격 (d) 이 10.06±0.2, 8.70±0.2, 6.57±0.2, 5.59±0.2 및 4.00±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 신규 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 바람직하게는 면 간격 (d) 이 10.06±0.2, 8.70±0.2, 6.57±0.2, 5.73±0.2, 5.59±0.2, 4.83±0.2, 4.38±0.2, 4.00±0.2, 3.93±0.2 및 3.73±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 면 간격 (d) 이 9.95±0.2, 8.65±0.2, 6.54±0.2, 5.56±0.2 및 3.98±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 면 간격 (d) 이 9.95±0.2, 8.63±0.2, 6.53±0.2, 5.56±0.2 및 3.90±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 면 간격 (d) 이 10.04±0.2, 8.72±0.2, 6.58±0.2, 5.60±0.2 및 3.99±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 면 간격 (d) 이 9.99±0.2, 8.58±0.2, 6.53±0.2, 5.55±0.2 및 3.98±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 면 간격 (d) 이 10.11±0.2, 8.77±0.2, 6.60±0.2, 5.61±0.2 및 4.01±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 결정이다.

이렇게 얻어진 본 발명의 결정은 우수한 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 파일로리 작용 등을 나타내며 또한 독성이 낮기 때문에 의약으로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 결정은 안정성이 우수하기 때문에 취급이 용이하고 우수한 재현성으로 고체 약학 조성물로 가공할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정을 경구 투여하는 경우, 용해성 및 흡수성이 우수하기 때문에 작용이 빠르게 발현된다. 또한, 본 발명의 결정을 투여하는 경우, Cmax (최대 혈중 농도) 가 높고 AUC (농도-시간 곡선 하 면적) 가 크고, 단백질 결합율이 높아지는 것 등에 의해 대사가 어려워지기 쉽기 때문에 작용의 지속 기간이 연장된다. 따라서, 상기 결정은 투여량이 소량이고 부작용이 적은 의약품으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 결정은 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 용매화물 (수화물 결정 포함) 또는 무정형 형태를 그의 (R) 이성질체의 공지된 무수물 결정의 제조에 요구되는 결정화 공정을 거치지 않고 가열하는 것만으로 수득될 수 있다. 따라서, 조업이 편리하며 경제적인 생산이 가능하다.

본 발명의 결정은 포유 동물 (예컨대, 사람, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에 있어서, 소화성 궤양 (예컨대 위궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양 등); 졸링거 엘리손 증후군; 위염; 미란성 식도염; 미란성 역류성 식도염 등과 같은 역류성 식도염; 비미란성 역류증 또는 식도염이 없는 위식도 역류증 등과 같은 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD); 바렛 식도; 기능성 소화불량; 위암 (인터루킨-1 유전자 다형에 의한 인터루킨-1β 의 생성 촉진과 연관된 위암); 위 MALT 림프종; 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 및 궤양; 위산과다; 소화성 궤양, 비스테로이드성 항염증제에 의한 궤양 또는 수술후 스트레스에 의한 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스 (예컨대 수술 후 집중 관리를 요하는 대수술, 및 집중 치료를 요하는, 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다장기 부전 및 광범위 화상에 의한 스트레스) 등에 의한 상부 위장관 출혈의 치료 또는 예방; 마취전 투여, 헬리코박터 파일로리의 박멸 또는 박멸 보조 등에 유용하다.

여기서, 전술한 식도염 및 증후성 위식도 역류증 (symptomatic GERD) 을 합쳐서 단순히 GERD 로 칭하는 경우도 있다.

본 발명의 결정은 독성이 낮고, 일반적으로 공지된 방법에 따라, 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 배합된 약학 조성물의 형태, 예컨대 정제 (당의정 및 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (소프트 캡슐), 구강내 붕괴정, 구강내 붕괴 필름, 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 및 패치로 경구 또는 비경구적 (예컨대, 국소, 직장 및 정맥 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물 중의 결정 함량은 조성물 전체에 대해 약 0.01 내지 100 중량% 이다. 그 투여량은, 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환 등에 따라 달라지지만, 예를 들어 성인 (60 kg) 에게 항궤양제로서 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 기준으로 통상 약 0.5 내지 1,500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/일이다. 본 발명의 결정은 1 일 1 회 또는 2 내지 3 회 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로는 약학 재료로서 통용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있으며, 예를 들면 고형 제제에 있어서 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자 및 염기성 무기 염; 및 액상 제제에 있어서 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제를 들 수 있다. 기타 통상적인 약학 보조제, 예컨대 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 및 항미료를 필요에 따라 사용할 수 있다.

상기 "부형제" 로서는 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 및 산화 티탄을 들 수 있다.

상기 "윤활제" 로서는 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탤크 및 스테아르산을 들 수 있다.

상기 "결합제" 로서는 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, α-전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검 분말, 젤라틴, 플루란 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있다.

상기 "붕괴제" 로서는 (1) 크로스포비돈, (2) 크로스카멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical) 및 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Yakuhin) 등의 슈퍼-붕괴제로 일컬어지는 것, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예컨대, Matsutani Chemical 사 제품), (4) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대 Shin-Etsu Chemical 사 제품), (5) 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 상기 "크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리돈 단독중합체를 비롯한 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체라는 화학명을 갖는 임의의 가교결합된 중합체일 수 있으며, 이로서는 Colidon CL (BASF 사제), Polyplasdon XL (ISP 사제), Polyplasdon XL-10 (ISP 사제) 및 Polyplasdon INF-10 (ISP 사제) 를 예로 들 수 있다.

상기 "수용성 고분자" 로는 예를 들어 에탄올 가용성 수용성 고분자 [예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이후, HPC 로도 칭함), 폴리비닐피롤리돈 등의 셀룰로오스 유도체] 및 에탄올 불용성 수용성 고분자 [예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이후, HPMC 로도 칭함), 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 알긴산나트륨, 구아검] 을 들 수 있다.

상기 "염기성 무기 염" 으로는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염을 들 수 있다. 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기 염이다. 상기 나트륨의 염기성 무기 염으로는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다. 상기 칼륨의 염기성 무기 염으로는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다. 상기 마그네슘의 염기성 무기 염으로는 예를 들어 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 규산마그네슘, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O], 수산화 알루미늄 마그네슘 등을 들 수 있다. 무엇보다 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이 바람직하다. 상기 칼슘의 염기성 무기 염으로는 예를 들어 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다.

상기 "용매" 로는 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유를 들 수 있다.

상기 "용해 보조제" 로는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨을 들 수 있다.

상기 "현탁화제" 로는 예를 들어 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글리세릴 모노스테아레이트 등의 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.

상기 "등장화제" 로는 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨을 들 수 있다.

상기 "완충제" 로는 예를 들어 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.

상기 "무통화제" 로는 예를 들어 벤질 알코올을 들 수 있다.

상기 "방부제" 로는 예를 들어 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르빈산을 들 수 있다.

상기 "항산화제" 로는 아황산염, 아스코르브산 및 α-토코페롤을 들 수 있다.

상기 "착색제" 로는 예를 들어 식용 색소 황색 5 호, 식용 색소 적색 2 호 및 식용 색소 청색 2 호 등의 식용 색소; 식용 레이크 색소 및 적색 산화제2철을 들 수 있다.

상기 "감미제" 로는 예를 들어 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시레티네이트, 아스파탐 및 스테비아 및 토마틴을 들 수 있다.

상기 "산미제" 로는 예를 들어 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산 및 말산을 들 수 있다.

상기 "발포제" 로는 예를 들어 중탄산나트륨을 들 수 있다.

상기 "향미료" 는 합성 또는 천연 물질일 수 있으며, 예를 들어 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨 및 딸기를 들 수 있다.

본 발명의 결정은 통상 공지된 방법에 따라 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 등의 존재하에 압축 성형하고, 이후 필요에 따라서 맛의 마스킹, 장용성 또는 서방성을 목적으로 통상의 공지된 방법에 의해 코팅함으로써 경구 투여용 제제로서 제조될 수 있다. 장용성 제제의 경우, 장용층과 약물 함유층 사이에 양 층의 분리를 목적으로 통상의 공지된 방법에 의해 증간층을 형성할 수 있다.

본 발명의 결정을 구강내 붕괴정으로서 제조하는데 이용되는 방법으로는, 예를 들어 결정 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을 본 발명의 결정 및 염기성 무기 염으로 코팅하고, 추가로 수용성 고분자를 함유하는 코팅층으로 코팅하여 조성물을 수득하며, 이를 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 추가로 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 또한 추가로 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 또한 추가로 다시 만니톨로 코팅하여 미립을 수득하고, 첨가제와 혼합하여 성형하는 방법을 들 수 있다. 전술한 "장용성 코팅층" 은 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예컨대, Eudragit L30D-55 (상표명; Rohm 사제), Colicoat MAE30DP (상표명; BASF 사제), Polykid PA30 (상표명; San-yo Chemical 사제)], 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 및 셀락 등의 수계 장용성 고분자 기제; 메타크릴산 중합체 [예컨대 Eudragit NE30D (상표명), Eudragit RL30D (상표명), Eudragit RS30D (상표명) 등] 등의 서방성 기제; 수용성 고분자; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리아세틴 및 피마자유 등의 가소화제; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 전술한 "첨가제" 로는 예를 들어 수용성 당 알코올 (예컨대, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등), 결정 셀룰로오스 [예컨대, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정 셀룰로오스 카멜로오스 나트륨)], 저치환도 히드록시프로필 셀루로오스 [예컨대, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) 및 그의 혼합물]; 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향미료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등을 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 결정은 예를 들어 WO2004/035020 호에 따라 캡슐 등의 고형 제제로 제형화하는 것이 바람직하다. 구체적으로는,

(i) (R)-란소프라졸의 방출이 제어된 정제, 과립 또는 미립으로서; (R)-란소프라졸을 함유하는 핵 입자, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 셀락으로 이루어지는 군으로부터 선택된 방출성이 상이한 1 종의 중합체 물질 및 2 종 이상의 중합체 물질의 혼합물을 포함하는 pH-의존적 가용성 방출 제어 코팅층을 포함하며; 상기 중합체 물질은 6.0 내지 7.5 범위의 pH 에서 용해되는 정제, 과립 또는 미립, 및

(ii) (R)-란소프라졸을 함유하는 핵 입자, 및 pH 범위 5.0 초과 6.0 미만에서 용해되어 활성 성분이 방출되는 장용성 코팅을 포함하는 정제, 과립 또는 미립

을 포함하는 캡슐 등이 바람직하다.

본 발명의 결정은 1 내지 3 종의 기타 활성 성분들과 병용할 수 있다.

상기 "기타 활성 성분" 으로는 예를 들어 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무스 염, 퀴놀론 화합물 등을 들 수 있다. 이들 물질 중, 항-헬리코박터 파일로리 작용 물질, 이미다졸 화합물 등이 바람직하다.

상기 "항-헬리코박터 파일로리 작용 물질" 로는 예를 들어 항페니실린계 항생제 (예컨대, 암옥시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남 등), 세펨계 항생제 (예컨대, 세픽심, 세파클로르 등), 마크로라이드계 항생제 (예컨대, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 등), 테트라아시클린계 항생제 (예컨대, 테트라아시클린, 미노시클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코사이드계 항생제 (예컨대, 젠타마이신, 아미카신 등), 이미페넴 등을 들 수 있다. 이들 중, 페니실린계 항생제, 마크로라이드계 항생제 등이 바람직하다. 상기 "이미다졸 화합물" 로는 예를 들어 메트론이미다졸, 미코나졸 등을 들 수 있다. 상기 "비스무스 염" 으로는 예를 들어 비스무스 아세테이트, 비스무스 시트레이트 등을 들 수 있다. 상기 "퀴놀론 화합물" 로는 예를 들어 오플록사신, 시플록사신 등을 들 수 있다.

상기 "기타 활성 성분" 및 본 발명의 결정은 또한 통상의 공지된 방법에 따라 단일 약학 조성물 [예컨대, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (소트프 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제 등] 로서 제조된 혼합물로서 병용할 수 있고 또한 개별 제제로서 제조될 수도 있으며, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여될 수 있다.

실시예

이하, 하기 참고예 및 실시예 및 분석예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

하기 참고예, 실시예 및 분석예에 있어서, 실온은 약 15 ℃ 내지 30 ℃ 를 의미한다.

¹H-NMR 은 Bruker DPX-300 (300 MHz) 에 의해 CDCl₃ 을 용매로 하여 측정하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란으로부터의 화학 시프트 δ (ppm) 를 나타낸다.

IR 은 HORIBA FT-210 으로 측정하였다.

수분 함량은 Hiranuma Sangyo Corporation Aquacounter AQU-7 로 측정하였다.

광학 순도는 키랄 컬럼을 이용하여 HPLC (컬럼: Shinwa Kako ULTRON ES-Ph CD 6.0 mmΦ×150 mm, 온도: 약 25 ℃, 이동상: 0.02 mol/L 인산 수용액 (pH 7.0)(*)/아세토니트릴 = 3/2, 유속: 1.0 mL/분 , 검출 파장: 285 nm) 에 의해 측정하였다.

(*) 인산수소이나트륨 12 수화물 수용액 및 인산이수소칼륨 수용액으로부터 제조.

화학 순도는 HPLC (컬럼: Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5 μm 4.6 mmΦ×250 mm, 온도: 약 25 ℃, 이동상: 물/아세토니트릴/트리에틸아민 = 50/50/1 (인산으로 pH 7.0 으로 조정), 유속: 1.0 mL/분, 검출 파장: 285 nm) 에 의해 측정하였다.

잔존율은 HPLC (YMC-Pack AQ-302 ODS 4.6 mm i.d.×150 mm, 온도: 약 25 ℃, 이동상: (A) 물 (B) 아세토니트릴:물:트리에틸아민 = 160:40:1, 구배 프로그램, 검출 파장: 285 nm) 에 의해 측정하였다.

분말 X 선 회절은 X-ray Powder Diffractometer Rigaku RINT2000 (ultima+)에 의해 측정하였다.

시차 주사 열량계 (DSC) 는 시차 주사 열량계 (SEIKO DSC220C) 를 이용하여 승온 속도 5 ℃/분으로 27 ℃ 내지 180 ℃ 의 범위내에서 측정하였다.

가열은 오일욕 (RIKO MH-5D) 에서 또는 챔버 건조기 (YAMATO DP41) 를 사용하여 수행하였다.

기타 본 명세서에서의 기호는 하기를 의미한다.

s: 싱글렛

d: 더블렛

q: 쿼르텟

m: 멀티플렛

bs: 브로드 싱글렛

J: 커플링 상수

참고예 1

(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 제조

질소 분위기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (100 g), 톨루엔 (500 mL), 물 (0.23 mL) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 mL) 를 혼합하였다. 질소 분위기 하에, 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (8.3 mL) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 질소 분위기 하에, 디이소프로필에틸아민 (16.3 mL) 을 0 ℃ 내지 10 ℃ 에서 수득한 혼합물에 첨가하고, 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (156.8 mL, 함량 82%) 를 -10 ℃ 내지 10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 내지 10 ℃ 에서 4 시간 교반하여 반응 혼합물을 수득하였다. 25% 티오황산 나트륨 수용액 (135 g) 을 질소 분위기하에 반응 혼합물의 1/2 에 첨가하여 남아있는 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 분해하였다. 상기 혼합물을 농축하여 230 mL 로 하고, 디이소프로필 에테르 (900 mL) 를 실온에서 수득한 농축액에 첨가하고, 이를 동 온도에서 교반하여 결정을 석출시켰다. 상기 결정을 분리하고 디이소프로필 에테르/n-헵탄 (1/1) (100 mL) 및 도시용수 (100 mL × 2) 로 연속 세척하였다 (엷은 황백색 결정, 101.6 g). 습윤 결정의 전체량을 아세톤 (200 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 13 분간 교반하였다. 아세톤 (75 mL) 및 도시용수 (375 mL) 의 혼합물에 17 분에 걸쳐 아세톤 용액을 적가하고, 도시용수 (525 mL) 를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 10 ℃ 이하로 냉각 후, 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과에 의해 수합하고, 차가운 아세톤/도시용수 (1/5, 100 mL) 로 세척하고, 이 후 도시용수 (100 mL) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (103.2 g) 을 수득하였다.

참고예 2

(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (40 g) 을 아세톤 (180 mL) 에 용해하였다. 활성탄 (2.0 g) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 활성탄을 여과하고, 잔류물을 아세톤 (20 mL) 으로 세척하였다. 수득한 세척 모액을 9 분에 걸쳐 아세톤 (55 mL) 과 정제수 (270 mL) 의 혼합물에 적가하였다. 이 후, 정제수 (340 mL) 를 18 분에 걸쳐 적가하엿다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각시키고, 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/정제수 (1/5, 90 mL), 이어서 정제수 (90 mL × 2) 로 세척하였다 (엷은 녹백색 결정, 73.9 g). 수득한 결정의 전체량을 아세톤 (180 mL) 에 용해하고, 상기와 유사한 활성탄 처리를 2 회 실시하였다 (활성탄 2.0 g 을 각각 사용함). 수득한 세척 모액을 아세톤 (55 mL) 및 정제수 (270 mL) 의 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하고, 정제수 (340 mL) 를 9 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각시키고, 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/정제수 (1/5, 90 mL), 이어서 정제수 (90mL × 2) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물 결정을 수득하였다 (엷은 녹백색 결정, 76.0 g).

참고예 3

(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 0.5 수화물의 제조

질소 분위기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (100 g), 톨루엔 (400 mL), 물 (0.25 mL) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 mL) 를 혼합하였다. 질소 분위기 하에, 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (8.3 mL) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 질소 분위기 하에, 0 ℃ 내지 10 ℃ 에서 디이소프로필에틸아민 (16.3 mL) 을 수득한 혼합물에 첨가하고, 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (156.8 mL, 함량 82%) 를 -10 ℃ 내지 10 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 수득하였다. 질소 분위기 하에 반응 혼합물에 25% 티오황산나트륨 수용액 (393 g) 을 첨가하여 남아 있는 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 분해하였다. 상기 혼합물에 디부틸 에테르 (1.8 L) 를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 동 온도에서 교반하여 결정을 석출시켰다. 혼합물을 -10 ℃ 내지 0 ℃ 로 냉각시키고 교반하였다. 상기 결정을 분리하고, -10 ℃ 내지 0 ℃ 로 냉각시킨 디부틸 에테르 (200 mL) 및 도시용수 (200mL × 2) 로 연속 세척하였다 (황백색 결정, 206.9 g). 습윤 결정 (205.9 g) 을 아세톤 (398 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 9 분간 교반하였다. 아세톤 (149 mL) 및 도시용수 (746 mL) 의 혼합물에 아세톤 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 도시용수 (1045 mL) 를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 교반 후, 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/도시용수 ((1/5, 199 mL), 이어서 도시용수 (199 mL) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (181.4 g) 을 수득하였다. 상기 습윤 결정 (180.4 g) 을 아세톤 (396 mL) 에 용해하고, 혼합물을 18 분간 교반하였다. 아세톤 (148 mL) 및 도시용수 (742 mL) 의 혼합물에 아세톤 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 도시용수 (1039 mL) 를 21 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 교반 후, 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/도시용수 (1/5, 198 mL), 이어서 도시용수 (198mL × 2) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (144.8 g) 을 수득하였다. 상기 결정 (20 g) 을 실온에서 감압 건조시켜 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 0.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (14.2 g) 을 수득하였다.

참고예 4

무정형 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조

(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (26 g) 을 아세톤 (120 mL) 에 용해하였다. 수득한 용액을 아세톤 (35 mL) 및 정제수 (175 mL) 의 혼합물에 9 분에 걸쳐 적가하였다. 이 후, 정제수 (221 mL) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각하고, 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과에 의해 수합하고, 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각시킨 아세톤/정제수 (1/5, 60 mL), 이어서 정제수 (60 mL × 2) 로 세척하였다 (엷은 황백색 결정, 50.9 g). 수득한 결정 (23.3 g) 을 약 9.5 시간 동안 65 ℃ 에서 감압 건조하여 무정형의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸을 수득하였다 (밝은 갈색 백색 결정, 11.5 g).

참고예 5

질소 분위기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (43.2 g), 톨루엔 (175 mL), 물 (72.6 mg) 및 (+)-디에틸 타르트레이트 (4.6 mL) 를 혼합하였다. 질소 분위기 하에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3.6 mL) 를 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 상기 혼합물에 첨가하고, 30 분간 동 온도에서 교반하였다. 질소 분위기 하에, 디이소프로필에틸아민 (7.0 mL) 을 15 ℃ 내지 25 ℃ 에서 수득한 혼합물에 첨가하고, 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (65 mL, 함량 82%) 를 -4 ℃ 내지 10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -4 ℃ 내지 10 ℃ 에서 약 4 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 25% 티오황산나트륨 수용액 (170 g) 을 첨가하여 남아 있는 쿠멘 히드로퍼옥사이드를 분해하였다. 디부틸 에테르 (778 mL) 를 실온에서 혼합물에 첨가하고, 이를 동 온도에서 교반하여 결정을 석출시켰다. 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각하여 교반하고, 상기 결정을 분리하여, 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각시킨 디부틸 에테르 (86 mL) 및 도시용수 (86 mL × 2) 로 세척하였다 (황백색 결정, 72 g). 습윤 결정을 아세톤 (173 mL) 에 용해하고, 혼합물을 약 30 분간 교반하였다. 아세톤 (65 mL) 및 도시용수 (324 mL) 의 혼합물에 아세톤 용액을 10 분에 걸쳐 적가한 후, 도시용수 (454 mL) 를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 교반 후, 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/도시용수 (1/5, 86 mL), 이어서 도시용수 (43 mL) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (87 g) 을 수득하였다. 상기 습윤 결정을 아세톤 (173 mL) 에 용해하고, 혼합물을 약 30 분간 교반하였다. 아세톤 (65 mL) 및 도시용수 (324 mL) 의 혼합물에 아세톤 용액을 약 10 분에 걸쳐 적가한 후, 도시용수 (454 mL) 를 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 교반 후, 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세톤/도시용수 (1/5, 86 mL), 이어서 도시용수 (43 mL × 2) 로 세척하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 1.5 수화물의 엷은 황백색 결정 (59.8 g) 을 수득하였다.

실시예 1

참고예 1 에서 수득한 습윤 결정 (6.9 g) 을 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 감압 건조하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (갈색 결정, 2.9 g) 을 수득하였다.

수분 함량: 0.39%

광학 순도: 99.9 %ee

화학 순도: 97.9% (285 nm, HPLC 면적% 값)

융점 (DSC): 148.9 ℃

실시예 2

참고예 1 에서 수득한 습윤 결정 (7.0 g) 을 100 ℃ 에서 약 3 시간 동안 감압 건조하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (흑갈색 결정, 2.9 g) 을 수득하였다.

수분 함량: 0.33%

화학 순도: 96.1% (285 nm, HPLC 면적% 값)

실시예 3

참고예 2 에서 수득한 습윤 결정 (30.4 g) 을 90 ℃ 에서 약 1.5 시간 동안 감압 건조하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (갈색 결정, 14.7 g) 을 수득하였다.

수분 함량: 0.19%

화학 순도: 99.8% (285 nm, HPLC 면적% 값)

실시예 4

참고예 3 에서 수득한 습윤 결정 (30.4 g) 을 약 80 ℃ 의 외부 온도에서 약 1.5 시간 동안 가열하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (갈색 결정, 14.7 g) 을 수득하였다.

수분 함량: 0.19%

실시예 5

참고예 4 에서 수득한 습윤 결정 (1.27 g) 을 약 80 ℃ 의 외부 온도에서 약 2 시간 동안 가열하였다 (밝은 갈색 결정, 1.24 g).

실시예 6

참고예 5 에서 수득한 습윤 결정 (25.2 g) 을 약 80 ℃ 에서 약 3.5 시간 동안 감압 건조하여 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸 (흑갈색 결정, 20.7 g) 을 수득하였다.

분석예 1: 안정성 시험

실시예 6 에서 수득한 결정을 갈색 유리병에 두어 40 ℃ 에서 2 주간 보관하여, 보존 후의 결정의 잔존율을 측정하였다 (잔존율: 100.7%).

분석예 2: 용해도 시험

실시예 6 에서 수득한 결정 (8.87 mg) 에 pH 6.9 의 수용액을 서서히 적가하였다. 상기 결정은 35 mL 를 첨가한 시점에서 거의 용해하였다 (용해도: 0.25 mg/mL).

분석예 3: 용해도 시험

실시예 6 에서 수득한 결정 (10.75 mg) 에 pH 9.2 의 수용액을 서서히 적가하였다. 상기 결정은 13.5 mL 를 첨가한 시점에서 거의 용해하였다 (용해도: 0.80 mg/mL).

본 발명의 결정은 항궤양 작용, 위산 분비 억제 작용, 점막 보호 작용, 항-헬리코박터 파일로리 작용 등이 우수하고, 또한 독성이 낮아 의약품으로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 번호 059342/2008 호를 기초로 하며, 그 내용이 참조로 인용된다.

Claims

면 간격 (d) 이 10.06±0.2, 8.70±0.2, 6.57±0.2, 5.59±0.2 및 4.00±0.2 옹스트롬에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 분석 패턴을 나타내는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정.
제 1 항의 결정을 포함하는 의약.
제 2 항에 있어서, 소화성 궤양, 졸링거 엘리손 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 (Barrett) 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제인 의약.
포유 동물에 대해, 유효량의 제 1 항의 결정을 투여하는 것을 포함하는, 소화성 궤양, 졸링거 엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료 방법; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제 방법.
소화성 궤양, 졸링거 엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 증후성 위식도역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비스테로이드성 항염증제 유도성 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 과산증 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제를 제조하기 위한 제 1 항의 결정의 용도.
무정형의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 용매화물 결정을 약 71 ℃ 이상으로 가열하는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법.