JP2014015477A - ベンズイミダゾール化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
【課題】安定で吸収性に優れた抗潰瘍剤であるベンズイミダゾール化合物の結晶の提供。
【解決手段】粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール((R)−ランプソラゾール)の無水物結晶およびその製造法。前記無水物結晶は該(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶又は非晶質の(R)−ランソプラゾールを71〜約140℃で加熱すると得られる。
【選択図】なし
【解決手段】粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール((R)−ランプソラゾール)の無水物結晶およびその製造法。前記無水物結晶は該(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶又は非晶質の(R)−ランソプラゾールを71〜約140℃で加熱すると得られる。
【選択図】なし
Description
技術分野
本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。
本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。
(発明の背景)
抗潰瘍作用を有する2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭61−50978号等に報告されている。
抗潰瘍作用を有する2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭61−50978号等に報告されている。
光学活性体である(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの無水物または水和物の結晶がWO2004/083200、WO01/87874、WO02/44167等に報告されている。
より安定で吸収性に優れた抗潰瘍剤が望まれている。
発明の開示
本発明者は、鋭意探索した結果、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体を安定性・溶解度が高い結晶とすることに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを見出した。また、従来の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の無水物結晶は、晶出過程を経て製造されることが知られていた。本発明者は、その結晶多形である本発明の無水物結晶を、一般的な晶出過程を経ずに、既知の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の溶媒和物結晶(水和物結晶を含む)もしくは非晶形の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体を加温するという、安価かつ簡便な方法で製造することができることを見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
本発明者は、鋭意探索した結果、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体を安定性・溶解度が高い結晶とすることに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを見出した。また、従来の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の無水物結晶は、晶出過程を経て製造されることが知られていた。本発明者は、その結晶多形である本発明の無水物結晶を、一般的な晶出過程を経ずに、既知の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の溶媒和物結晶(水和物結晶を含む)もしくは非晶形の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体を加温するという、安価かつ簡便な方法で製造することができることを見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
(1)粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの結晶、
(1)粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの結晶、
(2)前記(1)記載の結晶を含有してなる医薬、
(3)消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic
GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である前記(2)記載の医薬、
GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である前記(2)記載の医薬、
(4)哺乳動物に対して、前記(1)記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
(5)消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための前記(1)記載の結晶の使用、
(6)非晶形の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールまたは(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶を約71℃以上の温度に加熱することを特徴とする(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの結晶の製造法等に関する。
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、安定性が高く、溶解度が高いため、本発明の結晶を経口投与した場合、ラセミ体や公知の光学異性体結晶に比べて吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、ラセミ体に比べてCmaxは高く、AUCは大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。さらには、本発明の結晶は、既知の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の無水物結晶を製造する際に必要な晶出過程を経ずに、溶媒和物結晶(水和物結晶を含む)または非晶形を加熱するのみで得ることができ、操作が簡便であり、安価に製造することができる。
発明の詳細な説明
本発明における(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、(R)−ランソプラゾールと略称する場合がある。)の結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
本発明における(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、(R)−ランソプラゾールと略称する場合がある。)の結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
ここで、本発明の(R)−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、例えば約80%ee以上、好ましくは約90%ee以上である。
前記「水和物」としては、0.5水和物ないし5.0水和物が挙げられる。このうち、0.5水和物、1.0水和物、1.5水和物、2.0水和物、2.5水和物が好ましい。特に好ましくは0.5水和物、1.0水和物、1.5水和物である。
本発明における(R)−ランソプラゾールあるいはその水和物は重水素変換体であってもよい。
また、本発明における(R)−ランソプラゾールの結晶は、水和物以外の溶媒和物であってもよい。
(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶としては、例えばメタノール和物結晶、エタノール和物結晶等のアルコール和物結晶(好ましくはC1−6アルコール和物結晶)や水および有機溶媒が付加した有機溶媒・水和物結晶(例えば、メタノール・水和物、エタノール・水和物などのアルコール・水和物結晶、好ましくはC1−6アルコール・水和物結晶)等が挙げられる。
本発明の結晶は、非晶形の(R)−ランソプラゾールまたは(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶(水和物結晶を含む、以下同様)を結晶転移させることにより製造できる。
結晶転移は、ある温度もしくは圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
結晶転移法としては、後述の「溶液からの結晶化」方法の他、例えば、蒸散法(公知結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる)、スラリー法(過剰の固体が残るように溶媒に公知結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱下、かき混ぜた後固体を濾集する)、減圧乾燥、粉砕、加圧、加温等の方法が挙げられる。
本発明の結晶を得るには、上記した中でも特に、非晶形の(R)−ランソプラゾールまたは(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶を加温する方法が好ましい。
加温する手段は特に特定されず、例えば、加熱装置を用い、非晶形の(R)−ランソプラゾールまたは(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶を約71℃以上、好ましくは約
71〜約140℃、より好ましくは約75〜約120℃、特に好ましくは約80〜約110℃に加熱すればよい。
71〜約140℃、より好ましくは約75〜約120℃、特に好ましくは約80〜約110℃に加熱すればよい。
加熱装置しては、例えば、水浴、油浴、投げ込み式ヒーター、マントルヒーター、箱型乾燥機、ろ過乾燥機、振動乾燥機、コニカル乾燥機、ナウター型ミキサー、円筒撹拌乾燥機、流動層乾燥機、気流乾燥機、赤外線乾燥機、マイクロ波乾燥機などを用いることができる。
また、加熱と並行して、加圧、減圧、大気圧、気流、赤外線照射、マイクロ波照射などを行ってもよい。
上記「減圧」とは、大気圧未満、好ましくは約100mmHg以下、さらに好ましくは約0〜50mmHgの条件下に置くことを意味する。
加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしても、通風しても、あるいは単に加熱するだけでも良い。中でも、加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしながら加熱する方法、あるいは単に加熱するだけの方法が好ましい。
前記非晶形の(R)−ランソプラゾールは、WO2004/035052あるいはWO2004/083200に記載の方法によって得ることができる。
具体的には、(R)−ランソプラゾールの含水結晶(好ましくは水和物、さらに好ましくは0.5水和物あるいは1.5水和物)を例えば約50〜約70℃の温度に保存乃至加熱することにより製造することができる。
前記(R)−ランソプラゾールの溶媒和物結晶としては、0.5水和物ないし5.0水和物などの水和物結晶(例、0.5水和物、1.0水和物、1.5水和物、2.0水和物、2.5水和物など);メタノール和物、エタノール和物等のアルコール和物の結晶;メタノール・水和物やエタノール・水和物などのアルコール・水和物結晶などが挙げられる。
溶媒和物結晶としては、0.5水和物ないし5.0水和物などの水和物結晶が好ましく、特に0.5水和物、1.0水和物、1.5水和物が好ましい。
なお、(R)−ランソプラゾールあるいはその水和物は重水素変換体であってもよい。
(R)−ランソプラゾールの溶媒和物(例、水和物)の結晶は、WO2004/083200、WO01/87874に準じて製造することができる。
溶媒和物結晶の結晶化方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100)で混合して用いられる。
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100)で混合して用いられる。
例えば、水和物結晶を得る場合は水または水とその他の溶媒との混合物等を用い、アルコール和物結晶を得る場合はアルコールまたはアルコールとその他の溶媒との混合物を用い、アルコール・水和物結晶を得る場合はアルコールおよび水の混合物またはアルコール、水とその他の溶媒との混合物が用いられる。
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)などが挙げられる。
得られた結晶の解析方法としては、X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法(例えば、FT−ラマンスペクトル、固体NMRスペクトル)なども挙げられる。
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末X線回折の格子面間隔(d)における「±0.2」は、当該誤差が許容されることを意味する。
前記方法により製造される本発明の結晶は、粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する新規な結晶であり、好ましくは非溶媒和物(無水物)の結晶である。
本発明の結晶は、好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.73±0.2,5.59±0.2,4.83±0.2,4.38±0.2,4.00±0.2,3.93±0.2,3.73±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が9.95±0.2,8.65±0.2,6.54±0.2,5.56±0.2,3.98±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が9.95±0.2,8.63±0.2,6.53±0.2,5.56±0.2,3.90±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.04±0.2,8.72±0.2,6.58±0.2,5.60±0.2,3.99±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が9.99±0.2,8.58±0.2,6.53±0.2,5.55±0.2,3.98±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.11±0.2,8.77±0.2,6.60±0.2,5.61±0.2,4.01±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する結晶である。
かくして得られた本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、本発明の結晶は安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を経口投与した場合、溶解性・吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、Cmax(最大血中濃度)は高く、AUC(area under the concentration-time curve)
は大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。さらには、本発明の結晶は、既知の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の無水物結晶を製造する際に必要な晶出過程を経ずに、溶媒和物(水和物結晶を含む)または非晶形を加熱するのみで得ることができ、操作が簡便であり、安価に製造することができる。
は大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。さらには、本発明の結晶は、既知の2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの(R)異性体の無水物結晶を製造する際に必要な晶出過程を経ずに、溶媒和物(水和物結晶を含む)または非晶形を加熱するのみで得ることができ、操作が簡便であり、安価に製造することができる。
本発明の結晶は、哺乳動物(例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等);ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群;胃炎;びらん性食道炎;
びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD));Barrett食道;機能性ディスペプシア(functional
dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍;胃酸過多;消化性潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血;等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD));Barrett食道;機能性ディスペプシア(functional
dyspepsia);胃癌(インターロイキン−1の遺伝子多型によるインターロイキン−1βの産生促進に伴う胃癌を含む);胃MALTリンパ腫;非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍;胃酸過多;消化性潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス(例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)等による上部消化管出血;等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にGERDと称する場合がある。
本発明の結晶は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の結晶の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し経口的に投与する場合、有効成分として、通常、約0.5〜1500mg/日、好ましくは約5〜150mg/日である。本発明の結晶は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの医薬品添加物を用いることもできる。
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの医薬品添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
該「崩壊剤」としては、(1)クロスポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FMC−旭化成)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシメチルスターチナトリウム(例、松谷化学(株)製)、(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信越化学(株)製)、(5)コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エテニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−10(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(ISP社製)などである。
該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと記載することがある)などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することがある)、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グ
リセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
リセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層
で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)など〕などの徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等またはそれらを混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど)、結晶セルロース[例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−
591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)など]、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、LH−22、LH−32、LH−23、LH−33(信越化学(株))およびこれらの混合物など)などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) L30D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE30DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30(商品名;三洋化成社製)など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットNE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商品名)、オイドラギットRS30D(商品名)など〕などの徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等またはそれらを混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール(例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど)、結晶セルロース[例、セオラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−
591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)など]、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、LH−22、LH−32、LH−23、LH−33(信越化学(株))およびこれらの混合物など)などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
本発明の結晶は、例えばWO2004/035020に準じてカプセル剤などの固形製剤に製剤化するのが好ましい。具体的には、
(i)(R)−ランソプラゾールの放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、(R)−ランソプラゾール含有する核粒と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる1種または放出条件が異なる2種以上の混合物で、pH6.0以上pH7.5以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するpH依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒と、
(ii)(R)−ランソプラゾールを含有する核粒と、pH5.0以上pH6.0未満の範囲で溶解して、活性成分を放出する腸溶性被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル剤などが好ましい。
(i)(R)−ランソプラゾールの放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、(R)−ランソプラゾール含有する核粒と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる1種または放出条件が異なる2種以上の混合物で、pH6.0以上pH7.5以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するpH依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒と、
(ii)(R)−ランソプラゾールを含有する核粒と、pH5.0以上pH6.0未満の範囲で溶解して、活性成分を放出する腸溶性被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル剤などが好ましい。
本発明の結晶は、さらに他の1ないし3種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等)、セフェム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては
、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質(例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等)、セフェム系抗生物質(例、セフィキシム、セファクロル等)、マクロライド系抗生物質(例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等)、アミノグリコシド系抗生物質(例、ゲンタマイシン、アミカシン等)、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては
、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
以下に、参考例、実施例及び分析例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例、実施例及び分析例において、室温は、約15〜30℃を意味する。
1H−NMRは、Bruker DPX−300(300MHz)を用いて測定し、CDCl3を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ(ppm)を示した。
IRは、HORIBA FT−210で測定した。
IRは、HORIBA FT−210で測定した。
水分の測定は、平沼産業 Aquacounter AQU−7で測定した。
光学純度の測定は、キラルカラムを用いてHPLC(カラム:Shinwa Kako
ULTRON ES−Ph CD 6.0mmφ×150mm、温度:約25℃、移動相:0.02mol/Lリン酸水溶液(pH7.0)(*)/アセトニトリル=3/2、流速:1.0mL/分、検出波長:285nm)により行った。
(*)リン酸水素二ナトリウム12水和物水溶液およびリン酸二水素カリウム水溶液より調製。
ULTRON ES−Ph CD 6.0mmφ×150mm、温度:約25℃、移動相:0.02mol/Lリン酸水溶液(pH7.0)(*)/アセトニトリル=3/2、流速:1.0mL/分、検出波長:285nm)により行った。
(*)リン酸水素二ナトリウム12水和物水溶液およびリン酸二水素カリウム水溶液より調製。
化学純度の測定は、HPLC(カラム:Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5μm 4.6mmφ×250mm、温度:約25℃、移動相:水/
アセトニトリル/トリエチルアミン=50/50/1(リン酸でpH7.0に調整)、流速:1.0mL/分、検出波長:285nm)により行った。
アセトニトリル/トリエチルアミン=50/50/1(リン酸でpH7.0に調整)、流速:1.0mL/分、検出波長:285nm)により行った。
残存率の測定は、HPLC(YMC−Pack AQ−302 ODS 4.6mm i.d.×150mm、温度:約25℃、移動相:(A)水(B)アセトニトリル:水:トリエチルアミン=160:40:1、グラジエントプログラム、検出波長:285nm)により行った。
粉末X線回折分析は、X−ray Powder Diffractometer Ri
gaku RINT2000(ultima+)を用いて測定した。
gaku RINT2000(ultima+)を用いて測定した。
示差走査熱量分析(DSC)は、示差走査熱量計(SEIKO DSC220C)を用いて、昇温速度毎分5℃で27℃から180℃の範囲を測定した。
加熱は、油浴(RIKO MH−5D)ないし箱型乾燥機(YAMATO DP41)を用いて行った。
その他の本明細書中で記号は以下の意味を示す。
s:シングレット
d:ダブレット
q:クアルテット
m:マルチプレット
bs:ブロードシングレット
J:結合定数
s:シングレット
d:ダブレット
q:クアルテット
m:マルチプレット
bs:ブロードシングレット
J:結合定数
参考例1
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
窒素雰囲気下、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]チオ]ベンズイミダゾール(100g)、トルエン(500mL)、水(0.23mL)および(+)−酒石酸ジエチル(10.6mL)を混合した。窒素雰囲気下、50〜60℃で混合物にチタニウム(IV)イソプロポキシド(8.3mL)を添加し、同温度で30分間攪拌した。窒素雰囲気下、0〜10℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン(16.3mL)を加えた後、−10〜10℃でクメンヒドロペルオキシド(156.8mL,含量82%)を加え、−10〜10℃で4時間攪拌し、反応液を得た。同反応液の1/2量に、窒素雰囲気下、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液(135g)を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。230mLまで濃縮し、得られた濃縮液に、室温でジイソプロピルエーテル(900mL)加え、同温度で攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/ノルマルヘプタン(1/1)(100mL)、市水(100mL×2回)で順次洗浄した(微帯黄白色結晶、101.6g)。同湿結晶全量をアセトン(200mL)に溶解し、13分間攪拌した。アセトン(75mL)と市水(375mL)の混合液に対し、同アセトン溶液を17分かけて滴下し、つづいて市水(525mL)を15分かけて滴下した。10℃以下に冷却し、約2時間攪拌した。結晶をろ取し、冷却したアセトン/市水(1/5、100mL)、続いて市水(100mL)で洗浄し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶(103.2g)を得た。
参考例2
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール(40g)をアセトン(180mL)に溶解した。溶解液に活性炭(2.0g)を添加し、30分間攪拌したのち、活性炭をろ去し、残渣をアセトン(20mL)で洗浄した。得られた母洗液を9分かけてアセトン(55mL)と精製水(270mL)の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水(340mL)を18分かけて滴下した。得られた混合液を0〜10℃に冷却し、約2.5時間攪拌した。結晶をろ取し、アセトン/精製水(1/5、90mL)、続いて精製水(90mL×2回)で洗浄した(微帯緑白色結晶、73.9g)。得られた結晶全量をアセトン(180mL)に溶解し、先述と同様の活性炭処理を2回実施した(活性炭各2.0g使用)。得られた母洗液をアセトン(55mL)と精製水(270mL)の混合液に対し、5分かけて滴下し、つづいて精製水(340mL)を9分かけて滴下した。得られた混合液を0〜10℃に冷却し、約2.5時間攪拌した。結晶をろ取し、アセトン/精製水(1/5、90mL)、続いて精製水(90mL×2回)で洗浄して、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶を得た(微帯緑白色結晶、76.0g)。
参考例3
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリ
ジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール0.5水和物の調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリ
ジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール0.5水和物の調製
窒素雰囲気下、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]チオ]ベンズイミダゾール(100g)、トルエン(400mL)、水(0.25mL)および(+)−酒石酸ジエチル(10.6mL)を混合した。窒素雰囲気下、50〜60℃で混合物にチタニウム(IV)イソプロポキシド(8.3mL)を添加し、同温度で30分間攪拌した。窒素雰囲気下、0〜10℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン(16.3mL)を加えた後、−10〜10℃でクメンヒドロペルオキシド(156.8mL,含量82%)を加え、−10〜10℃で3時間攪拌し、反応液を得た。同反応液に、窒素雰囲気下、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液(393g)を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。同混合液に室温でジブチルエーテル(1.8L)加え、同温度で攪拌下、晶出させた。−10〜0℃に冷却し、攪拌した後、結晶を分離し、−10〜0℃に冷却したジブチルエーテル(200mL)、市水(200mL×2回)で順次洗浄した(帯黄白色結晶、206.9g)。同湿結晶(205.9g)をアセトン(398mL)に溶解し、9分間攪拌した。アセトン(149mL)と市水(746mL)の混合液に対し、同アセトン溶液を10分かけて滴下し、つづいて市水(1045mL)を20分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン/市水(1/5、199mL)、続いて市水(199mL)で洗浄し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶(181.4g)を得た。同湿結晶(180.4g)をアセトン(396mL)に溶解し、18分間攪拌した。アセトン(148mL)と市水(742mL)の混合液に対し、同アセトン溶液を10分かけて滴下し、つづいて市水(1039mL)を21分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン/市水(1/5、198mL)、続いて市水(198mL×2回)で洗浄し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶(144.8g)を得た。同結晶(20g)を室温で減圧乾燥し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール0.5水和物結晶(14.2g)を得た。
参考例4
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール アモルファスの調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール アモルファスの調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール(26g)をアセトン(120mL)に溶解した。得られた溶液を9分かけてアセトン(35mL)と精製水(175mL)の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水(221mL)を5分かけて滴下した。得られた混合液を0〜10℃に冷却し、約1.5時間攪拌した。結晶をろ取し、0〜10℃に冷却したアセトン/精製水(1/5、60mL)、続いて精製水(60mL×2回)で洗浄した(微帯黄白色結晶、50.9g)。得られた結晶(23.3g)を65℃で約9.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール アモルファスを得た(淡褐白色結晶、11.5g)。
参考例5
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物の調製
窒素雰囲気下、2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]チオ]ベンズイミダゾール(43.2g)、トルエン(175mL)、水(72.6mg)および(+)−酒石酸ジエチル(4.6mL)を混合した。窒素雰囲気下、50〜60℃で混合物にチタニウム(IV)イソプロポキシド(3.6mL)を添加し、同温度で30分間攪拌した。窒素雰囲気下、15〜25℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン(7.0mL)を加えた後、−4〜10℃でクメンヒドロペルオキシド(65mL,含量82%)を加え、−4〜10℃で約4時間攪拌し、反応液を得た。同反応液に、窒素雰囲気下、25%チオ硫酸ナトリウム水溶液(170g)を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。同混合液に室温でジブチルエーテル(778mL)加え、同温度で攪拌下、晶出させた。0〜10℃に冷却し、攪拌した後、結晶を分離し、0〜10℃に冷却したジブチルエーテル(86mL)、市水(86mL×2回)で順次洗浄した(帯黄白色結晶、72g)。同湿結晶をアセトン(173mL)に溶解し、約30分間攪拌した。アセトン(65mL)と市水(324mL)の混合液に対し、同アセトン溶液を10分かけて滴下し、つづいて市水(454mL)を20分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン/市水(1/5、86mL)、続いて市水(43mL)で洗浄し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶(87g)を得た。同湿結晶をアセトン(173mL)に溶解し、約30分間攪拌した。アセトン(65mL)と市水(324mL)の混合液に対し、同アセトン溶液を約10分かけて滴下し、つづいて市水(454mL)を約20分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン/市水(1/5、86mL)、続いて市水(43mL×2回)で洗浄し、微帯黄白色の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール1.5水和物結晶(59.8g)を得た。
実施例1
参考例1で得られた湿結晶(6.9g)を90℃で1.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、2.9g)。
1H−NMR:2.23(3H,s),4.37(2H,q,J=7.8Hz),4.77(1H,d,J=13.7Hz),4.87(1H,d,J=13.7Hz),6.67(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.33(2H,m),7.45(1H,bs),7.78(1H,bs),8.34(1H,d,J=5.6Hz)
IR(νcm−1):3072,2968,1577,1475,1442,1311,1261,1167
水分:0.39%
光学純度:99.9%ee
化学純度:97.9%(285nm、HPLC面積百分率値)
融点(DSC):148.9℃
参考例1で得られた湿結晶(6.9g)を90℃で1.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、2.9g)。
1H−NMR:2.23(3H,s),4.37(2H,q,J=7.8Hz),4.77(1H,d,J=13.7Hz),4.87(1H,d,J=13.7Hz),6.67(1H,d,J=5.7Hz),7.26−7.33(2H,m),7.45(1H,bs),7.78(1H,bs),8.34(1H,d,J=5.6Hz)
IR(νcm−1):3072,2968,1577,1475,1442,1311,1261,1167
水分:0.39%
光学純度:99.9%ee
化学純度:97.9%(285nm、HPLC面積百分率値)
融点(DSC):148.9℃
実施例2
参考例1で得られた湿結晶(7.0g)を100℃で約3時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(黒褐色結晶、2.9g)。
水分:0.33%
化学純度:96.1%(285nm、HPLC面積百分率値)
参考例1で得られた湿結晶(7.0g)を100℃で約3時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(黒褐色結晶、2.9g)。
水分:0.33%
化学純度:96.1%(285nm、HPLC面積百分率値)
実施例3
参考例2で得られた湿結晶(30.4g)を90℃で約1.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、14.7g)。
水分:0.19%
化学純度:99.8%(285nm、HPLC面積百分率値)
参考例2で得られた湿結晶(30.4g)を90℃で約1.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、14.7g)。
水分:0.19%
化学純度:99.8%(285nm、HPLC面積百分率値)
実施例4
参考例3で得られた湿結晶(30.4g)を外温約80℃で約1.5時間加熱し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、14.7g)。
水分:0.19%
参考例3で得られた湿結晶(30.4g)を外温約80℃で約1.5時間加熱し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(褐色結晶、14.7g)。
水分:0.19%
実施例5
参考例4で得られた結晶(1.27g)を、外温約80℃で約2時間加熱した。(淡褐色結晶、1.24g)。
参考例4で得られた結晶(1.27g)を、外温約80℃で約2時間加熱した。(淡褐色結晶、1.24g)。
実施例6
参考例5で得られた湿結晶(25.2g)を約80℃で約3.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(黒褐色結晶、20.7g)。
参考例5で得られた湿結晶(25.2g)を約80℃で約3.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールを得た(黒褐色結晶、20.7g)。
分析例1:安定性試験
実施例6で得られた結晶を褐色ガラス瓶に入れ、40℃で2週間保存し、保存後の結晶の残存率を測定した(残存率:100.7%)。
実施例6で得られた結晶を褐色ガラス瓶に入れ、40℃で2週間保存し、保存後の結晶の残存率を測定した(残存率:100.7%)。
分析例2:溶解性試験
実施例6で得られた結晶(8.87mg)にpH6.9の水溶液を徐々に滴下し、35mL加えた時点でほとんど溶解した(溶解度:0.25mg/mL)。
実施例6で得られた結晶(8.87mg)にpH6.9の水溶液を徐々に滴下し、35mL加えた時点でほとんど溶解した(溶解度:0.25mg/mL)。
分析例3:溶解性試験
実施例6で得られた結晶(10.75mg)にpH9.2の水溶液を徐々に滴下し、13.5mL加えた時点でほとんど溶解した(溶解度:0.80mg/mL)。
実施例6で得られた結晶(10.75mg)にpH9.2の水溶液を徐々に滴下し、13.5mL加えた時点でほとんど溶解した(溶解度:0.80mg/mL)。
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2008−059342を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール(26g)をアセトン(120mL)に溶解した。得られた溶液を9分かけてアセトン(35mL)と精製水(175mL)の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水(221mL)を5分かけて滴下した。得られた混合液を0〜10℃に冷却し、約1.5時間攪拌した。結晶をろ取し、0〜10℃に冷却したアセトン/精製水(1/5、60mL)、続いて精製水(60mL×2回)で洗浄した(微帯黄白色結晶、50.9g)。得られた結晶(23.3g)を65℃で約9.5時間減圧乾燥し、(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾール アモルファスを得た(淡褐白色アモルファス、11.5g)。
実施例5
参考例4で得られたアモルファス(1.27g)を、外温約80℃で約2時間加熱した。(淡褐色結晶、1.24g)。
参考例4で得られたアモルファス(1.27g)を、外温約80℃で約2時間加熱した。(淡褐色結晶、1.24g)。
Claims (6)
- 粉末X線回折の格子面間隔(d)が10.06±0.2,8.70±0.2,6.57±0.2,5.59±0.2,4.00±0.2オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの結晶。
- 請求項1記載の結晶を含有してなる医薬。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項2記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
- 消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger−Ellison)症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease(Symptomatic GERD))、Barrett食道、機能性ディスペプシア(Functional Dyspepsia)、胃癌、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤;または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項1記載の結晶の使用。
- 非晶形の(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールまたは(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶を約71℃以上の温度に加熱することを特徴とする(R)−2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールの結晶の製造法。
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