ES2293988T3 - Procedimiento para producir un cristal. - Google Patents
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Abstract
Un método de producción para cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol ¿ n''H2O (en donde n'' es de alrededor de 0 a alrededor de 0, 1) o una sal de los mismos, que contienen (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una proporción de 0 a 3%, cuyo método comprende obtener cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol ¿ nH2O (en donde n es de alrededor de 0, 1 a alrededor de 1, 0) o una sal de los mismos por medio de una cristalización selectiva por un método seleccionado de un grupo que consiste en un método de agitar la solución o suspensión, un método de añadir cristales de siembra a la solución o suspensión, un método de cambiar la composición del disolvente de la solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de la solución o suspensión, un método de reducir la cantidad de líquido de la solución o suspensión, y unacombinación de dos o más de estos métodos para una solución o suspensión que comprende (R)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una cantidad mayor que (S)-2-[[[3-metil-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]-sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo, seguido de cristalización de los cristales objetivo de una solución o suspensión en un disolvente orgánico en el que dichos cristales obtenidos han sido disueltos o suspendidos.
Description
Procedimiento para producir un cristal.
La presente invención se refiere a un método de
producción de un compuesto sulfóxido ópticamente activo que tiene
actividad como antiulcerogénico.
Se han descrito métodos para producir
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
que tienen actividad antiulcerogénica [de aquí en adelante algunas
veces referido como la forma (R) o
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
que tienen actividad antiulcerogénica [de ahora en adelante algunas
veces referido como la forma (S), por ejemplo, la Solicitud de
Patente Japonesa que corresponde a la solicitud abierta del PCT bajo
el Nº de kohyo Hei 11-508590 (documento WO
97/02261) describe un método para purificar ópticamente un producto
preparado para ser enriquecido en un enantiómero, que comprende
añadir un producto preparado para contener tanto el enantiómero (+)
como el enantiómero (-) uno en una cantidad mayor que el otro, o
sea, el producto preparado para ser enriquecido en un enantiómero,
a un disolvente, precipitar selectivamente un compuesto racémico del
disolvente utilizando la cristalinidad de los racematos, filtrar y
eliminar el compuesto racémico precipitado y eliminar el disolvente
para dar un enantiómero único que tiene una pureza óptica
aumentada.
Cuando la forma (R) o (S) se quiere producir por
síntesis asimétrica, se somete
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]bencimidazol
(de ahora en adelante algunas veces referido como la forma sulfuro)
a oxidación asimétrica para dar la forma (R) o la forma (S)
objetivo. En este caso, se produce un exceso de producto de
reacción,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol
(de aquí en adelante algunas veces referido como la forma sulfona).
Por consiguiente, la forma (R) o la forma (S) obtenida por síntesis
asimétrica incluye generalmente una forma sulfuro sin reaccionar
como una sustancia análoga y una forma sulfona como producto de
reacción adicional.
Generalmente, una forma sulfona presente en el
sulfóxido que tiene actividad antiulcerogénica es difícil de
eliminar. Por ejemplo, el documento
JP-A-2000-16992
describe que, una vez que la sulfona se produce, el rendimiento del
sulfóxido objetivo disminuye, y la separación y purificación es
problemáticamente difícil ya que las propiedades fisicoquímicas de
ambos son extremadamente similares. Similarmente en el caso de la
forma (R) o (S), un tratamiento por cromatografía de columna y
similares es esencial para eliminar la forma sulfona presente como
una sustancia análoga.
Por ejemplo, en el Ejemplo 21 de la Solicitud de
Patente Japonesa que corresponde a la solicitud abierta del PCT
bajo el Nº de kohyo Hei 10-504290 (documento WO
96/02535), la cromatografía de flujo se aplicó para obtener la
sustancia requerida desde la solución que contiene una gran cantidad
de
(-)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
(11% de forma sulfuro y 7% de forma sulfona presentes como
sustancias análogas), después de que se apliquen varias etapas para
obtener 99,5% ee de la sustancia objetivo en un rendimiento del 29%.
En el Ejemplo 22 de esta publicación, se aplicó la cromatografía de
flujo para obtener la sustancia objetivo de una solución que
contiene una gran cantidad de (+)-2-[[[
3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]-metil]sulfinil]bencimidazol
(13% de forma sulfuro y 8% de forma sulfona presente como
sustancias análogas), después de lo que se realizan varias etapas
para obtener el 99,6% ee de la sustancia objetivo con un rendimiento
del 14%.
El documento WO 98/21201 describe un método para
producir cristales de un racemato de un compuesto de bencimidazol o
una sal del mismo, pero no se refiere a la purificación de las
formas enantioméricas.
Como se evidencia, los métodos convencionales
requieren operaciones no convenientes industrialmente tales como
cromatografía y similares que son necesarias para eliminar la forma
sulfona y similares, y el rendimiento de la sustancia objetivo
permanece en un nivel bajo.
Los métodos de producción convencionales están
asociados con problemas que indispensablemente requieren
purificación por cromatografía de columna y similares para eliminar
la forma sulfona que resiste la separación y purificación, y la
forma sulfóxido ópticamente activa objetivo muestra un exceso
enantiomérico bajo (pureza óptica) y rendimiento bajo. Por tanto,
se ha demandado un método de producción de la forma (R) o (S) que
tiene actividad antiulcerogénica, que es industrialmente ventajoso
considerando los aspectos de la cantidad de la sustancia análoga
allí presente, el exceso enantiomérico, rendimiento, productividad,
eficiencia económica y similares.
Los presentes inventores han estudiado los
métodos de producción de la forma (R) y la forma (S) desde varios
aspectos y han encontrado primero que la forma (R) y la forma (S)
incluyen cristales (que incluyen solvatos e hidratos) que tiene una
forma cristalina particular y que muestran propiedades físicas
diferentes de aquellas de la forma sulfona; cuando los cristales
que tienen una forma cristalina particular se cristalizan, la
sulfona que resiste generalmente la eliminación puede ser
inesperadamente eliminada fácilmente y se obtiene la sustancia
objetivo con una pureza óptica extremadamente alta; y además han
encontrado que este método es un método de producción totalmente
satisfactorio en una escala industrial y similares, lo que causa la
consumación de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a
- 1.
- Un método de producción de cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol \bullet n'H_{2}O (en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de los mismos, que contienen (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una proporción de 0 a 3%, cuyo método comprende obtener cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol \bullet nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o una sal de los mismos por medio de una cristalización selectiva por un método seleccionado del grupo que consiste en un método de agitar la solución o suspensión, un método de añadir cristales de siembra a la solución o suspensión, un método de cambiar la composición del disolvente de la solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de la solución o suspensión, un método de reducir la cantidad de líquido de la solución o suspensión, y una combinación de dos o más de estos métodos para una solución o suspensión que comprende (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una cantidad mayor que (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo, seguido de cristalización de los cristales objetivo de una solución o suspensión en un disolvente orgánico en el que dichos cristales obtenidos han sido disueltos o suspendidos.
- 2.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [1], en donde la cristalización selectiva se lleva a cabo en un disolvente orgánico que contiene agua.
- 3.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [2], en donde el disolvente orgánico es de una o más clases seleccionadas de ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos e hidrocarburos aromáticos.
- 4.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [1], en donde los cristales de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol \bullet n'H_{2}O (en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
- 5.
- Un método de producción de cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol \bullet m'H_{2}O (en donde m' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de los mismos, que contienen (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una proporción de 0 a 1%, cuyo método comprende obtener cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol \bullet mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o una sal de los mismos por una cristalización selectiva por un método seleccionado del grupo que consiste en un método de agitar la solución o suspensión, un método de añadir cristales de siembra a la solución o suspensión, un método de cambiar la composición del disolvente de la solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de la solución o suspensión, un método de reducir la cantidad de líquido de la solución o suspensión, y una combinación de dos o más de estos métodos para una solución o suspensión que comprende (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una cantidad mayor que (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo, seguido de cristalización de los cristales objetivo en una solución o suspensión de un disolvente orgánico en el que dichos cristales obtenidos han sido disueltos o suspendidos.
- 6.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [5], en donde la cristalización selectiva se lleva a cabo en un disolvente orgánico que contiene agua.
- 7.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [6], en donde el disolvente orgánico es de una o más clases seleccionadas de ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos e hidrocarburos aromáticos.
- 8.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [5], en donde los cristales de (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol \bullet m'H_{2}O (en donde m' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en la difracción de rayos X en polvo.
- 9.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [1] o [5] en donde (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]-sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en la solución o suspensión muestra un exceso enantiomérico de no menos de alrededor del 80% ee.
- 10.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [1] o [5], en donde los cristales obtenidos por cristalización selectiva son
- (1)
- cristales que muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de rayos X en polvo;
- (2)
- cristales que muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo; o
- (3)
- una mezcla de los cristales del anterior (1) y (2).
- 11.
- El método de producción según el anteriormente mencionado [1] o [5], en donde los cristales obtenidos por cristalización selectiva están además sujetos una o más veces a una etapa de cristalización.
La Figura 1 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
3(2).
La Figura 2 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
3(3).
La Figura 3 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
3(4).
La Figura 4 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
3(5).
La Figura 5 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
4(2).
La Figura 6 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo
4(3).
La Figura 7 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua (material de partida)
del Ejemplo 5.
La Figura 8 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua (sustancia objetivo)
del Ejemplo 5.
La Figura 9 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 6.
La Figura 10 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 7.
La Figura 11 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 8.
La Figura 12 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 9.
La Figura 13 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 10.
La Figura 14 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 11.
La Figura 15 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 12.
La Figura 16 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales del Ejemplo 13.
La Figura 17 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 14.
La Figura 18 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales del Ejemplo 15.
La Figura 19 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 16.
La Figura 20 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales del Ejemplo 17.
La Figura 21 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 18.
La Figura 22 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales del Ejemplo 19.
La Figura 23 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 20.
La Figura 24 muestra un gráfico de la difracción
de rayos X en polvo de los cristales con agua del Ejemplo 21.
Se prefieren como "sales" de la forma (R) y
"sales" de la forma (S) sales farmacéuticamente aceptables. Por
ejemplo, se mencionan una sal con una base inorgánica, una sal con
una base orgánica, una sal con un aminoácido básico y
similares.
Ejemplos preferibles de las sales con una base
inorgánica incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal
sódica, sal potásica, etc.); sales de metales alcalinotérreos (por
ejemplo sales de calcio, sales de magnesio etc.); sal de amonio; y
similares.
Ejemplos preferibles de sales con una base
orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina,
picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y
similares.
Ejemplos preferibles de sales con una base
orgánica incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y
similares.
De estas, se prefieren las sales de metales
alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos. Particularmente,
se prefiere una sal sódica.
Puede producirse la forma (R) \bullet
nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o
una sal de la misma por cristalización selectiva de cristales de la
forma (R) \bullet nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a
alrededor de 1,0) o una sal de los mismos a partir de "una
solución o suspensión que contiene la forma (R) o una sal de la
misma en una cantidad mayor que la forma (S) o una sal de la
misma".
Además, puede producirse la forma (S) \bullet
mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o
una sal de la misma por cristalización selectiva de cristales de la
forma (S) \bullet mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a
alrededor de 1,0) o una sal de los mismos a partir de "una
solución o suspensión que contiene la forma (S) o una sal de la
misma en una cantidad mayor que la forma (R) o una sal de la
misma".
Como se usan aquí, "nH_{2}O" y
"mH_{2}O" significa n-hidrato y
m-hidrato, respectivamente.
La "solución o suspensión que contiene la
forma (R) o una sal de la misma en una cantidad mayor que la forma
(S) o una sal de la misma" y la "solución o suspensión que
contiene la forma (S) o una sal de la misma en una cantidad mayor
que la forma (R) o una sal de la misma" puede producirse por un
método conocido per se, tal como el método descrito en la
Solicitud de Patente Japonesa que corresponde a la solicitud abierta
del PCT bajo el Nº de kohyo Hei 10-504290
(documento WO 96/02535) y similares o un método análogo a este, o
por el método siguiente.
Se hacen reaccionar
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]-benzimidazol
y una cantidad en exceso (alrededor de 1,5-10
equimolar) de un agente oxidante (por ejemplo, peróxidos tales como
peróxido de hidrógeno, terc-butilhidroperóxido,
hidroperóxido de cumeno etc., y similares) en presencia de un
catalizador para la inducción asimétrica (por ejemplo, un complejo
de un diol ópticamente activo, alcóxido de titanio (IV) y agua y
similares), un disolvente orgánico [por ejemplo, alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol, isopropanol etc.; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno etc.; éteres tales
como éter dietílico, éter diisopropílico, éter butilmetílico,
dioxano, tetrahidrofurano etc.; ésteres tales como acetato de
etilo, acetato de metilo etc.; cetonas tales como acetona,
metilisobutilcetona etc.; hidrocarburos halogenados tales como
cloroformo, diclorometano, dicloruro de etileno, tetracloruro de
carbono etc.; amidas tales como
N.N-dimetilformamida etc.; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido etc.; ácido acético etc.] y una base [por ejemplo,
bases inorgánicas tales como carbonatos de metales alcalinos (por
ejemplo, carbonato potásico, carbonato sódico etc.), hidróxidos de
metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico
etc.), hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro sódico,
hidruro potásico etc.), y similares; bases orgánicas tales como
alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido sódico,
etóxido sódico etc.), carboxilatos de metales alcalinos (por
ejemplo, acetato sódico etc.), aminas (por ejemplo, piperidina,
piperazina, pirrolidina, morfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, trioctilamina, diisopropiletilamina,
dimetilfenilamina etc.), piridinas (por ejemplo, piridina,
dimetilaminopiridina etc.), y similares; aminoácidos básicos (por
ejemplo, arginina, lisina, ornitina etc.); y similares] a alrededor
de -20 a 20ºC durante 0,1 a 50 horas para dar la "solución o
suspensión que contiene la forma (R) o una sal de la misma en una
cantidad mayor que la forma (S) o una sal de la misma" y la
"solución o suspensión que contiene la forma (S) o una sal de la
misma en una cantidad mayor que la forma (R) o una sal de la
misma".
La "forma (R) o una sal de la misma" y la
"forma (S) o una sal de la misma" en la solución o suspensión
mencionada anteriormente puede ser tanto un sólido (cristales,
amorfo) o una sustancia aceitosa, y puede o puede no ser aislada o
purificada.
Como disolvente para preparar la "solución o
suspensión", se usan, por ejemplo, agua, ésteres, cetonas,
fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos, amidas,
sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos, hidrocarburos halogenados,
piridinas, mezclas de dos o más de los mismos.
El exceso enantiomérico de la forma (R) o una
sal de la misma o de la forma (S) o una sal de la misma en una
solución o suspensión es, por ejemplo, no menos de alrededor de 80%
ee, preferiblemente no menos de alrededor de 90% ee.
Como el "método de agitar la solución o
suspensión", se menciona, por ejemplo, un método que comprende
agitar una solución o suspensión que contiene la forma (R) o una
sal de la misma y la forma (S) o una sal de la misma en donde hay
más cantidad de una forma que de la otra a alrededor de -80 a 120ºC,
preferiblemente alrededor de -20 a 60ºC, durante alrededor de 0,01
a 100 horas, preferiblemente alrededor de 0,1 a 10 horas.
Como el "método de añadir cristales de siembra
a la solución o suspensión" se menciona, por ejemplo, un método
que comprende añadir (1) cristales que muestran picos
característicos a espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70,
4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de rayos X en polvo , (2)
cristales que muestran picos característicos a espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86, y 4,82 Angstroms en
difracción de rayos X en polvo, (3) una mezcla de los cristales
previamente mencionados en (1) y (2), o (4) un sólido que se
convierte en los cristales previamente mencionados en (1) a (3) en
una solución o suspensión (o sea, cristales que muestran picos
característicos a espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77,
5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en
difracción de rayos X en polvo, cristales que muestran picos
característicos a espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77,
5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en
difracción de rayos X en polvo, cristales que muestran picos
característicos a espaciamientos interplanares (d) de 8,37, 4,07,
5,65, 5,59, 5,21, 4,81 y 4,21 Angstroms en difracción de rayos X en
polvo y similares), como cristales de siembra, a una solución o
suspensión que contiene la forma (R) o una sal de la misma y la
forma (S) o una sal de la misma en donde hay más cantidad de una
forma que de la otra.
Como el "método de cambiar la temperatura de
la solución o suspensión" se menciona, por ejemplo, un método
para cambiar la temperatura de una solución o suspensión que
contiene la forma (R) o una sal de la misma y la forma (S) o una
sal de la misma en donde hay más cantidad de una forma que de la
otra, preferiblemente un método para enfriar (o sea disminuir la
temperatura del líquido de 5 a 100ºC).
Como el "método de cambiar la composición del
disolvente de la solución o suspensión" se menciona, por ejemplo,
un método para añadir agua, un disolvente orgánico (por ejemplo
ésteres, cetonas, fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos
aromáticos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos,
hidrocarburos halogenados, piridinas o una mezcla de dos o más
clases de estos; preferiblemente un disolvente orgánico de polaridad
baja (por ejemplo, ésteres, éteres, hidrocarburos aromáticos,
hidrocarburos, hidrocarburos halogenados o una mezcla de dos o más
clases de los mismos, y similares, cetonas o una mezcla de dos o más
clases de las mismas) a una solución o suspensión que contiene la
forma (R) o una sal de la misma y la forma (S) o una sal de la misma
en donde hay más cantidad de una forma que de la otra.
Preferiblemente, se menciona un método para añadir una o más clases
seleccionadas de disolventes orgánicos tales como ésteres, cetonas,
éteres e hidrocarburos en presencia de agua.
Como el método de adición, se menciona, por
ejemplo, un método que comprende la adición gota a gota, con
agitación, de agua, un disolvente orgánico o una mezcla de los
mismos a una solución o suspensión que contiene la forma (R) o una
sal de la misma y la forma (S) o una sal de la misma en donde hay
más cantidad de una forma que de la otra, un método que comprende
la adición gota a gota, con agitación, de agua, un disolvente
orgánico o una mezcla de los mismos a una solución o suspensión que
contiene la forma (R) o una sal de la misma y la forma (S) o una
sal de la misma en donde hay más cantidad de una forma que de la
otra.
Como el "método de reducir la cantidad de
líquido de la solución o suspensión", se menciona, por ejemplo,
un método que comprende la eliminación y evaporación del disolvente
de una solución o suspensión que contiene la forma (R) o una sal de
la misma y la forma (S) o una sal de la misma en donde hay más
cantidad de una forma que de la otra, y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
De estos, los preferidos son
- (i)
- un método de agitar una solución o suspensión,
- (ii)
- un método de cambiar la composición de disolvente de una solución o suspensión,
- (iii)
- un método que comprende ambos, un método de agitar una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión,
- (iv)
- un método que comprende ambos, un método de agitar una solución o suspensión y un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión,
- (v)
- un método que comprende ambos, un método de agitar una solución o suspensión y un método de cambiar la composición de disolvente de una solución o suspensión,
- (vi)
- un método que comprende ambos, un método de agitar una solución o suspensión y un método de reducir la cantidad de líquido de una solución o suspensión,
- (vii)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión,
- (viii)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la composición de disolvente de una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión,
- (ix)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de reducir la cantidad de líquido de una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión,
- (x)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión y un método de cambiar la composición de disolvente de una solución o suspensión,
- (xi)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión, un método de cambiar la composición de disolvente de una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión,
- (xii)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión y un método de reducir la cantidad de líquido de una solución o suspensión, y
- (xiii)
- un método que comprende un método de agitar una solución o suspensión, un método de cambiar la temperatura de una solución o suspensión, un método de reducir la cantidad de líquido de una solución o suspensión y un método de añadir cristales de siembra a una solución o suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los métodos mencionados anteriormente, los
métodos (ii), (v) y (x) son preferibles, y el método (x) es más
preferible.
A continuación se muestra la realización más
preferible del método de "cristalización selectiva".
En una solución o suspensión que contiene la
forma (R) o una sal de la misma y la forma (S) o una sal de la
misma en donde hay más cantidad de una forma que de la otra, el
disolvente orgánico contenido en la solución o suspensión es
particularmente preferiblemente una mezcla de 1 o 2 o 3 clases
seleccionadas de ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos e
hidrocarburos aromáticos, más preferiblemente alcanos
C_{6-10} (por ejemplo, hexano, heptano, octano
etc.), t-butilmetiléter, éter dietílico, éter
diisopropílico, acetona, tolueno, xileno, una mezcla de los mismos
y similares.
El disolvente orgánico que se añade en presencia
de agua es particularmente preferiblemente una mezcla de
hidrocarburos (por ejemplo, alcanos C_{6-8} tales
como hexano, heptano, octano etc. y similares) y éteres (por
ejemplo, t-butilmetiléter, éter dietílico, éter
diisopropílico etc.), y cetonas (por ejemplo, acetona etc.) y
similares.
Como método de adición, se añaden una mezcla de
agua y un disolvente orgánico gota a gota con agitación a una
solución o suspensión que contiene la forma (R) o una sal de la
misma y la forma (S) o una sal de la misma una en mayor cantidad
que la otra, o una solución o suspensión que contiene la forma (R) o
una sal de la misma y la forma (S) o una sal de la misma una en
mayor cantidad que la otra se añade gota a gota con agitación a una
mezcla de agua y un disolvente orgánico, y similares. Cuando se
desee, puede añadirse más agua gota a gota.
Por lo tanto, la cristalización selectiva se
conduce preferiblemente en un disolvente orgánico que contiene
agua.
Con el método de la cristalización selectiva,
cuando se usa, por ejemplo, la forma (R) o una sal de la misma o la
forma (S) o una sal de la misma obtenidas por síntesis asimétrica,
la cantidad de sustancias análogas (por ejemplo,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol
y (o)
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]benzimidazol
y similares) en los cristales precipitados puede reducirse.
Los cristales obtenidos por cristalización
pueden separarse y recogerse con los métodos de, por ejemplo,
filtración, centrifugación y similares.
Ejemplos de cristales obtenidos por
cristalización selectiva según el método mencionado anteriormente
incluyen cristales de la forma (R) \bullet nH_{2}O (en donde n
es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0), una sal de los mismos,
cristales de la forma (S) \bullet mH_{2}O (en donde m es de
alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0), una sal de los mismos y
similares.
La "n" o "m" es preferiblemente de
alrededor de 0,2 a alrededor de 0,8, particularmente preferible de
alrededor de 0,5.
Por medio de la cristalización de una solución
de disolvente orgánico o suspensión en donde los cristales así
obtenidos [por ejemplo, cristales de la forma (R) \bullet
nH_{2}O previamente mencionados (en donde n es de alrededor de
0,1 a alrededor de 1,0) o una sal de los mismos o la forma (S)
\bullet mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1,0) o una sal de los mismos] se han disuelto o suspendido,
pueden producirse cristales de la forma (R) \bullet n'H_{2}O (en
donde n' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de los
mismos o la forma (S) \bullet m'H_{2}O (en donde m' es de
alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de los mismos.
Aquí, la relación entre n y n', y m y m' en las
etapas mencionadas anteriormente es n>n' y m>m'. Por lo
tanto, por ejemplo, cuando n o m es 0,1, la correspondiente n' y m'
es menor de 0,1.
Los disolventes orgánicos que se usan para la
disolución o suspensión incluyen, por ejemplo, ésteres, cetonas,
fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos, amidas,
sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos, hidrocarburos halogenados,
piridinas, una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares,
preferiblemente ésteres, hidrocarburos y una mezcla de los mismos.
De estos, es preferible un disolvente orgánico que contenga un éster
tales como ésteres alquílicos C_{1-4} del ácido
acético (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato
de butilo etc.) y similares.
Son más preferidos los ésteres alquílicos
C_{1-4} del ácido acético (por ejemplo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo etc.), hidrocarburos
C_{6-8} (por ejemplo, alcanos
C_{6-8} tales como hexano, heptano, octano etc. y
similares) y una mezcla de los mismos y similares.
Para la cristalización, por ejemplo,
preferiblemente se disuelven o suspenden en un disolvente orgánico
cristales de la forma (R) \bullet nH_{2}O previamente
mencionados (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0)
o una sal de los mismos o la forma (S) \bullet mH_{2}O (en donde
m es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o una sal de los
mismos, se les somete a una etapa de deshidratación y después se les
somete a la cristalización. En el método de producción de la
presente invención, la etapa de "cristalización de un disolvente
orgánico solución o suspensión" puede incluir la "etapa de
deshidratación" y la "etapa de cristalización".
La etapa de deshidratación puede incluir un
método general de deshidratación, tal como un método que comprende
disolver o suspender los cristales mencionados previamente de la
forma (R) \bullet nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a
alrededor de 1,0) o una sal de los mismos o de la forma (S)
\bullet mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1,0) o una sal de los mismos en un disolvente orgánico tal como
ésteres, cetonas, fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos
aromáticos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos,
hidrocarburos halogenados, piridinas, una mezcla de dos o más clases
de los mismos y similares, preferiblemente ésteres tales como
ésteres alquílicos C_{1-4} del ácido acético (por
ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo
etc.) y similares, que es seguido por el método de extracción
forman do dos capas, un método de concentración, un método que usa
un agente deshidratante [por ejemplo, sulfato magnésico anhidro,
sulfato sódico anhidro, cribas moleculares (nombre del producto)], o
una combinación de estos métodos y similares.
El método mencionado anteriormente de
concentración preferiblemente se lleva a cabo a presión
reducida.
Después de la etapa de deshidratación, los
cristales objetivo pueden obtenerse por cristalización
(recristalización) de una solución o suspensión de los cristales
obtenidos en un disolvente orgánico [por ejemplo, ésteres, cetonas,
fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos, amidas,
sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos, hidrocarburos halogenados,
piridinas, una mezcla de dos o más clases de los mismos y similares,
preferiblemente hidrocarburos tales como hidrocarburos
C_{6-8} (por ejemplo, alcanos
C_{6-8} tales como hexano, heptano, octano etc. y
similares) y similares].
A continuación, se describe en detalle una etapa
para la cristalización de una solución o suspensión en un
disolvente orgánico, en donde cristales de la forma (R) \bullet
nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o
una sal de los mismos o de la forma (S) \bullet mH_{2}O (en
donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o una sal de los
mismos se han disuelto o suspendido.
Primero, se somete a cristales de la forma (R)
\bullet nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1,0) o una sal de los mismos o de la forma (S) \bullet
mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor de 1,0) o
una sal de los mismo obtenidos por el método mencionado
anteriormente, como tales o después del secado si es necesario, a
una etapa de cristalización (una o más, preferiblemente dos o tres
veces) (la etapa de cristalización puede incluir una etapa de
disolución o suspensión en un disolvente, una etapa de
recristalización, una etapa de deshidratación y similares) como sea
necesario. En una o más veces de la etapa de cristalización, se
incluye una etapa de deshidratación preferiblemente inmediatamente
antes de la etapa final de cristalización (recristalización).
Para el "secado", se mencionan, por ejemplo
secado a vacío, secado por corriente, secado por calefacción,
secado al aire y similares.
Específicamente, los cristales obtenidos o los
cristales secos de los mismos se disuelven o suspenden en un
disolvente (por ejemplo, agua, ésteres, cetonas, fenoles, alcoholes,
éteres, hidrocarburos aromáticos, amidas, sulfóxidos,
hidrocarburos, nitrilos, hidrocarburos halogenados, piridinas o una
mezcla de dos o más clases de los mismos y similares,
preferiblemente una mezcla de agua y uno o más (preferiblemente dos
o tres) clases de disolvente(s) orgánico(s)
seleccionados de hidrocarburos [por ejemplo, hidrocarburos
C_{6-8} (por ejemplo, alcanos
C_{6-8} tales como hexano, heptano, octano etc., y
similares) y similares], hidrocarburos aromáticos (por ejemplo,
tolueno, xileno etc.), cetonas (por ejemplo, acetona etc.) y éteres
(por ejemplo, t-butilmetiléter, éter dietílico,
éter diisopropílico), y después de someterlos a una etapa de
deshidratación si es necesario, se obtienen los cristales por
cristalización.
Preferiblemente, los cristales obtenidos o los
cristales secos de los mismos se someten a la etapa de
cristalización mencionada anteriormente (una o más, preferiblemente
dos o tres veces), se someten a una etapa de deshidratación
inmediatamente antes de la etapa final de cristalización
(recristalización), y los cristales objetivo se obtienen por
cristalización.
Para los métodos de "deshidratación", se
ponen como ejemplo métodos similares a los métodos de deshidratación
mencionados anteriormente.
Para el método de "cristalización"
mencionado anteriormente como una o más, preferiblemente dos o tres
veces de cristalización, se menciona el método descrito en el
mencionado anteriormente "método para la cristalización
selectiva". El método de cristalización para obtener los
cristales objetivo después de someterlos a la etapa de
deshidratación comprende preferiblemente la recristalización de una
solución o suspensión de los cristales obtenida por la etapa de
deshidratación en un disolvente orgánico [por ejemplo, ésteres,
cetonas, fenoles, alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos,
amidas, sulfóxidos, hidrocarburos, nitrilos, hidrocarburos
halogenados, piridinas, una mezcla de dos o más clases de los
mismos y similares, preferiblemente hidrocarburos tales como
hidrocarburos C_{6-8} (por ejemplo, alcanos
C_{6-8} tales como hexano, heptano, octano etc., y
similares) y similares].
En cuanto a los cristales obtenidos por la etapa
de cristalización mencionada anteriormente (recristalización),
pueden incluirse
- (1)
- cristales que muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms por difracción de rayos X en polvo de los cristales sin secar,
- (2)
- cristales que muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms por difracción de rayos X en polvo de los cristales sin secar,
- (3)
- una mezcla de los cristales (1) y (2) mencionados anteriormente o
- (4)
- cristales que muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms por difracción de rayos X en polvo y similares.
La cantidad de sustancias análogas en los
cristales es menos de 1% en peso, preferiblemente menos de 0,4% en
peso.
Los cristales obtenidos por la etapa de
cristalización mencionada anteriormente (o sea, recristalización
etc.) pueden separarse y recogerse con métodos tales como
filtración, centrifugación y similares.
Los cristales (cristales objetivo) obtenidos en
la etapa final de cristalización mencionada anteriormente
(recristalización) pueden ser cristales de forma (R) o (S) que
muestran picos característicos en espaciamientos interplanares (d)
de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y
3,11 Angstroms por difracción de rayos X en polvo y similares.
Los cristales separados y recogidos pueden
secarse por métodos tales como secado a vacío, secado por corriente,
secado por calefacción, secado al aire y similares.
Los "cristales de la forma (R) \bullet
n'H_{2}O (en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o
una sal de los mismos" o "cristales de la forma (R) o una sal
de los mismos, que están sustancialmente libres de la forma (S) o
una sal de los mismos", que finalmente se cristalizan en la
presente invención, significa cristales de la forma (R) o una sal
de los mismos que contienen la forma (S) o una sal de la misma en
una proporción de 0 a 3%, preferiblemente 0 a 1%.
Los "cristales de la forma (S) \bullet
m'H_{2}O (en donde m' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o
una sal de los mismos" o "cristales de la forma (S) o una sal
de los mismos, que están sustancialmente libres de la forma (R) o
una sal de los mismos", que finalmente se cristalizan en la
presente invención, significa cristales de la forma (S) o una sal
de los mismos que contienen cristales de la forma (R) o una sal de
los mismos en una proporción de 0 - 1%.
Como se usan aquí, los previamente mencionados
"\bullet n'H_{2}O" y "\bullet m'H_{2}O" significan
n'-hidrato y m'-hidrato,
respectivamente.
En el método de producción de la presente
invención, cristales casi libres del agua de hidratación o cristales
anhidros, tales como cristales de la forma (R) \bullet n'H_{2}O
(en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de
los mismos o cristales de la forma (S) \bullet m'H_{2}O (en
donde m' es de alrededor de 0 a alrededor de 0,1) o una sal de los
mismos, pueden obtenerse, por ejemplo, realizando una o más veces
el procedimiento mencionado anteriormente, preferiblemente dos o
tres veces, de la etapa de cristalización, después una etapa de
deshidratación y la etapa final de cristalización. Dichos cristales
se ejemplarizan por cristales que muestran picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43,
4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms por difracción de
rayos X en polvo.
Los "n'" y "m'" son preferiblemente de
alrededor de 0 a alrededor de 0,1. Particularmente, es más
preferible que n sea 0 y m sea 0, o cristales anhidros.
Como los "ésteres" previamente mencionados,
pueden mencionarse, por ejemplo, ésteres alquílicos
C_{1-4} del ácido acético, tales como acetato de
metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo,
acetato de butilo, acetato de isobutilo y similares, formiato de
etilo y similares.
Como las "cetonas" previamente mencionadas,
pueden mencionarse, por ejemplo, acetona, metiletilcetona,
metilisopropilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona y
similares.
Como los "fenoles" previamente mencionados,
pueden mencionarse, por ejemplo, anisol y similares.
Como los "alcoholes" previamente
mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo, alcoholes de cadena
corta tales como metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol,
2-butanol,
2-metil-1-propanol,
pentanol,
3-metil-1-butanol y
similares; alcoholes de cadena corta sustituidos con alcoxi
C_{1-3} tales como 2-metoxietanol,
2-etoxietanol y similares; etilenglicol y
similares.
Como los "éteres" previamente mencionados,
pueden mencionarse, por ejemplo, t-butilmetiléter,
éter dietílico, 1,1-dietoxipropano,
1,1-dimetoxipropano,
2,2-dimetoxipropano, éter isopropílico,
tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y similares.
Como los "hidrocarburos aromáticos"
previamente mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo,
clorobenceno, tolueno, xileno, cumeno y similares.
Como las "amidas" previamente mencionadas,
pueden mencionarse, por ejemplo, formamida,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona y similares.
Como los "sulfóxidos" previamente
mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo, dimetilsulfóxido y
similares.
Como los "hidrocarburos" previamente
mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo, alcanos
C_{3-10} tales como propano, butano, pentano,
hexano, heptano, octano, isooctano y similares, preferiblemente
alcanos C_{6-10}.
Como los "nitrilos" previamente
mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo, acetonitrilo y
similares.
Como los "hidrocarburos halogenados"
previamente mencionados, pueden mencionarse, por ejemplo, alcanos
C_{1-6} sustituidos opcionalmente con de 1 a 5
halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), tales como
cloroformo, diclorometano, dicloroeteno, tricloroeteno y
similares.
Como las "piridinas" previamente
mencionadas, pueden mencionarse, por ejemplo, piridina y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales obtenidos por cristalización con
el método de la presente invención o los cristales secos de los
mismos son útiles como un producto farmacéutico porque no contienen
sustancialmente el enantiómero, tienen una actividad
antiulcerogénica superior, una acción inhibitoria de la secreción
del ácido gástrico, una acción protectora de la mucosa, una acción
contra el Helicobacter pilori y similares y muestran
toxicidad baja. Cristales secos de la forma (R) o de la forma (S) o
una sal de los mismos son más estables que los cristales que acaban
de cristalizar (cristales no secos) de la forma (R) o la forma (S) o
una sal de los mismos. Por lo tanto, para uso como producto
farmacéutico, se usan cristales como producto seco de la forma (R) o
de la forma (S) o una sal de los mismos. Por ejemplo, cristales o
cristales secos obtenidos por cristalización por el método de la
presente invención son útiles para la profilaxis o tratamiento de la
úlcera digestiva (esto es, la úlcera gástrica, úlcera del duodeno,
úlcera de estómago, síndrome de Zollinger-Ellison,
etc.), gastritis, esofagitis de reflujo, NUD (dispepsia sin
úlcera), cáncer gástrico (incluyendo el cáncer gástrico causado por
la promoción de la producción de interleucina 1\beta debida al
polimorfismo genético de interleucina 1) y el linfoma gástrico
MALT; erradicación del Helicobacter pilori; supresión de la
hemorragia gastrointestinal superior debido a la úlcera digestiva,
úlcera de estrés agudo y gastritis hemorrágica; supresión de la
hemorragia gastrointestinal superior debido al estrés invasivo
(estrés de cirugía importante que necesita manejo intensivo después
de la cirugía, y de trastorno cerebrovascular, trauma de la cabeza,
fracaso múltiple orgánico y quemaduras extensas que necesitan
tratamiento intensivo); tratamiento y prevención de úlceras causadas
por agentes antiinflamatorios no esteroídicos; tratamiento y
prevención de la hiperacidez y de la úlcera debida al estrés después
de la cirugía; administración antes de la anestesia y similares, en
mamíferos, (por ejemplo, seres humanos, monos, ovejas, bovinos,
caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares). Para
la erradicación del Helicobacter pilori, se usa
preferiblemente los cristales o cristales secos obtenidos por el
método de la presente invención y las penicilinas antibióticas (por
ejemplo, amoxicilina etc.) y eritromicinas antibióticas (por
ejemplo, claritromicina, etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe en más detalle
a continuación por medio de los Ejemplos de Referencia y los
Ejemplos, que no deben entenderse como limitativos.
La difracción de rayos X en polvo se midió
usando un difractómetro de rayos X RINT Ultima+ (Rigaku).
El exceso enantiomérico (% de ee) se midió por
cromatografía de gran resolución usando una columna ópticamente
activa en las condiciones siguientes (A).
La cantidad de las formas sulfuro y sulfona
presentes en las muestras se midió por cromatografía de gran
resolución usando una columna ópticamente activa en las condiciones
siguientes (A) o por cromatografía de gran resolución en las
condiciones (B).
\newpage
condiciones (A) de la cromatografía de gran
resolución;
columna: CHIRALCEL OD (fabricada por Daicel
Chemical Industries, Ltd.)
fase móvil: hexano/etanol = 90/10
velocidad de flujo: 1,0 ml/min
detección: UV a 285 nm
\vskip1.000000\baselineskip
condiciones (B) de la cromatografía de gran
resolución;
columna: Capcell Pak (fabricada por Shiseido
Company, Ltd.)
fase móvil: solución mezcla de
acetonitrilo:agua:trietilamina (50:50:1) ajustada a pH 7,0 por
adición de ácido fosfórico
velocidad de flujo: 1,0 ml/min
detección: UV a 285 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se mezclaron bajo atmósfera de nitrógeno,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol
(50,0 g, 0,14 moles, que contenía 16,7 mg de agua), tolueno (250
ml), agua (283 mg, 0,016 moles, cantidad total de agua 0,017
moles), (+)-tartrato dietílico (10,6 ml, 0,012
moles), y la mezcla se agitó de 50 a 55ºC durante 30 minutos. Se
añadió bajo atmósfera de nitrógeno, isopropóxido de titanio (IV)
(8,29 ml, 0,028 moles) y se agitó la mezcla de 50 a 55ºC durante 1
hora. Se añadió bajo atmósfera de nitrógeno y con refrigeración,
diisopropiletilamina (8,13 ml, 0,047 moles) a la mezcla obtenida y
se añadió hidroperóxido de cumeno (76,50 ml, contenido 82%, 0,43
moles) de -10 a 0ºC. Se agitó la mezcla de -10 a 10ºC durante 4,5
horas para que reaccionaran.
Se encontró como resultado del análisis de la
mezcla de reacción por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que había 0,74% de una forma de sulfuro y 1,46% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y que
no había otras sustancias análogas. El exceso enantiomérico de la
forma (R) en la mezcla de reacción fue 96,5% ee.
Se añadió a la mezcla de reacción obtenida según
el Ejemplo de Referencia 1 [que contenía 14,63 g de una mezcla de
la forma (R) y la forma (S), exceso enantiomérico 97% ee] heptano
gota a gota (200 ml) de 0 a 10ºC, y se agitó la mezcla a la misma
temperatura durante 2 horas. Después de agitar, se recogieron los
cristales precipitados por filtración para dar cristales con agua
de la forma (R) (rendimiento (cantidad) después del secado: 12,96
g, rendimiento (porcentaje) después del secado: 88,6%) que tenían
los espaciamientos interplanares siguientes (d) en la difracción de
rayos X en polvo.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48
Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico en los cristales fue 100% ee.
Usando la mezcla de reacción producida según el
Ejemplo de Referencia 1, se disolvió
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
(13,0 g, exceso enantiomérico 100% ee, que contenía la forma de
sulfona en 1,5%) obtenido según el Ejemplo 1 en acetona (100 ml).
Se añadió a la solución obtenida agua gota a gota (360 ml), y se
agitó la mezcla con refrigeración con hielo durante 1 hora. Los
cristales precipitados se separaron para dar cristales con agua de
la forma (R) (rendimiento (cantidad) después del secado: 12,5 g,
rendimiento (porcentaje) después del secado: 96,2%) que tenían los
espaciamientos interplanares siguientes (d) en la difracción de
rayos X en polvo.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82
Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Se analizaron los
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (B)), y
como resultado, se encontró que la proporción de la forma sulfona
en los cristales fue 0%, y que otras sustancias análogas no estaban
tampoco presentes.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se mezclaron bajo atmósfera de nitrógeno,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol
(4,5 kg, 12,7 moles, que contenían 1,89 g de agua), tolueno (22 l),
agua (25 g, 1,39 moles, cantidad total de agua 1,49 moles) y
(+)-tartrato dietílico (0,958 l, 5,60 moles). Se
añadió a la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno, isopropóxido de
titanio (IV) (0,747 l, 2,53 moles) de 50 a 60ºC, y se agitó la
mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió bajo
atmósfera de nitrógeno, diisopropiletilamina (0,733 l, 4,44 moles)
a temperatura ambiente, se añadió hidroperóxido de cumeno (6,88 l,
contenido 82%, 37,5 moles) de -5 a 5ºC, y se agitó la mezcla de -5
a 5ºC durante 1,5 horas para dar una mezcla de reacción.
Se encontró como resultado del análisis de la
mezcla de reacción por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 1,87% de una forma de sulfuro y 1,59% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y que
no había otras sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Se añadió a la mezcla de reacción obtenida
en la etapa (1) previamente mencionada una solución acuosa de
tiosulfato sódico al 30% (17 l) en atmósfera de nitrógeno para
descomponer el hidroperóxido de cumeno remanente. Se extrajo la
mezcla formando dos capas y se añadió a la capa orgánica obtenida
sucesivamente agua (4,5 l), heptano (13,5 l),
t-butilmetiléter (18 l) y heptano (27 l). Se agitó
la mezcla a alrededor de 10ºC para realizar la cristalización. Se
separaron los cristales y se lavaron con
t-butilmetiléter - tolueno
(t-butilmetiléter:tolueno=4:1) (4 l) para dar
cristales de la forma (R) como cristales con agua con los
espaciamientos interplanares siguientes (d) en la difracción de
rayos X en polvo.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48
Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Un gráfico de la
difracción de rayos X en polvo se muestra en la Fig. 1.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que había 0,90% de una forma de sulfona como sustancia análoga en
los cristales, y que no había una forma de sulfuro ni otras
sustancias análogas. El exceso enantiomérico de la forma (R) en los
cristales fue 100% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Se añadió gota a gota con agitación una
suspensión en acetona (20 l) de los cristales con agua obtenidos en
la etapa (2) mencionada anteriormente a una mezcla de acetona (7 l)
y agua (34 l), y a continuación se añadió agua (47 l). Se agitó la
mezcla a alrededor de 10ºC y se separaron los cristales
precipitados, y se lavaron con acetona-agua
(acetona:agua =1:3) (4 l) y agua (12 l) para dar cristales de la
forma (R) con los espaciamientos interplanares (d) siguientes en la
difracción de rayos X en polvo como cristales con agua.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82
Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Un gráfico de la
difracción de rayos X en polvo se muestra en la Fig. 2.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que la forma de sulfona, la forma de sulfuro y otras sustancias
análogas no estaban presentes como sustancias análogas en los
cristales. El exceso enantiomérico de la forma (R) en los cristales
fue 100% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Los cristales con agua obtenidos en la etapa
(3) previamente mencionada se disolvieron en acetato de etilo (45
l) y agua (3 l), y después se extrajeron formando dos capas. Se
separó por filtración una cantidad muy pequeña de material
insoluble en la capa orgánica y se añadió trietilamina (0,2 l). Se
concentró la mezcla a presión reducida hasta una cantidad de
líquido de alrededor de 7 l. Se añadió al concentrado metanol (2,3
l), hidróxido amónico acuoso alrededor del 12,5% (23 l) a alrededor
de 50ºC, y t-butilmetiléter (22 l) a alrededor de
50ºC para extraer formando dos capas. Se añadió hidróxido amónico
acuoso alrededor del 12,5% (11 l) para separarlo en dos capas (se
repitió esta operación una vez más). Se combinaron las capas acuosas
y se añadió acetato de etilo (22 l), después de lo cual se añadió
gota a gota ácido acético con refrigeración para ajustar su pH a
alrededor de 8. Se separó la solución en dos capas y se extrajo la
capa acuosa con acetato de etilo (11 l). Se combinaron las capas
orgánicas y se lavaron con salmuera de alrededor de 20% (11 l). Se
añadió trietilamina (0,2 l) y se concentró la capa orgánica a
presión reducida. Se añadió acetona (5 l) al concentrado y se
concentró la mezcla a presión reducida. Se disolvió el concentrado
en acetona (9 l) y se añadió la solución gota a gota a una mezcla
de acetona (4,5 l) y agua (22,5 l). A continuación se añadió agua
(18 l) gota a gota a la mezcla obtenida, y se agitó la mezcla a
alrededor de 10ºC. Se separaron los cristales precipitados y se
lavaron sucesivamente con acetona-agua (1:3) (3 l)
fría y agua (12 l) para dar cristales de la forma (R) como
cristales con agua con los espaciamientos interplanares (d)
siguientes en la difracción de rayos X en polvo.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82
Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Un gráfico de la
difracción de rayos X en polvo se muestra en la Fig. 3.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que la forma de sulfona, la forma de sulfuro y otras sustancias
análogas no estaban presentes como sustancias análogas en los
cristales. El exceso enantiomérico de la forma (R) en los cristales
fue 100% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Los cristales con agua obtenidos en la etapa
(4) previamente mencionada se disolvieron en acetato de etilo (32
l). La capa acuosa separada obtenida por separación en dos capas se
separó y la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida
hasta una cantidad de líquido de alrededor de 14 l. Se añadió al
residuo acetato de etilo (36 l) y carbono activo (270 g), y se
agitó la mezcla y separó el carbono activo por filtración. Se
concentró el filtrado a presión reducida hasta una cantidad de
líquido de alrededor de 14 l. Se añadió heptano (90 l) gota a gota
a alrededor de 40ºC al residuo. Después de agitar a la misma
temperatura durante alrededor de 30 minutos, se separaron los
cristales y se lavaron con acetato de etilo-heptano
(1:8, 6 l) a alrededor de 40ºC. El secado proporcionó el compuesto
del epígrafe (3,4 kg).
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales se muestran a continuación.
Los cristales mostraron un patrón de difracción
de rayos X en polvo con picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94,
3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de rayos X en
polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en
la Fig. 4.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que la forma de sulfona, la forma de sulfuro y otras sustancias
análogas no estaban presentes como sustancias análogas en los
cristales. El exceso enantiomérico de la forma (R) en los cristales
fue 100% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se mezclaron bajo atmósfera de nitrógeno,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]benzimidazol
(50,0 g, 0,14 moles, que contenía 20 mg de agua), tolueno (250 ml),
agua (130 mg, 0,0072 moles, cantidad total de agua 0,0083 moles) y
(-)-tartrato dietílico (5,31 ml, 0,031 moles). Se
añadió bajo atmósfera de nitrógeno, isopropóxido de titanio (IV)
(4,14 ml, 0,014 moles) a la mezcla a 50ºC, y se agitó la mezcla de
50 a 55ºC durante 1 hora. Se añadió bajo atmósfera de nitrógeno y
con refrigeración, diisopropiletilamina (8,13 ml, 0,047 moles) a la
mezcla obtenida e hidroperóxido de cumeno (76,50 ml, contenido 82%,
0,42 moles) de -10 a 0ºC, y se agitó la mezcla de -5 a 5ºC durante
3,5 horas para dar una mezcla de reacción.
Se encontró como resultado del análisis de la
mezcla de reacción por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que el exceso enantiomérico de la forma (S) en la mezcla de
reacción fue 96,5% ee.
Se encontró como resultado del análisis de la
mezcla de reacción por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 1,90% de una forma de sulfona y 1,50% de una forma
de sulfuro como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y que
no había otras sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Se añadió a la mezcla de reacción obtenida
en la etapa (1) previamente mencionada una solución acuosa de
tiosulfato sódico al 30% (180 ml) en atmósfera de nitrógeno para
descomponer el hidroperóxido de cumeno remanente. Se separó la
mezcla en dos capas y se añadió sucesivamente a la capa orgánica
obtenida agua (50 ml), heptano (150 ml),
t-butilmetiléter (200 ml) y heptano (300 ml) para
realizar la cristalización. Se separaron los cristales y se lavaron
con t-butilmetiléter - tolueno
(t-butilmetiléter:tolueno=4:1) (45 ml) para dar
cristales de la forma (S) como cristales con agua con los
espaciamientos interplanares (d) siguientes en la difracción de
rayos X en polvo.
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua se muestran a
continuación.
Estos cristales con agua mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48
Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Un gráfico de la
difracción de rayos X en polvo se muestra en la Fig. 5.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de los cristales fue 100% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (B)),
que había 0,72% de una forma de sulfona como sustancia análoga en
los cristales, y que no había una forma de sulfuro u otras
sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Se añadió gota a gota una suspensión en
acetona (220 ml) de los cristales con agua obtenidos en la etapa
(2) mencionada anteriormente a una mezcla de acetona (75 ml) y agua
(370 ml), y se añadió agua (520 ml). Se separaron los cristales
precipitados, y se lavaron con acetona-agua
(acetona:agua =1:3) (44 ml) y agua (130 ml) para dar cristales de
la forma (S) como cristales con agua con los espaciamientos
interplanares(d) siguientes en la difracción de rayos X en
polvo.
Como resultado del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales con agua, estos cristales
mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos
característicos en espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63,
5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo. Un gráfico
de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la Fig. 6.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de los cristales fue 100% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (B)),
que la forma de sulfona, la forma de sulfuro y otras sustancias
análogas no estaban presentes como sustancias análogas en los
cristales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron cristales con agua (que contenían
35,37 g del compuesto del epígrafe, contenido de sustancias
análogas = 0%, exceso enantiomérico 100% ee, gráfico de la
difracción de rayos X en polvo: véase la Fig. 7) obtenidos según el
Ejemplo 4 en acetato de etilo (340 ml). La capa acuosa separada
obtenida por separación en dos capas se separó y la capa orgánica
obtenida se concentró a presión reducida hasta una cantidad de
líquido de alrededor de 100 ml. Se añadió al residuo acetato de
etilo (400 ml) y carbono activo (3 g), y después de agitar, se
separó el carbono activo por filtración. Se concentró el filtrado a
presión reducida hasta una cantidad de líquido de alrededor de 100
ml. Se añadió heptano (1000 ml) gota a gota a alrededor de 40ºC al
residuo. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante alrededor
de 30 minutos y se separaron los cristales y se lavaron con acetato
de etilo-heptano (1:8, 63 ml) a alrededor de 40ºC.
El secado proporcionó 35,08 g del compuesto del epígrafe
(rendimiento: 99,2%).
Los resultados del análisis por difracción de
rayos X en polvo de estos cristales se muestran a continuación.
Estos cristales mostraron un patrón de
difracción de rayos X en polvo con picos característicos en
espaciamientos interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43,
4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de
rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se
muestra en la Fig. 8.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que la forma de sulfona, la forma de sulfuro y otras sustancias
análogas no estaban presentes como sustancias análogas en los
cristales. El exceso enantiomérico de la forma (R) en los cristales
fue 100% ee.
\newpage
Ejemplo de Referencia
2
Se mezclaron
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]-benzimidazol
(30,0 g, 0,085 moles, que contenía 31 mg de agua), tolueno (150
ml), agua (59 mg, 0,0033 moles, cantidad total de agua 0,0050 moles)
y (+)-tartrato dietílico (3,19 ml, 0,019 moles), y
se calentaron de 50 a 55ºC. Se añadió a la mezcla bajo atmósfera de
nitrógeno, isopropóxido de titanio (IV) (2,49 ml, 0,0085 moles), y
se agitó la mezcla de 50 a 55ºC durante 30 minutos. Se añadió bajo
atmósfera de nitrógeno y con refrigeración, diisopropiletilamina
(4,88 ml, 0,028 moles) a la mezcla obtenida y se añadió
hidroperóxido de cumeno (46,0 ml, 0,26 moles) de -5 a 5ºC. Se agitó
la mezcla de -5 a 5ºC durante 5,5 horas para que reaccionaran.
Se encontró como resultado del análisis de la
mezcla de reacción por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 2,3% de una forma de sulfuro y 2,0% de una forma de
sulfona como sustancias análogas en la mezcla de reacción, y que no
había otras sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Se añadió a la mezcla de reacción obtenida en el
Ejemplo de Referencia 2 previamente mencionado una solución acuosa
de tiosulfato sódico al 25% (81 g) en atmósfera de nitrógeno para
descomponer el hidroperóxido de cumeno remanente, y la mezcla se
concentró a presión reducida hasta una cantidad de líquido de
alrededor de 150 ml. Se añadieron heptano -
t-butilmetiléter
(heptano:t-butilmetiléter=1:1) (120 ml) gota a gota
manteniendo la temperatura de 0 a 10ºC y después se añadió gota a
gota heptano (420 ml). Se separaron los cristales precipitados y se
lavaron con heptano - t-butilmetiléter
(heptano:t-butilmetiléter =1:1) frío (60 ml) para
dar 67,2 g de cristales con agua.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 98,2% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (B)),
que había 0,85% de una forma de sulfuro y 1,7% de una forma de
sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no había
otras sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
acetona (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Después de
agitar durante 6 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraron un patrón de difracción de rayos
X en polvo con picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 9.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,61% de una forma de sulfuro y 0,56% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo 6
previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraban un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 10.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,8% ee.
\newpage
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió agua (80 ml) gota a gota.
Después de agitar durante 5 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraron un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 11.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,63% de una forma de sulfuro y 0,50% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo 8
previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 12.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,8% ee.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
isopropanol (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Después de
agitar durante 5 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 13.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,68% de una forma de sulfuro y 0,64% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
10 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 14.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,7% ee.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadió agua (40
ml) gota a gota. Después de agitar durante 5 horas, se separaron
los cristales precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 15.
\newpage
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,70% de una forma de sulfuro y 0,41% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
12 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 16.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales por cromatografía de gran resolución (condiciones (A)),
que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,7% ee.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
metanol (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Después de
agitar durante 6 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 17.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,5% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,72% de una forma de sulfuro y 0,60% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
14 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 18.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
etanol (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Después de
agitar durante 6 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 19.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 100% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,68% de una forma de sulfuro y 0,63% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
16 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 20.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
acetonitrilo (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota. Después
de agitar durante 6 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 21.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 100% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,80% de una forma de sulfuro y 0,33% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
18 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 22.
Los cristales con agua (3,00 g) obtenidos en el
Ejemplo de Referencia 3 previamente mencionado se suspendieron en
dimetilsulfóxido (10 ml) y se añadió agua (40 ml) gota a gota.
Después de agitar durante 7 horas, se separaron los cristales
precipitados.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales con agua, que
estos cristales con agua mostraban un patrón de difracción de rayos
X en polvo que tenía picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción
de rayos X en polvo. Un gráfico de la difracción de rayos X en
polvo se muestra en la Fig. 23.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(A)), que el exceso enantiomérico de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol
en los cristales fue 99,6% ee.
Se encontró como resultado del análisis de estos
cristales con agua por cromatografía de gran resolución (condiciones
(B)), que había 0,79% de una forma de sulfuro y 0,37% de una forma
de sulfona como sustancias análogas en los cristales, y que no
había otras sustancias análogas.
Los cristales con agua obtenidos en el Ejemplo
20 previamente mencionado se secaron.
Se encontró como resultado del análisis por
difracción de rayos X en polvo de estos cristales, que estos
cristales mostraron un patrón de difracción de rayos X en polvo que
tenía picos característicos en espaciamientos interplanares (d) de
8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de rayos X en polvo.
Un gráfico de la difracción de rayos X en polvo se muestra en la
Fig. 24.
Según el método de producción de la presente
invención, puede eliminarse fácilmente una forma de sulfona difícil
de eliminar, que está contenida en la forma (R) o una sal de la
misma o la forma (S) o una sal de la misma, y pueden producirse
cristales de la forma (R) o una sal de los mismos o de la forma (S)
o una sal de los mismos que tienen un exceso enantiomérico
extremadamente grande eficientemente a una escala grande industrial
con alto rendimiento por medio de un método conveniente.
Claims (11)
1. Un método de producción para cristales de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet n'H_{2}O (en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor
de 0,1) o una sal de los mismos, que contienen
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo en una proporción de 0 a 3%, cuyo método
comprende obtener cristales de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet nH_{2}O (en donde n es de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1,0) o una sal de los mismos por medio de una cristalización
selectiva por un método seleccionado de un grupo que consiste en un
método de agitar la solución o suspensión, un método de añadir
cristales de siembra a la solución o suspensión, un método de
cambiar la composición del disolvente de la solución o suspensión,
un método de cambiar la temperatura de la solución o suspensión, un
método de reducir la cantidad de líquido de la solución o
suspensión, y una combinación de dos o más de estos métodos para
una solución o suspensión que comprende
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo en una cantidad mayor que
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]-sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo, seguido de cristalización de los cristales
objetivo de una solución o suspensión en un disolvente orgánico en
el que dichos cristales obtenidos han sido disueltos o
suspendidos.
2. El método de producción según la
reivindicación 1, en donde la cristalización selectiva se lleva a
cabo en un disolvente orgánico que contiene agua.
3. El método de producción según la
reivindicación 2, en donde el disolvente orgánico es de una o más
clases seleccionadas de ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos e
hidrocarburos aromáticos.
4. El método de producción según la
reivindicación 1, en donde los cristales de
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet n'H_{2}O (en donde n' es de alrededor de 0 a alrededor
de 0,1) muestran picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94,
3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de rayos X en
polvo.
5. Un método de producción de cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet m'H_{2}O (en donde m' es de alrededor de 0 a alrededor
de 0,1) o una sal de los mismos, que contienen
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo en una proporción de 0 a 1%, cuyo método
comprende obtener cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet mH_{2}O (en donde m es de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1,0) o una sal de los mismos por una cristalización selectiva
por un método seleccionado del grupo que consiste en un método de
agitar la solución o suspensión, un método de añadir cristales de
siembra a la solución o suspensión, un método de cambiar la
composición del disolvente de la solución o suspensión, un método de
cambiar la temperatura de la solución o suspensión, un método de
reducir la cantidad de líquido de la solución o suspensión, y una
combinación de dos o más de estos métodos para una solución o
suspensión que comprende
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo en una cantidad mayor que
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo, seguido de cristalización de los cristales
objetivo en una solución o suspensión de un disolvente orgánico en
el que dichos cristales obtenidos han sido disueltos o
suspendidos.
6. El método de producción según la
reivindicación 5, en donde la cristalización selectiva se lleva a
cabo en un disolvente orgánico que contiene agua.
7. El método de producción según la
reivindicación 6, en donde el disolvente orgánico es de una o más
clases seleccionadas de ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos e
hidrocarburos aromáticos.
8. El método de producción según la
reivindicación 5, en donde los cristales de
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
\bullet m'H_{2}O (en donde m' es de alrededor de 0 a alrededor
de 0,1) muestran picos característicos en espaciamientos
interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94,
3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de rayos X en
polvo.
9. El método de producción según la
reivindicación 1 o 5, en donde
(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo o
(S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol
o una sal del mismo en la solución o suspensión muestra un exceso
enantiomérico de no menos de alrededor del 80% ee.
10. El método de producción según la
reivindicación [1] o [5], en donde los cristales obtenidos por
cristalización selectiva son
(1) cristales que muestran picos característicos
en espaciamientos interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y
3,48 Angstroms en difracción de rayos X en polvo;
(2) cristales que muestran picos característicos
en espaciamientos interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82
Angstroms en difracción de rayos X en polvo; o
(3) una mezcla de los cristales de los
anteriores (1) y (2).
11. El método de producción según la
reivindicación 1 o 5, en donde los cristales obtenidos por
cristalización selectiva están además sujetos una o más veces a una
etapa de cristalización.
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Families Citing this family (37)
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|---|---|---|---|---|
| US7169799B2 (en) * | 2000-05-15 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing crystal |
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| TWI290922B (en) | 2000-12-01 | 2007-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production method of crystals |
| ES2534713T3 (es) * | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
| AU2003303240A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Eva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| JPWO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| WO2006101062A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | １－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法 |
| TW200639176A (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Sankyo Co | Crystal of 1-methyl carbapenem compound |
| US20090030044A1 (en) * | 2005-06-07 | 2009-01-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of Salt of Benzimidazole Compound |
| WO2007074909A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御固形製剤 |
| WO2008081891A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤 |
| SG185296A1 (en) * | 2007-10-12 | 2012-11-29 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| US8214093B2 (en) * | 2007-11-04 | 2012-07-03 | GM Global Technology Operations LLC | Method and apparatus to prioritize transmission output torque and input acceleration for a hybrid powertrain system |
| CA2738458A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole |
| CA2671369C (en) | 2008-03-10 | 2011-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of benzimidazole compound |
| WO2010039885A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
| IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
| IT1392813B1 (it) | 2009-02-06 | 2012-03-23 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di dexlansoprazolo |
| US20110009637A1 (en) * | 2009-02-10 | 2011-01-13 | Dario Braga | Crystals of Dexlansoprazole |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| IT1395118B1 (it) * | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
| WO2011092665A1 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| EP2552904A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dexlansoprazole |
| AU2011234001B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-08-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Salts of dexlansoprazole and their preparation |
| CN103338774A (zh) | 2010-12-03 | 2013-10-02 | 武田药品工业株式会社 | 口腔崩解片剂 |
| EP2658530A2 (en) | 2010-12-27 | 2013-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrating tablet |
| WO2012104805A1 (en) | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dexlansoprazole |
| US20140357870A1 (en) | 2011-06-21 | 2014-12-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dexlansoprazole |
| CN102234265B (zh) * | 2011-08-08 | 2013-11-20 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 兰索拉唑化合物 |
| ES2561098T3 (es) | 2011-11-30 | 2016-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Comprimido recubierto en seco |
| WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
| WO2013179194A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole |
| MY184077A (en) | 2013-05-21 | 2021-03-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | Orally disintegrable tablet |
| DE102014109120B4 (de) | 2014-06-30 | 2017-04-06 | Krohne Messtechnik Gmbh | Mikrowellenmodul |
| CN109111430B (zh) * | 2017-06-26 | 2022-09-30 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| DE4035455A1 (de) | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| GB9423968D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
| HRP960232A2 (en) | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| JP3929607B2 (ja) | 1997-07-23 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピリジン誘導体の製造方法 |
| AU742620B2 (en) | 1998-01-30 | 2002-01-10 | Sepracor, Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| EP1056457A4 (en) | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | S-LANSOPRAZOLE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| CN1087739C (zh) | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
| TWI275587B (en) * | 1999-06-17 | 2007-03-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| US6608092B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystals of benzimidazole compounds |
| US7169799B2 (en) * | 2000-05-15 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing crystal |
| TWI290922B (en) * | 2000-12-01 | 2007-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production method of crystals |
| WO2007059421A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Wyeth | Polymorphs of 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl) amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and methods of making the same |
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