WO2003002563A1 - Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2003002563A1
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compounds
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branched
linear
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Michelle Prudhomme
Christelle Marminon
Sylvain Routier
Gérard Coudert
Jean-Yves Merour
John Hickman
Alain Pierre
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
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Les Laboratoires Servier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of pyrido-pyrido- ⁇ yrrolo [3,2-g] pyrrolo [3,4-e] -indole and pyrido-pyrrolo [2,3 - «] py ⁇ : olo [3,4-c ] carbazole; their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the needs of cancer therapy require the constant development of new antiproliferative agents, with the aim of obtaining both more active and better tolerated drugs.
  • the compounds of the present invention have in particular anti-tumor properties, thus making them useful in the treatment of cancers.
  • Patent applications WO95 / 07910 and WO96 / 04906 describe indole derivatives and claim them on the one hand for their antiviral activity and on the other hand for the treatment and prevention of restenosis.
  • Patent applications WO00 / 47583, O97 / 21677 and WO96 / 11933 present cyclopenta [g] pyrrolo [3,4-e] indole derivatives fused by the indole part and the cyclopentene part of the derivatives, to an aromatic ring system or non-aromatic, and optionally comprising heteroatoms. These compounds have pharmacological activities making them particularly useful in the treatment of cancer cells.
  • the compounds of the present application are widely distinguished from those described in the prior art and have particular pharmacological properties, and in particular a surprising activity in-vivo and in-vitro on various cell lines making them useful for the treatment of cancers.
  • the present invention relates to the compounds of formula (I): in which :
  • Wj, W 2 each represent, with the carbon atoms to which they are linked, a phenyl group or a pyridinyl group, it being understood that at least one of the Wi or W 2 groups represents a pyridinyl group,
  • U represents a single bond or an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen and hydroxy, and / or optionally containing one or more unsaturations
  • V represents a group selected from hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, alkyl (-This) linear or branched, aryl, arylalkyl (-C ⁇ ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-C O) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (C C ⁇ ) linear or branched, formyl, carboxy, aminocarbonyl, N ⁇ Z ,
  • ⁇ R 6 and R 7 identical or different, each represent a group chosen from a hydrogen atom, linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, aryl, and linear or branched (CrC 6 ) arylalkyl, or
  • R 6 + R 7 together form, with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of 5 to
  • T ⁇ represents a group chosen from linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, aryl, linear or branched (Ci-C ⁇ ) alkyl, a chain linear or branched alkylene (CrC 6 ) substituted by a group chosen from -OR 6 , -NR 6 R 7 , -CO 2 R 6 , -C (O) R 6 and -C (
  • R 3 represents a group chosen from hydrogen atom, linear or branched (C Î -C ⁇ ) alkyl group, linear or branched aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ), cycloalkyl, cycloalkylalkyl (dC 6 ), -OR 6 , -NReR 7 , -OT 2 -NR 6 R 7 , -NRe-T 2 - NR 6 R 7 , hydroxyalkylamino (dC ô ) linear or branched, di (hydroxyalkyl) amino (Ci- C 6 ) linear or branched, -C (O) -R 6 , -NH-C (O) -R 6 , and a linear or branched (Ci-C 6 ) alkylene chain, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from atoms halogen, cyano, nitro, -OR 6 , -NR 6 R 7 groups ,
  • X represents a group chosen from hydrogen atom, hydroxy group, linear or branched alkoxy (QC ⁇ ), mercapto, and linear or branched alkylthio (Q-Ce),
  • Y represents a hydrogen atom
  • Xj represents a group chosen from hydrogen atom, hydroxy group, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, mercapto, and linear or branched alkylthio (Ci-Ce),
  • R 4 represents a group of formula (a)
  • R 4 and, R 5 represent together, on the condition that in this case Qj and Q 2 together form an aromatic bond, a group of formula (b) or (c):
  • R a , Rb, Rc and R are as defined above, • n takes the value 0 or 1,
  • aryl a phenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, (Ci-C 6 ) alkyl linear or branched, trihaloalkyl (Ci-C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-C 6 ) linear or branched, and amino optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-C 6 ) linear or branched.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
  • the preferred compounds of the invention are those for which X and Y together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl group, and Xi and Yi together form with the carbon atom which carries them, a carbonyl group .
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (LA:
  • Ri, R 2 , R, R 5 , R a , R, R c , R d , Wi and W 2 are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IB):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IC):
  • Ri, R, R 3 , R 5 , R a , R b , R c and R d are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (ID):
  • R 15 R 2 , R 3 , R 5 , R a , R b , R c and d are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (IE): in which, Ri, R 2 , R 3 , R 5 , R b , R c , R d , n, Wi and W 2 are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (IF):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (IG): in which Ri, R 2 , R 3 , R 5 , R a , R b , R c and R d are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (IH):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (IJ): in which Ri, R 2 , R 3 , R 5 , R a , R, R c and R d are as defined in formula (I).
  • the preferred pyridine ring according to the invention is the unsubstituted ring.
  • R 4 group is the glucopyranosyl group of formula:
  • the preferred R 2 group according to the invention is the hydrogen atom.
  • the preferred Ri groups according to the invention are the hydrogen atom, the halogen atoms, and the nitro group.
  • the preferred compounds according to the invention are:
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula
  • R b , R c , R d and n are as defined above,
  • the compounds of formula (II), (III), (VI), (ai), (VIII) and (X) are either commercial compounds or are obtained according to conventional methods of organic synthesis easily accessible to humans from job.
  • the compound of formula (IX) is useful as a synthesis intermediary for obtaining the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) exhibit particularly advantageous anti-tumor properties.
  • the characteristic properties of these compounds allow their use in therapy as anti-tumor agents.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I), its optical isomers, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
  • the pharmaceutical compositions containing as active ingredient said compounds of formula (I), are therefore particularly useful for the treatment of cancers.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments and ranges from 1 mg to 500 mg in one or several doses per day.
  • Stage A 1 - [(benzyloxy) methyl] -3-bromo-4- (1H-indol-3-yl) -lH-pyrrole-2,5-dione
  • ethylmagnesium bromide is prepared from magnesium (6.75 mmol) suspended in bromoethane (6.75 mmol) and dry tetrahydrofuran (5 ml). The solution is stirred for 15 minutes at room temperature and then heated at 40 ° C for 20 minutes. A solution of indole (6.75 mmol) in 40 ml of dry tetrahydrofuran is then added dropwise.
  • a solution of ethylmagnesium bromide is prepared from magnesium (6.00 mmol) suspended in bromoethane (6.00 mmol) and dry tetrahydrofuran (2.5 ml). The solution is stirred for 1 hour at room temperature then 7-azaindole (6.00 mmol), dissolved in 20 ml of anhydrous toluene, is added dropwise. After 1.5 hours of stirring at room temperature, a solution of N-benzyloxymethyl-2,3-dibromomaleimide (2.01 mmol), in 20 ml of anhydrous toluene, is added dropwise.
  • the product is obtained according to the process of stage B of preparation A using the product obtained in preceding stage A as a substrate. Melting point ⁇ 123-125 ° C.
  • a solution of ethylmagnesium bromide is prepared from magnesium (0.62 mmol) suspended in bromoethane (0.62 mmol) and dry tetrahydrofuran (0.4 ml). The solution is stirred for 15 minutes at room temperature and then heated at 40 ° C for 20 minutes. A solution of indole (0.65 mmol) in 3 ml of anhydrous toluene is then added dropwise. After 1 hour of stirring at 40 ° C, the reaction medium is cooled, then a solution of the compound obtained in stage B (0.254 mmol), in 5 ml of anhydrous toluene, is added dropwise.
  • the reaction mixture is left under stirring for 15 hours, then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • Stage B 3-bromo-1-methyl-4- [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] -1H-pyrrole-2,5,5-dione
  • the organic product is extracted with ethyl acetate, then the combined organic phases, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, and purification of the residue by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 4/1), the expected product is isolated.
  • a solution containing 1.445 g of indole dissolved in 29 ml of dry tetrahydrofuran is brought to between -20 and -10 ° C under argon, then 26 ml of LiHMDS (1 M in hexane) are added dropwise over 15 minutes. After 45 minutes at -10 ° C, the solution is diluted with 15 ml of additional tetrahydrofuran and a solution containing 2 g of N-methyl-2,3-dibromomaleimide dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes.
  • reaction is stopped by the addition at 0 ° C of 50 ml of a 0.3N hydrochloric acid solution.
  • the reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure.
  • the desired product is precipitated with methanol. Melting point - 167-168 ° C.
  • Stage B 3- (4-bromo-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -lH-indole-1-tert-butyl carboxylate
  • Stage B 13- ( ⁇ -D-glucopyranosyl) -12,13-dihydrofuro [3,4-c] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [2,3-a] carbazole-5, 7 -dione
  • the product is obtained according to the method of example le using the compound of stage A above as substrate.
  • the product is obtained according to the process of stage C of preparation B, using as product the product obtained in stage B of preparation D.
  • Example la l - [(benzyloxy) methyl] -3- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- 3-D- gIucopyranosyl) -l / f-pyrrolo [2,3- £ ] pyridin-3-yI] -4- [l- (phenylsulfonyl) -l-fiT-indol-3-yl] -lH-pyrrole-2,5-dione
  • Example 1b l - [(benzyloxy) methyl] -3- (1H-indol-3-yl) -4- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
  • Example la To a solution of the ⁇ -glycosylated compound of Example la (0.565 mmol) dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran, is added a solution of tetrabutylammom ' um fluoride (1.1M in tetrahydrofuran) (1.86 mmol). The reaction mixture is stirred for 2.30 hours at room temperature. After hydrolysis, the organic product is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 2/3) allowing the expected product to be isolated.
  • silica gel cyclohexane / ethyl acetate: 2/3
  • Example 6a l - [(benzyloxy) methyl] -3- (1H-indol-3-yl) -4- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ûr-D-glucopyranosyl) -lH-pyrrolo [2,3-6] pyridin-3-yl] -lH-pyrrole- 2,5-dione
  • Example 6b 6 - [(benzyloxy) methyl] -13- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl- ⁇ -D- glucopyranosyl) -12,13-dihydro-5H-pyrido [3 ', 2 , : 4.5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of example le
  • Example 7a l - [(benzyloxy) methyl] -3- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - ⁇ - D- glucopyranosyl) -lH-indol-3-yl] -4- [1- (phenylsulfonyl) -1H- pyrrolo [2,3-6] pyridin-3-yl] -li-pyrrole-2,5-dione
  • Example 7b l - [(benzyloxy) methyl] -3- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-> SD-glucopyranosyl) -lH-indol-3-yl] -4- ( l J H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) - l / f-pyrrole ⁇ S-dione
  • Example 7c 6 - [(benzyloxy) methyl] -12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-yf? -D- glucopyranosyI) -12,13-dib.ydro-5H-pyrido [3 ', 2': 4.5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of example le using the compound of example 7b as a substrate.
  • Example 8 6- (hydroxymethyl) -12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl ⁇ D-glucopyranosyl) - 12,13-dihydro-5H-pyrido [3 ', 2: 4, 5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7 (6H) -dione To a solution of the compound of Example 7c (0.090 mmol) in 40 ml of dry methanol and
  • Example 10a l - [(benzyloxy) methyl] -3- [l- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-> SD-glucopyranosyl) -li-pyrrolo [2,3-6] pyridin- 3-yl] -4- [1- (phenylsulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-6] pyridin-3-yl] -lfl-pyrrole-2,5- dione
  • Example 10b l - [(benzyloxy) methyl] -3- [l- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - ⁇ - D- glucopyranosyl) -lH r -pyrrolo [2,3-6] pyridin-3-yl] -4- (l J H r -pyrrolo [2,3-ô] pyridin-3-yl) -lH-pyrrole-2,5-dione
  • the product is obtained according to the method of Example 1b using the compound of Example 10a as a substrate.
  • Example 10c 6 - [(benzyloxy) methyl] -12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ D- gmcopyranosyl) -12,13-dihydro-5i ⁇ -pyrido [2,3- £ ] pyrido [3 ', 2': 4.5] pyrrolo [3,2 - ⁇ ] pyrrolo [3,4-e] indole-5,7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of example le using the compound of example 10b as a substrate.
  • Example 11 6- (hydroxymethyl) -12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - & - D-glucopyranosyl) - 12,13-dihydro-5H-pyrido [2,3-ô] pyrido [3 ', 2 ! : 4.5] pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyrrolo [3,4-e] indole-5,7 (6H) -dione
  • Example 12 12- ( ⁇ D-glucopyranosyl) -12,13-dihydro-5 J H-pyrido [2,3-ô] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-g] pyrrolo [3,4-e] indole-5,7 (6H) -dione
  • Example 13 6 - [(benzyloxy) methyl] -12- ( ⁇ D-glucopyranosyl) -12,13-dihydro-5iî- pyrido [2,3-ô] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-gJpyrrolo [3,4-e] indole- 5,7 (6H) -dione
  • Example 10c To a solution of the compound of Example 10c (0.054 mmol) dissolved in 13 ml of methanol is added a 28% aqueous solution of ammonium hydroxide (13 ml). The mixture is stirred for 19 hours at 40 ° C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture, then filtered through a frit. The crystals are washed successively with ethyl acetate and then methanol, allowing the expected product to be isolated. Melting point> 300 ° C.
  • Example 14a 3- [1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-JD-glucopyranosyl) -1H-pyrrolo [2,3-ô] pyridin-3-yl] -1-methyl-4 - [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrroIo [2,3- £] pyridin-3-yl] -1H-pyrrole-2,5-dione
  • Example 14b 3- [1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- i ff-D-glucopyranosyl) -lH r -pyrrolo [2,3-ô] pyridin-3-yl] -l -methyl-4- (1H-pyrrolo [2,3-6] pyridin-3-yl) -lH r - pyrrole-2,5-dione
  • Example 14c 1-methyl-3- [1 - (yS-D-glucopyr nosyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] - 4- (1H-pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridin-3-yl) -lh-pyrrole-2,5-dione
  • Example 14d 6-methyl-12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-? -D-glucopyranosyl) -12,13- dihyd o-SH-pyridop ⁇ -AJ ridoP ' ⁇ ' ⁇ jSJ yrroloP ⁇ - ⁇ l yrrolop ⁇ -e] indole-5,7 (6fi) -dione
  • the product is obtained according to the method of example le, using the compound of example 14b as a substrate.
  • Example 15 6-methyl-12 - ( ⁇ - D-glucopyranosyl) -12,13-dil ⁇ ydro-5H r -pyrido [2,3-ô] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3, 2 - #] pyrrolo [3,4-e] indole-5,7 (6H) -dione
  • Example 14c To a solution of the compound of Example 14c (0.066 mmol) dissolved in 40 ml of methanol is added a 28% aqueous solution of ammonium hydroxide (28 ml). The mixture is stirred for 26 hours at 55 ° C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture, then filtered through a frit. The crystals are washed successively with ethyl acetate and then methanol, allowing the expected product to be isolated.
  • Example 16a 3- ⁇ 4- [1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ D-glucopyranosyl) -1H-pyrroIo
  • Example 16c 13- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - ⁇ - D-glucopyranosyl) -6-methyl-12,13- dihydro-5J ⁇ T-pyrido [3 ', 2': 4,5 ] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole- 5,7 (6iî) -dione
  • Example 17 13- S-D-glucopyranosyl) -6-methyl-12,13-dihydro-5H- yridoP ' ⁇ ' ⁇ jSlpyrrolop ⁇ - ⁇ j yrrolop ⁇ -cJcarbazole-S ⁇ ⁇ yj-dione
  • Example 16c To a solution of the compound of Example 16c (0.067 mmol) dissolved in 20 ml of methanol is added a 28% aqueous solution of ammonium hydroxide (31 ml). The mixture is stirred for 22 hours at 65 ° C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture, then filtered through a frit. The crystals are washed with ethyl acetate, making it possible to isolate the expected product. Melting point> 300 ° C.
  • Example 18 13- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-) SD-glucopyranosyl) -9-bromo-6-methyl- 12,13-dihydro-5fl-pyrido [3 ', 2 f : 4,5Ipyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7 (6i ⁇ ) -dione
  • the product is obtained according to the method of Example 4 using the compound of Example 16c as the substrate.
  • Stage 1 12- (2-0-tosyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) -12,13-dihydro-5H-pyrido [2,3-b] pyrido [3 '2': 4, 5] yrrolo [3, 2-g] pyrrolo [3, 4-e] indole-5, 7 (6H) -dione
  • Example 12 To a solution of the compound of Example 12 (0.17 mmol) in 10 ml of tetrahydrofuran are added 23.5 mg of potassium carbonate and 1.7 mmol of para-toluene sulfonic acid chloride. The mixture is brought to reflux for 48 hours. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture, then filtered through a frit. The crystals are washed successively with ethyl acetate and then methanol allowing the expected product to be isolated.
  • stage 1 To a solution of the compound obtained in stage 1 (0.062 mmol) in 1.6 ml of dimethylformamide is added 0.62 mmol of sodium azide. The mixture is stirred at 70 ° C for 6 days, then cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated NaHCO solution, then a saturated NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated and the residue recrystallized allowing the expected product to be isolated.
  • Example 21 13 ⁇ hydrochloride ( ⁇ D-glucopyranosyl-6- [2- (diethylamino) ethyl] - ⁇ ⁇ lS-dihydro-SH-pyridoP ' ⁇ ' ⁇ jSJpyrroloP-S- ⁇ Jpyrrolop ⁇ -c] carbazole-5, 7 (6H) -dione
  • Example 22a 1-methyl-3- [1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-y3-D-glucopyranosyl) -1J3-indol-3-yl] -4- [1- (phenylsulfonyl ) -lH-pyrrolo [2,3-A] pyridin-3-yl] -lH-pyrrole- 2,5-dione
  • the product is obtained according to the method of Example la, using the compound of preparation G as a substrate.
  • Example 22b 1-methyl-3- [1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ D-glucopyranosyl) -1 J H-indol-3-yl] -4- (1H r - pyrrolo [2.3-6] pyridin-3-yl) -lh-pyrrole-2,5-dione
  • the product is obtained according to the method of Example 1b using the compound of Example 22a as a substrate.
  • Example 22c 6-methyl-12- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - ⁇ - D-glucopyranosyl) -12,13- dihydro-5/7-pyrido [3 ⁇ 2 ': 4, 5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carbazole- 5.7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of example le using the compound of example 22b as a substrate.
  • Example 23 6-methyl-12- (y? -D-glucopyranosyl) -12,13-dil ⁇ ydro-5H-pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5,7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of Example 15 using the compound of Example 22c as a substrate.
  • Example 24a 3- (4-ri- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-? -D-glucoPvranosvI) -lH-pvrrolor3,2-c1 pyridin-3-yl) -l-methyl- 2.5-dioxo-2,5-dihydro-l ⁇ -pyrrol-3-yl] -lH- tert-butyl indole-1-carboxylate
  • the product is obtained according to the method of Example 16a, using the compound of Preparation H as a substrate.
  • Example 24b 3- (1H r -indol-3-vl) -4-r - (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ D-gIucopvranosvn-1H- pyrrolo [3,2-c] pyridin-3-yl] -l-methyl-lH-pyrrole-2,5-dione
  • the product is obtained according to the method of Example 16b, using the compound of Example 24a as a substrate.
  • Example 24c 13- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl - ⁇ - D-glucopyranosyl) -6-methyl-12,13- dihy dro-5iî-py rido [3 ', 4': 4 , 5] pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyrrolo [3,4-c] carb azole- 5.7 (6H) -dione
  • the product is obtained according to the method of Example 16c, using the compound of Example 24b as the substrate.
  • Example 25 13-ff-D-glucopyranosyl) -6-methyl-12,13-dihydro-5 J H-pyrido [3 ', 4': 4.5] pyrrolo [2,3-] pyrrolo [3,4 c] carbazole-5,7 (6J3) -dione
  • the product is obtained according to the method of Example 17, using the compound of Example 24c as the substrate.
  • Example 27 13- (6-chloro-6-deoxy-yff-D-glucopyranosyl) -6-methyl-12,13-dihydro-5 £ - r - pyrido [3 ', 2': 4.5] pyrrolo [ 2,3-fl] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7 (6 J H) -dione
  • Murine leukemia L1210 has been used in vitro.
  • the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 M of glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM of Hepes, pH: 7, 4.
  • the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res .; 47, 936-942, (1987)).
  • IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%. All the products of the invention show good cytotoxicity on this cell line. By way of illustration, the compounds of Examples 4, 5, 9 and 12 all have IC 50 values better than 10 "7 M.
  • the compounds of the invention were also tested on human cell lines according to the same experimental protocol as that described on murine leukemia L1210 but with incubation times of 4 days instead of 2 days. As an indication, the compounds of Examples 3, 4, 5, 15, 17 and 19 all have IC 50 values of less than 1 ⁇ M on the following cell lines: SK-N-MC neuroblastoma, A431 epidermoid carcinoma and carcinoma small cell lung H 69.
  • the L1210 cells are incubated for 21 hours at 37 ° C. in the presence of different concentrations of the product tested.
  • the cells are then fixed with 70% (v / v) ethanol, washed twice in PBS and incubated for 30 minutes at 20 ° C. in PBS containing 100 ⁇ g / ml of RNAse and 50 ⁇ g / ml of propidium iodide.
  • the results are expressed as a percentage of cells accumulated in the G2 + M phase after 21 hours compared to the control (control: 20%).
  • the compounds of the invention are particularly interesting.
  • the compounds of Examples 3, 4 and 5 induce an accumulation of at least 80% of the cells in the G2 + M phase after 21 hours at a concentration of less than 0.5 ⁇ M.

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Abstract

Composés de formule (I): dans laquelle: - WI et W2 représentent avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, et au moins un des groupements W1 ou W2 représente un groupement pyridinyle, - R1 et R2 représentent chacun un groupement de formule U-V telle que définie dans la description, - X et X1 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, - Y et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou X et Y, X1 et Y1 représentent ensemble avec l'atome de carbone qui les portent, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, - R4 et R5 sont tels que définis dans la description, - Q1, Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou Q1 et Q2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique. Médicaments.

Description

DERIVES DE PYRIDO-PYRIDO-PYRROLO PYRROLO-INDOLE ET PYRIDO-PYRROLO PYRROLO CARBA- ZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido-pyrido-ρyrrolo[3,2-g] pyrrolo[3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-«]pyπ:olo[3,4-c]carbazole; leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiproliferatifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.
Les demandes de brevets WO95/07910 et WO96/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WO00/47583, O97/21677 et WO96/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente demande se distinguent largement de ceux décrits dans l'art antérieur et possèdent des propriétés pharmacologiques particulières, et notamment une activité surprenante in-vivo et in-vitro sur diverses lignées cellulaires les rendant utiles pour le traitement des cancers.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
• Wj, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements Wi ou W2 représente un groupement pyridinyle,
• Ri, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle :
/ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle ( -Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle ( -Cό) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C Cβ) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, N Ô Z,
-C(O)-Tl5 -C^-N g-T!, -NR6-C(O)-Tl5 -O-C(O)-Tl5 -C(O)-O-Tl5 -O-T2-N 6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-ORÔ, -NRÔ-T^COÎRÔ, et -S(O)rR6, dans lesquels : ^ R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, ou
R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (C Cô) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, "=> T\ représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Cό) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (CrC6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O) R6R7 dans lesquels Re et
R7 sont tels que définis précédemment "=> T2 représente une chaîne alkylène (d-C6) linéaire ou ramifiée, "=> t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus,
• R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (CÎ-CÔ) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NReR7, -O-T2-NR6R7, -NRe-T2- NR6R7, hydroxyalkylamino (d-Cô) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci- C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R7,
-CO2R6, -C(O)R6, hydroxyalkylamino (Q-CÔ) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C Cô) linéaire ou ramifié, et -C(O)-NHRÔ, les groupements R<5, R7 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
• X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Q-CÔ) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Q-Ce) linéaire ou ramifié,
• Y représente un atome d'hydrogène, ou
• X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Xj représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
• Yi représente un atome d'hydrogène, ou
• Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Qij Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou
• Qi et Q2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique,
R4 représente un groupement de formule (a)
Figure imgf000006_0001
(a) dans laquelle : Ra, Rb et Rc, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R5 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, Rd représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Ui-Ra dans laquelle Ui représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, • n prend la valeur 0 ou 1, R$ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle ( - C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl ( -Ce) linéaire ou ramifié, -ORe, et -C(O)-R5, dans lesquels Re a les mêmes significations que précédemment,
R4 et, R5 représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Qj et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c) :
Figure imgf000007_0001
(b) (C) dans lesquelles :
•/ l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B),
• Ra, Rb, Rc et R sont tels que définis précédemment, • n prend la valeur 0 ou 1,
leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et Xi et Yi forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle. Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (LA :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle, Ri, R2, R , R5, Ra, R , Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IB) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, a, R , Rc et R , sont tels que définis dans la formule (I). Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle, Ri, R , R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle, Rl5 R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et d sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IE) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IF) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri, R2, R , R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule
Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IG) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IH) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IJ) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5, Ra, R , Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
D'une façon intéressante, le cycle pyridine préféré selon l'invention est le cycle non substitué.
D'une façon intéressante, le groupement R4 préféré selon l'invention est le groupement glucopyranosyl de formule :
Figure imgf000012_0002
D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.
Les groupements Ri préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, et le groupement nitro.
Les composés préférés selon l'invention sont le :
• 6-methyl-13-(^-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-α] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, • 6-methyl-12-(y5-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-ρyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyπolo [3 ,2-g]pyrrolo [3 ,4-e]indole-5,7(6H)-dione, • 9-bromo-6-methyl-13-(/?-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[2,3-β] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione,
• 13-(/?-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-α]pyrrolo [3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, • 9-nitro-13-(^-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H"-ρyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-β] pyπolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione,
• 12-G0-D-glucopyranosyl)-12,l 3-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyπolo[3,2- g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione,
• et le l-méthyl-3-[l-(^-D-glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(lH- pyrrolo[2,3-3]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione.
Les énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule
(I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, Xi et Yi sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Wi est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, BOM et Wi sont tels que définis précédemment,
composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi et i sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de fonnule (VI) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi et W2 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (ai) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ra, , -, d e n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle BOM, X, Y, X1? Yi, Wi, W2, R≥, R , Rc, d et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tetrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (îlh), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) foπnent les composés de formule ( /d)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, d et n sont tels que définis précédemment et Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule (I),
composé de la formule (I/d) qui est :
• soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII) :
R'5-Hal (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'5 a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yu W W2> Ra, Rb, Rc, Rd, n, Oj, Q2 et R'5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (17d) et (lie) formant les composés de formule (I/f)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yl5 Wi , W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, O et Q sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (I),
composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2; Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis à l'action d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule ( lh), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle X, Y, Xχ,
Figure imgf000019_0002
W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment,
• soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et O et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wls W , Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (M) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2;Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (ïlk), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle X, Y, X\, Y\, W\, W2)Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
• soit traité dans le cas particulier où j représente un groupement tosyle et Qi et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (llï), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2> Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (M) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2;Ra,Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi , Wi, W2, Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (I/n) formant les composés de formule (I/o) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R , R5, Q et Q2 sont tels que définis dans la formule
composé de formule (I/o) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000022_0003
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2;R4, R5, Qj et Q2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (LX) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (X) :
R3a-NH2 (X) dans laquelle R a a la même définition que R3, dans la formule (T), à l'exception de la définition atome d'hydrogène,
pour conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X, Y, Xls Yi, Wi, W2, R a, Ri, R5, Qi et Q sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formules (I/o) et (I/p) formant les composés de formule (I/q) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, W1; W2) R3, i, R5, Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I/q) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R3, P , R5, Qi et Q2 sont tels que définis précédemment, et Rιa et R2a ont les mêmes définitions respectives que Ri et R2 à l'exception que RJa et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène,
les composés de formule (I/a) à (llτ) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, R , Rc et Rj selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base phaπnaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (III), (VI), (ai), (VIII) et (X) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Le composé de formule (IX) est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour l'obtention des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc..
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Préparation A : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(phényIsulfonyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l£T- pyrrolo[2,3-ô]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
Stade A : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-bromo-4-(lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,75 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,75 mmol) et le tetrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40 °C pendant 20 minutes. Une solution d'indole (6,75 mmol) dans 40 ml de tetrahydrofurane sec, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40 °C, le milieu reactionnel est refroidi, puis une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (3,38 mmol), dans 40 ml de tetrahydrofurane sec, est additionnée goutte à goutte. Le mélange reactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé. Point de fusion — 115-117°C.
Stade B : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-bromo-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl]-lH- pyrrole-2, 5-dione
A une suspension d'hydrure de sodium (5,45 mmol) dans 10 ml de tetrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé du stade A (2,53 mmol) dans 20 ml de tetrahydrofurane. Après 1 heure d'agitation à 0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (4,04 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange reactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 85/15), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 49-51 °C.
Stade C : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl]-4-(lH- pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2, 5-dione A une solution, maintenue à -15°C, de 7-azaindole (1,542 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajouté goutte à goutte une solution de LiHMDS 1M dans l'hexane (1,78 mmol). Après 1 heure d'agitation à -15°C, une solution du composé du stade B (0,637 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à goutte à -20°C. Après 24 heures à température ambiante, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 94-96°C.
Préparation B : l-[(benzyloxy)méthyI]-3-(lfi-indoI-3-yI)-4-[l-(phényIsulfonyI)-lJ£ - pyrroloβjS-ôJpyridin-S-ylJ-liZ-pyrroIe^S-dione
Stade A : l-[(benτyloxy)méthyl]-3-bromo-4-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole- 2,5-dione
Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,00 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,00 mmol) et de tetrahydrofurane sec (2,5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (6,00 mmol), dissous dans 20 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3- dibromomaléimide (2,01 mmol), dans 20 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 30 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange reactionnel est laissé sous agitation pendant 65 heures à 40°C et hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2, puis toluène/acétate d'éthyle: 7/3), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 168-170°C. Stade B : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-bromo-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-3-yl]-lH-pyr?"ole-2,5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de la préparation A en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade A précédent. Point de fusion ≈ 123-125°C.
Stade C : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo [2, 3-bJpyridin-3-yl]-lH-pyrrole-2, 5-dione
Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (0,62 mmol) en suspension dans le bromoéthane (0,62 mmol) et le tetrahydrofurane sec (0,4 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40°C pendant 20 minutes. Une solution d'indole (0,65 mmol) dans 3 ml de toluène anhydre, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40°C, le milieu reactionnel est refroidi, puis une solution du composé obtenu au stade B (0,254 mmol), dans 5 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Le mélange reactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 86-88°C.
Préparation C : l-[(benzyIoxy)méthyl]-3-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-*] pyridin-3-yI]-4-(lJH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de la préparation B. Point de fusion = 115-117°C. Préparation D : l-méthyl-3-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-4-(lJÏ- pyrroIo[2,3-ô]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
Stade A : 3-bromo-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2, 5-dione
Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tetrahydrofurane sec
(5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole
(12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3- dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange reactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 158°C.
Stade B : 3-bromo-l-méthyl-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl]-lH- pyrrole-2, 5-dione
A une suspension dliydrure de sodium (4,00 mmol) dans 10 ml de tetrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade A (1,89 mmol) dans 40 ml de tétraliydrofurane et 5 ml de diméthylformamide. Après 1 heure d'agitation à 0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (3,02 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange reactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé.
Point de fusion — 198°C.
Stade C : 1 -méthyl-3-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl]-4-(lH- pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2, 5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B précédent. Point de fusion = 180°C.
Préparation E : 3- [1 -méthyl-2,5-dioxo-4-(lH-pyrro!o [2,3-b] pyridin-3-yI)-2,5- dihydro-liï-pyrrol-3-yl]-lH-indole-l-carboxyIate de tert-butyle
Stade A : 3-bromo-4-(lH-indol-3-yl)-l-méthyl-lH-pyrrole-2,5-dione
Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tetrahydrofurane sec est portée entre -20 et -10°C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10°C, la solution est diluée avec 15 ml de tetrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tetrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10°C et 15 minutes à 0°C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0°C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange reactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol. Point de fusion — 167-168°C.
Stade B : 3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-lH-indole-l- carboxylate de tert-butyle
Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de Boc2O et 15 ml de tetrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut reactionnel est purifié par chromatographie (éther de pétrole/ AcOEt/NEt3 : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion ≈ 137-138°C.
Stade C : 3-[l -méthyl-2, 5-dioxo-4-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)-2, 5-dihydro-lH- pyrrol-3-yl] -lH-indole-1 -carboxylate de tert-butyle
A une solution, maintenue à -10°C, de 7-azaindole (1,78 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS commercial (1M dans l'hexane) (4,6 mmol). Après 1 heure d'agitation à -10°C, une solution du produit obtenu au stade B (0,85 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à goutte à température ambiante. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 7/3/1%), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 180 °C.
Préparation F : 13-( ?-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido
[3 ',2 ' :4,5]pyrroIo [2,3-α] carbazole-5,7-dione
Stade A : 3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(β-D-glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3- ylJ-lH-furane-2, 3-dione
A une suspension du composé de l'exemple 16b (0,488 mmol) dans 40 ml d'eau sont ajoutées de la soude (7 mmol) et 30 ml de tetrahydrofurane. Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure 30 à température ambiante puis acidifié avec une solution 2N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et laissée sous agitation pendant encore 30 minutes. Le milieu reactionnel est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle et le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion = 182-183°C
Infrarouse (KBr), vç o = 1755, 1820 cm"1 ; VNH = 3000 - 3600 cm"1.
Stade B : 13-(β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido [3',2':4,5]pyrrolo [2,3-a] carbazole-5 , 7-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le en utilisant comme substrat le composé du stade A précédent.
Point de fusion : > 300°C Infrarouse (KBr), vc=o = 1755, 1825 cm"1 ; vNH = 3200 - 3600 cm"1.
Préparation G : l-méthyl-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(phénylsulfonyl)-lJH-pyrrolo[2,3-A] pyridin-3-yI]-lH-pyrrole-2,5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation B, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B de la préparation D.
Préparation H : 3-[l-méthyl-2,5-dioxo-4-(liï-pyrrolo[3,2-c]pyridm-3-yl)-2,5-dihydro- l.H-pyrroIo-3-ylJ-ιH-indole-l-carboxylate de tert-butyle
A une solution maintenue à température ambiante, de 5-azaindole (7,89 mmoles) dissous dans 15 ml de toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS (1M dans l'hexane) (6,25 mmoles). Après 1 heure 15 d'agitation à température ambiante, une solution du produit obtenu au stade B de la préparation E (3,77 mmoles) dissous dans 10 ml de toluène et 15 ml de dichlorométhane est additionnée à température ambiante. Après 12 heures à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 1/1/1 % puis acétate d'éthyle/triéthylamine : 9/1), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 218°C décomposition
Infrarouse (KBr), vc=o = 1703, 1735 cm"1 ; vNH ≈ 3200 - 3300 cm"1.
Exemple la : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- 3-D- gIucopyranosyl)-l/f-pyrrolo[2,3-£]pyridin-3-yI]-4-[l- (phénylsulfonyl)-l-fiT-indol-3-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione
A une solution du composé de la préparation A (0,927 mmol) dissous dans 40 ml de tetrahydrofurane sec, sont ajoutés du 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,95 mmol) et de la triphénylphosphine (1,95 mmol). Le mélange reactionnel est refroidi à -78 °C, puis du DEAD (1,95 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange reactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 65/35, puis toluène/acétate d'éthyle: 3/2), le composé /?-glycosylé est obtenu sous forme de cristaux jaunes, et le composé α-glycosylé est obtenu, en mélange avec de l'oxyde de triphénylphosphine. Point de fusion = 105-107°C (composé β-glycosylé).
Exemple lb : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-
^-D-glucopyranosy^-l-H-pyrrolo^^-ôlpyridin-S-yπ-lH-pyrrole- 2,5-dione
A une solution du composé β-glycosylé de l'exemple la (0,565 mmol) dissous dans 20 ml de tetrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammom'um (1,1M dans le tetrahydrofurane) (1,86 mmol). Le mélange reactionnel est agité pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion = 117-119°C.
Exemple le : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5JH-pyrido[3,,2':4,5]pyrrolo[2,3-α] pyrrolo[3,4-cjcarbazole-5,7(6iï)-dione
A une solution du composé de l'exemple lb (0,409 mmol) dissous dans 500 ml de benzène, est ajouté de l'iode (4,90 mmol). Le mélange est irradié dans un réacteur en quartz, équipé d'une lampe U.V. plongeante à vapeur de mercure moyenne pression de 400 W, pendant 1 heure 30. Le solvant est évaporé, puis le brut reactionnel repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 109-111°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3300 - 3500 cm"1.
Exemple 2 : 6-(hydroxyméthyl)-l 3-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D-glucopyranosyl)- 12,13-dihydro-5H-pyrido[3,,2':4,5]pyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6H -dione
A une solution du composé de l'exemple le (0,067 mmol) dans 3 ml de méthanol sec et
1 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (18,1 mg). Le milieu reactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (21,0 mg) est rajouté. Le milieu reactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 65/35), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 154-156°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1705, 1760 cm"1 ; vNH = 3200 - 3600 cm"1.
Exemple 3 : 13-(/_J-D-glucopyranosyl)-l 2,13-dihydro-5H-pyrido [3 ' ,2 ' :4,5] y rrolo [2,3-«]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(613)-dione
A une solution du composé de l'exemple 2 (0,030 mmol) dissous dans 9,4 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (8 ml). Le mélange est agité 19 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol. Le composé attendu est obtenu sous forme de cristaux jaunes. Point de fusion > 300 °C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1740 cm"1 ; VNH,OH = 3100 - 3600 cm"1.
Exemple 4 : 9-bromo-13-( HD-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H- pyrido [3 ',2 ' :4,5]pyrrolo[2,3-«]pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7(6H)-dione
A une solution, refroidie à 0°C, du composé de l'exemple 3 (0,043 mmol) dans 2 ml de tetrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (0,866 mmol) dissous dans 1,5 ml de tetrahydrofurane. Le mélange est agité 5 jours à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après 15 minutes d'hydrolyse, une solution aqueuse saturée de thiosulfite de sodium est ajoutée. Le résidu est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans 8 ml de méthanol puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml) est ajoutée. Le mélange est agité 22 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300 °C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1750 cm"1 ; VNH,OH ≈ 3200 - 3600 cm"1. Exemple 5 : 9-nitro-13-(^-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5Jï- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-Λ]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H -dione
Une solution d'éther de Mallinckrodt à 0°C (13 ml de tétrahydrofuranne, 2,1 ml d'acide nitrique fumant) (14 ml) est ajoutée goutte à goutte au composé l'exemple 3 (0,061 mmol), refroidi à 0 °C. Après 10 minutes, le mélange est remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 21 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (17 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; VNH)OH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 6a : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- ûr-D-glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-lH-pyrrole- 2,5-dione
A une solution du composé α-glycosylé de l'exemple la (0,034 mmol) dans 3 ml de tetrahydrofurane sec, est ajoutée une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1 M dans le tetrahydrofurane) (0,132 mmol). Le mélange reactionnel est agité pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Exemple 6b : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-0-acétyl-α-D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2,:4,5]pyrrolo[2,3-α] pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7(6H)-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le
Exemple 7a : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D- glucopyranosyl)-lH-indol-3-yl]-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH- pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-liï-pyrrole-2,5-dione
Les produits sont obtenus après chromatographie sur gel de silice selon le procédé de l'exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation B. Point de fusion = 80-82°C (composé β-glycosylé). Infrarouse (KBr), vCo = 1710, 1760 cm"1.
Exemple 7b : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl->S-D- glucopyranosyl)-lH-indol-3-yl]-4-(lJH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- l/f-pyrroIe^S-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7a. Point de fusion = 115-117°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1760 cm"1 ; VNH = 3100 - 3600 cm"1.
Exemple 7c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-yf?-D- glucopyranosyI)-12,13-dib.ydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-α] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7b.
Point de fusion = 166-168°C.
Inβ-arouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3360 - 3420 cm"1.
Exemple 8 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- ^D-glucopyranosyl)- 12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2,:4,5]pyrrolo[2,3-β]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 7c (0,090 mmol) dans 40 ml de méthanol sec et
20 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (60 mg). Le milieu reactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 17 heures, du charbon palladié à 10% (31 mg) est rajouté. Le milieu reactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant
21 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1/1), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 264-266°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 9 : 12-(/^D- luco yranosyI)-12,13-dihydro-5 Z-pyrido[3,,2, :4,5]pyrrolo [2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 8 (0,040 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml). Le mélange est agité 15 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 250°C, dégradation. Infrarouse (KBr), vc=o = 1720, 1760 cm"1 ; VNH,OH = 3100 - 3600 cm"1.
Exemple 10a : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(2,3,4,6-tétra-0-acétyl->S-D- glucopyranosyl)-liï-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-4-[l- (phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-lfl-pyrrole-2,5- dione
Les produits sont obtenus, après séparation sur gel de silice, selon le procédé de l'exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation C. Point de fusion = 108-110°C (composé β-glycosylé). Infrarouse (KBr), vc=o = 1720 , 1760 cm"1. Exemple 10b : l-[(benzyloxy)méthyl]-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D- glucopyranosyl)-lHr-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl]-4-(lJHr-pyrrolo [2,3-ô]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 10a.
Point de fusion = 127-129°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1750 cm"1 ; vNH = 3300 - 3500 cm"1.
Exemple 10c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^D- gmcopyranosyl)-12,13-dihydro-5iï-pyrido[2,3-£] pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-^]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 10b.
Point de fusion = 194-196°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1690, 1730 cm"1 ; vNH = 3300 - 3400 cm"1.
Exemple 11 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-&-D-glucopyranosyl)- 12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-ô]pyrido[3',2!:4,5]pyrrolo[3,2-^] pyrrolo [3,4-e] indole-5,7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 10c (0,090 mmol) dans 4,5 ml de méthanol sec et
1,5 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté le charbon palladié à 10% (84,0 mg). Le milieu reactionnel est dégazé deux fois puis agité 24 heures à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (42,0 mg) est rajouté. Le milieu reactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur célite, et le solide lavé avec du méthanol et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé. Point de fusion > 300°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; VNH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 12 : 12-( ^D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5JH-pyrido[2,3-ô] pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 11 (0,053 mmol) dissous dans 15 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 21 heures à 40°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm"1 ; VNH]OH = 3200 - 3600 cm"1.
Exemple 13 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-( ^D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5iî- pyrido[2,3-ô]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-gJpyrrolo[3,4-e]indole- 5,7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 10c (0,054 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 19 heures à 40 °C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300°C.
Infrarouse (KBr), voo = 1700, 1750 cm"1 ; VNH,OH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 14a : 3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- J-D-glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô] pyridin-3-yl]-l-méthyI-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrroIo[2,3-£] pyridin-3-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione
Le produit est obtenu, après chromatographie sur gel de silice, selon le procédé de l'exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation D. Point de fusion = 116-118°C (composé β-glycosylé).
Exemple 14b : 3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-iff-D-glucopyranosyl)-lHr-pyrrolo[2,3-ô] pyridin-3-yl]-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl)-lHr- pyrrole-2,5-dione
A une solution du composé de l'exemple 14a (0,046 mmol) dissous dans 4 ml de tetrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de téfrabutylammonium (1,1 M dans le tetrahydrofurane) (0,137 mmol). Le mélange reactionnel est agité pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/7) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion = 148-150°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1760 cm"1 ; VNH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 14c : 1 -méthyl-3- [1 -(yS-D-glucopyr nosyl)-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] - 4-(lH-pyrrolo[2,3-Λ]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
A une solution du composé de l'exemple 14b (0,054 mmol) dissous dans 14 ml de méthanol, est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (10 ml). Le mélange reactionnel est agité pendant 26 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 9/1) permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion = 195-197°C Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1710 cm"1 ; vNH = 3200 - 3600 cm"1.
Exemple 14d : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- ?-D-glucopyranosyl)-12,13- dihyd o-SH-pyridop^-AJ ridoP'^'^jSJ yrroloP^-^l yrrolop^-e] indole-5,7(6fi)-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 14b.
Point de fusion > 300°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1703, 1757 cm"1 ; vNH = 3373 cm"1.
Exemple 15 : 6-méthyl-12-(^-D-glucopyranosyl)-12,13-dilιydro-5Hr-pyrido[2,3-ô] pyrido [3 ',2 ' :4,5]pyrrolo [3,2-#]pyrrolo [3,4-e]indole-5,7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 14c (0,066 mmol) dissous dans 40 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (28 ml). Le mélange est agité 26 heures à 55°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion > 300°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1650, 1700 cm"1 ; VNHJOH = 3200 - 3600 cm"1.
Exemple 16a : 3-{4-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- ^D-glucopyranosyl)-lH-pyrroIo
[2,3-6]pyridin-3-yl]-l-métlιyl-2,5-dioxo-2,5-dilιydro-lJH-pyrroI-3-yl}- liZ-indole-l-carboxylate de tert-butyle
A une solution du composé de la préparation E (0,491 mmol) dissous dans 15 ml de tetrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,09 mmol) et la triphénylphosphine (1,09 mmol). Le mélange reactionnel est refroidi à -78°C, puis le
DEAD (1,09 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange reactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 4/1/1%), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 89-91°C. Exemple 16b : 3-(lH-indol-3-yl)-4-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D-glucopyranosyl)- lH-pyrroloPjS-ôlpyridin-S-yll-l-méthyl-ljH-pyrrole^jS-dione
Le composé de l'exemple 16a (0,114 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide formique. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine, puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1/1), le produit attendu est isolé. Point de fusion = 119-121°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1752 cm"1 ; vNH = 3300 - 3500 cm"1.
Exemple 16c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13- dihydro-5JζT-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole- 5,7(6iî)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16b. Point de fusion = 302-304°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1750 cm"1 ; vNH = 3200 - 3600 cm'1.
Exemple 17 : 13- S-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5H- yridoP'^'^jSlpyrrolop^-αj yrrolop^-cJcarbazole-S^ό yj-dione
A une solution du composé de l'exemple 16c (0,067 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (31 ml). Le mélange est agité 22 heures à 65 °C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle, permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1690, 1150 cm"1 ; VNH>OH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 18 : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-)S-D-glucopyranosyl)-9-bromo-6-méthyl- 12,13-dihydro-5fl-pyrido[3',2f:4,5Ipyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6iï)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16c.
Point de fusion = 280-282°C.
Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1760 cm"1 ; vNH = 3360 - 3400 cm"1.
Exemple 19 : 13-( ^D-glucopyranosyl)-9~bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-5/ï- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-fl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 17. Point de fusion > 300°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1 80, 1760 cm"1 ; VNH>OH = 3300 - 3600 cm"1.
Exemple 20 : 12,13-( ^D-mannopyranosyl)-5iï-pyrido[2,3-6]pyrido
[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-^]pyrrolo[3,4-e]iπdole-5,7(6fi)-dione
Stade 1 : 12-(2-0-tosyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b] pyrido[3 ' 2 ':4, 5] yrrolo[3, 2-g]pyrrolo[3, 4-e] indole-5, 7(6H)-dione
A une solution du composé de l'exemple 12 (0,17 mmol) dans 10 ml de tetrahydrofurane, sont ajoutés 23,5 mg de carbonate de potassium et 1,7 mmol du chlorure d'acide para- toluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritte. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu. Stade 2 : 12,13-(β-D-mannopyranosyl)-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2- g]pyrrolo[3,4-e]indole-5, 7(6H)-dione
A une solution du composé obtenu au stade 1 (0,062 mmol) dans 1,6 ml de diméthylformamide est ajouté 0,62 mmol d'azoture de sodium. Le mélange est agité à 70°C pendant 6 jours, puis refroidi, versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO , puis une solution saturée de NaCl et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu recristallisé permettant d'isoler le produit attendu.
Exemple 21 : Chlorhydrate de 13~(^D-glucopyranosyl-6-[2-(diéthylamino)éthyl]- π^lS-dihydro-S-H-pyridoP'^'^jSJpyrroloP-S-αJpyrrolop^-c] carbazole-5,7(6H)-dione
A une solution du composé de la préparation F (0,102 mmol) dissous dans 6 ml de THF est ajoutée goutte à goutte la N,N-diéthyléthylènediamine (0,153 mmol). Le mélange est porté à reflux pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis refroidi et repris par une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (40 niL). Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases aqueuses sont reprises et le pH est ajusté à 12 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. A une solution refroidie à 0°C de l'aminé ainsi obtenue dissous dans 500 μl de méthanol, est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse
IN d'acide chlorhydrique (200 μl). Le mélange est agité 30 minutes. Le solvant est évaporé permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 300°C
Exemple 22a : l-méthyl-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-y3-D-glucopyranosyl)-lJ3-indol- 3-yl]-4-[l-(phénylsulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-A]pyridin-3-yl]-lH-pyrrole- 2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation G.
Exemple 22b : l-méthyI-3-[l-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^D-glucopyranosyl)-lJH-indol- 3-yl]-4-(lHr-pyrrolo[2,3-6]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22a.
Exemple 22c : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D-glucopyranosyl)-12,13- dihydro-5/7-pyrido[3\2':4,5]pyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole- 5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple le en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22b.
Exemple 23 : 6-méthyl-12-(y?-D-glucopyranosyl)-12,13-dilιydro-5H-pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 15 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22c.
Exemple 24a : 3-(4-ri-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl- ?-D-glucoPvranosvI)-lH-pvrrolor3,2-c1 pyridin-3-yl)-l-méthyl-2.5-dioxo-2,5-dihydro-lβ-pyrrol-3-yl]-lH- indole-1-carboxylate de tert-butyle
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation H.
Exemple 24b : 3-(lHr-indol-3-vl)-4-r -(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^D-gIucopvranosvn-lH- pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yI]-l-méthyl-lH-pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16b, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24a.
Exemple 24c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-^-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13- dihy dro-5iî-py rido [3 ',4' :4,5] pyrrolo [2,3-α] pyrrolo [3,4-c] carb azole- 5,7(6H)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16c, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24b.
Exemple 25 : 13- ff-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5JH-pyrido[3',4':4,5] pyrrolo[2,3- ]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6J3)-dione
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 17, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24c.
Exemple 26 : 6-amino-13-(y&-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5iï- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
Un mélange du composé de la préparation F (0,04 mmol) et de l'hydrate d'hydrazine (384 μl) est agité pendant 24 heures. De l'eau (15 ml) puis une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (20 ml) sont ajoutés. Le précipité est filtré puis lavé à l'eau permettant d'isoler le produit attendu. Point de fusion > 300°C. Infrarouse (KBr), vc=o = 1700, 1750 cm"1 ; VNH,OH = 3320 - 3500 cm"1.
Exemple 27 : 13-(6-chloro-6-deoxy-yff-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5£-r- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-fl]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6JH)-dione
A une solution du composé de l'exemple 17 (0,353 mmol) dissous dans 2,5 ml de pyridine est ajoutée une solution de la triphénylphosphine (1,415 mmol) puis du tétrachlorure de carbone (0,707 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2,30 heures puis versé dans l'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique, de l'eau et une solution saturée de NaHCO . Après évaporation du solvant puis purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé. Point de fusion — 275-280°C, décomposition. Infrarouse (KBr), vc=o = 1695, 1750 cm"1 ; VNH,OH = 3100 - 3600 cm'1.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L 'INVENTION
Exemple 28 : Activité in vitro
• Leucémie murine L1210
La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 M de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire. A titre illustratif, les composés des exemples 4, 5, 9 et 12 présentent tous des IC50 meilleures que 10"7M.
• Lignées cellulaires humaines
Les composés de l'invention ont également été testés sur des lignées cellulaires humaines selon le même protocole expérimental que celui décrit sur la leucémie murine L1210 mais avec des temps d'incubation de 4 jours au lieux de 2 jours. A titre indicatif, les composés des exemples 3, 4, 5, 15, 17 et 19 présentent tous des IC50 inférieurs à 1 μM sur les lignées cellulaire suivantes : neuroblastome SK-N-MC, carcinome epidermoïde A431 et carcinome pulmonaire à petites cellules H 69.
Ces différents résultats démontrent clairement le fort potentiel anti-tumoral des composés de l'invention.
EXEMPLE 29 : Action sur le cycle cellulaire
Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 μg/ml de RNAse et 50 μg/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants.
Ainsi, a titre indicatif, les composés des exemples 3, 4 et 5 induisent une accumulation d'au moins 80 % des cellules en phase G2 + M après 21 heures à une concentration inférieure à 0,5 μM.
EXEMPLE 30 : Composition pharmaceutique : soluté injectable
Composé de l'exemple 3 10 mg
Eau distillée pour préparations injectables 25 ml

Claims

MEVENDICATIONS
1- Composés de formule (I)
Figure imgf000050_0001
dans laquelle : • Wi, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements Wi ou W2 représente un groupement pyridinyle,
• Ri, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle : • U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, •/ V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR5R7, -C(O)-Tι, -C(O)-NR5-Tl5 -NR6-C(O)-Ti, -O-C(O)-Tι, -C(O)-O-Ti, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NRe-T^NR^, -NR6-T2-OR6, -NRe-T^∞sRό, et -S(O)t-R6, dans lesquels : "=> R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou
R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino ( -C6) linéaire ou ramifié, >=> Ti représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NRδR- , -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels Re et
R sont tels que définis précédemment != T2 représente une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, "= t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus,
• R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NReR/, -O-T2-NR6R7, -NR6-T2- NRôRγ, hydroxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci- C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NRÔR7,
-CO2R6, -C(O)RÔ, hydroxyalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et -C(O)-NHR6, les groupements RÔ, R et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
• X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, • Y représente un atome d'hydrogène, ou
X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Xi représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (CrC6) linéaire ou ramifié,
Yi représente un atome d'hydrogène, ou
Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Qi? Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou • Qi et Q2 foπnent ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique,
R4 représente un groupement de formule (a)
Figure imgf000052_0001
(a) dans laquelle : • Ra, Rb et Rc, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C\- C6) linéaire ou ramifié, alkyle ( - ) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NRÔR dans lequel Rg et R sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, J R représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Ui-Ra dans laquelle Ui représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment,
• n prend la valeur 0 ou 1,
• R5 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-
Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -ORe, et -0(0)- dans lesquels Re a les mêmes significations que précédemment,
• R4 et R5 représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Qi et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c) :
Figure imgf000053_0001
(b) (c) dans lesquelles :
• l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B),
</ Ra, Rb, Rc et j sont tels que définis précédemment,
•/ n prend la valeur 0 ou 1 ,
leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tetrahydronaphtyle, mdényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (CI-CÔ) linéaire ou ramifié. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et Xi et Yi forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce qu' ils représentent des composés de formule (IA) :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IB) :
Figure imgf000054_0002
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd, sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (T) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IC) :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (T) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) :
Figure imgf000055_0002
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, Ra, R , Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (DE) :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle, Ri, R2, R3, R5, R , Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF) :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R , Ra, Rb, Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IG) :
Figure imgf000057_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5, Ra, R , Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IH) :
Figure imgf000057_0002
dans laquelle Rls R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 11- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IJ) :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomeres, diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
12- Composés de formule (I) selon l'une des revendications 4, 5, 9 et 10 caractérisés en ce que le cycle pyridine n'est pas substitué.
13- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un groupement de formule :
Figure imgf000058_0002
leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 15- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que i représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement nitro, leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le :
6-methyl-13-(^-D-glucoρyranosyl)-12,13-dihycfro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3- ] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione,
6-methyl-12-(^-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[3 ,2-g]pyrrolo [3 ,4-e]indole-5,7(6H)-dione,
9-bromo-6-methyl-13-(^D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[2,3-σ] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione,
13-(^D-glucopvranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-β]pyrrolo
[3,4-e]carbazole-5,7(6H)-dione,
9-nitro-13-(y6-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]ρyrrolo[2,3-α] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione,
12-(^-D-glucoρyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]ρyrido[3',2':4,5] ρyrrolo[3,2- g]pyrrolo[3,4-e]indole-557(6H)-dione, et le l-méthyl-3-[l-(^-D-glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-ô]ρyridm-3-yl]-4-(lH- pyrrolo[2,3-b]pyridm-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione, leurs énantiomeres, diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, Xi et Yi sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle Wi est tel que défini dans la formule (T), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000060_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, BOM et Wi sont tels que définis précédemment,
composé de fomiule (JV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000060_0003
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi et Wi sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI) :
Figure imgf000061_0001
dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) :
Figure imgf000061_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi et W2 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (ai) :
Figure imgf000061_0003
dans laquelle Ra, Rb, Rc, i et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I a), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000062_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, R , Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tetrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000062_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xl5 Yl5 Wls W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2) Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
Figure imgf000063_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment et Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule (I),
composé de la formule (I/d) qui est :
• soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII) : R's-Hal (Vπi) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'5 a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (lie), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000064_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xu Y Wi, W2, Ra, R , Rc, Rd, n, Qi, Q2 et R'5 sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formule (I/d) et (I/e) formant les composés de formule (I/f) :
Figure imgf000064_0002
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Q\ et Q2 sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (I),
composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle X, Y, Xls Yls Wls W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis à l'action d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000065_0002
dans laquelle X, Y, X Yl5 Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n, Qi, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment,
• soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et Qi et
Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000066_0001
dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000066_0002
dans laquelle X, Y, X\, Y\, Wi, W2] Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle X, Y, Xl5 Y\, W\, W2,Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,
• soit traité dans le cas particulier où Rd représente un groupement tosyle et Qi et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/I), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000067_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2j Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (1/1) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) : CH2OH
Figure imgf000068_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2) Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000068_0002
dans laquelle X, Y, X1? Yls Wi, W2, Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (I/n) formant les composés de formule (I/o) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R4, R5, Qi et Q sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I o) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000069_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2jR4, R5, Qi et Q2 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (IX) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (X) :
R3a"NH2 (X) dans laquelle R3a a la même définition que R , dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène,
pour conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000070_0001
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2; R3a, j, R5, Qi et Q sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formules (I/o) et (I/p) formant les composés de formule (I/q)
Figure imgf000070_0002
dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, R , t, R5, Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I/q) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (T) :
Figure imgf000070_0003
dans laquelle X, Y, Xls Y1; Wls W2, R3, R4, R5, Qi et Q2 sont tels que définis précédemment, et Ria et R2a ont les mêmes définitions respectives que Ri et R2 à l'exception que Rla et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène,
les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, R , Rc et R selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
18- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
19- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18, utile en tant que médicament, dans le traitement des cancers.
20- Composé de formule (IX) :
Figure imgf000071_0001
utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour l'obtention des composés de formule (I).
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BR0210698-1A BR0210698A (pt) 2001-06-29 2002-06-28 Compostos de pirido-pirido-pirrolo[3,2-g]pirrolo[3,4-e]indol e pirido-pirrolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os
HU0400347A HUP0400347A2 (hu) 2001-06-29 2002-06-28 Piridopiridopirrolopirroloindol- és piridopirrolopirrolokarbazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
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NO20035722A NO20035722D0 (no) 2001-06-29 2003-12-19 Nye pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indol- og pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] karbazolforbindelser, fremgangsmåte for deresfremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094422A1 (fr) * 2003-03-27 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolines substitues inhibiteurs de kinase
US7361763B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7524858B2 (en) 2002-05-08 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CN101234112B (zh) * 2008-03-03 2010-10-13 中国科学院化学研究所 阳离子咔唑类化合物的制药用途
US8008320B2 (en) * 2004-12-08 2011-08-30 Johannes Gutenberg-Universitatis 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
CN103934464A (zh) * 2013-12-04 2014-07-23 宁波大学 一种咔唑吡啶银纳米棒及其制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008109591A1 (fr) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Analogues de phlorizine utilisés comme inhibiteurs du co-transporteur 2 du sodium-glucose
HUE059861T2 (hu) * 2007-04-11 2023-01-28 Canbas Co Ltd N-Szubsztituált 2,5-dioxo-azolin vegyületek a rák kezelésében való felhasználásra
US10435365B2 (en) 2014-03-16 2019-10-08 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Type III deiodinase inhibitors and uses thereof
AR107030A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
CN112739345A (zh) 2017-11-06 2021-04-30 斯奈普生物公司 Pim激酶抑制剂组合物，方法和其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018507A1 (fr) * 1991-04-11 1992-10-29 Schering Corporation Agents antitumoraux et antipsoriasiques
WO1995007910A1 (fr) * 1993-09-17 1995-03-23 The Wellcome Foundation Limited Derives d'indole presentant une action antivirale
WO1996004906A1 (fr) * 1994-08-13 1996-02-22 The Wellcome Foundation Limited Composes utiles pour le traitement de la restenose
WO1996011933A1 (fr) * 1994-10-14 1996-04-25 Cephalon, Inc. Pyrrolocarbazoles fusionnes
WO2000013015A1 (fr) * 1998-08-26 2000-03-09 Cephalon, Inc. Modulation de proteines kinase a lignee multiple
EP1101770A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-23 Adir Et Compagnie Nouveaux dérives de 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018507A1 (fr) * 1991-04-11 1992-10-29 Schering Corporation Agents antitumoraux et antipsoriasiques
WO1995007910A1 (fr) * 1993-09-17 1995-03-23 The Wellcome Foundation Limited Derives d'indole presentant une action antivirale
WO1996004906A1 (fr) * 1994-08-13 1996-02-22 The Wellcome Foundation Limited Composes utiles pour le traitement de la restenose
WO1996011933A1 (fr) * 1994-10-14 1996-04-25 Cephalon, Inc. Pyrrolocarbazoles fusionnes
WO2000013015A1 (fr) * 1998-08-26 2000-03-09 Cephalon, Inc. Modulation de proteines kinase a lignee multiple
EP1101770A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-23 Adir Et Compagnie Nouveaux dérives de 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANIZON F ET AL: "Syntheses, Biochemical and Biological Evaluation of Staurosporine Analogues from the Microbial Metabolite Rebeccamycin", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 6, no. 9, 1998, pages 1597 - 1604, XP000909178, ISSN: 0968-0896 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786135B2 (en) 2002-05-08 2010-08-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7781450B2 (en) 2002-05-08 2010-08-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7705015B2 (en) 2002-05-08 2010-04-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7524858B2 (en) 2002-05-08 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
WO2004094422A1 (fr) * 2003-03-27 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolines substitues inhibiteurs de kinase
US7488826B2 (en) 2003-03-27 2009-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7601839B2 (en) 2004-07-27 2009-10-13 Sgx Pharmaceuticals Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7582637B2 (en) 2004-07-27 2009-09-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361763B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7829558B2 (en) 2004-07-27 2010-11-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7906648B2 (en) 2004-07-27 2011-03-15 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US8268994B2 (en) 2004-07-27 2012-09-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US8008320B2 (en) * 2004-12-08 2011-08-30 Johannes Gutenberg-Universitatis 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
CN101234112B (zh) * 2008-03-03 2010-10-13 中国科学院化学研究所 阳离子咔唑类化合物的制药用途
CN103934464A (zh) * 2013-12-04 2014-07-23 宁波大学 一种咔唑吡啶银纳米棒及其制备方法

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