KR20040018397A - 피리도-피리도-피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌 및 피리도-피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

피리도-피리도-피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌 및 피리도-피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
ㆍW 1 및W 2 각각은 이들의 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐기 또는 피리딜기이며, W1또는 W2기중 하나 이상은 피리디닐기이며,
ㆍR 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 상세한 설명에서 정의된 바와 같은 화학식 U-V의 기이며;
ㆍX및X 1 은 각각 수소 원자, 히드록시, 알콕시, 메르캅토 및 알킬티오기로부터 선택된 기이고,
ㆍY및Y 1 은 각각 수소 원자이거나,
ㆍX와Y및X 1 와Y 1 은 각각 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하며;
ㆍR 4 및R 5 는 상세한 설명에 기재된 바와 같으며;
ㆍQ 1 및Q 2 는 수소 원자이거나,
ㆍQ 1 및Q 2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성한다.

Description

피리도-피리도-피롤로 피롤로-인돌 및 피리도-피롤로 피롤로 카르바졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이러한 유도체를 함유하는 약제 조성물 {PYRIDO-PYRIDO-PYRROLO PYRROLO-INDOLE AND PYRIDO-PYRROLO PYRROLO CARBAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAID DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 피리도-피리도-피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌 및 피리도-피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
항암 치료제의 요구로 인해, 더욱 활성적이고, 동시에 더욱 내성인 약제를 수득하고자 신규한 항증식제의 계속적인 개발이 수행되어 왔다. 본 발명의 화합물은 특히, 항종양 특성을 가져서 암 치료에 사용될 수 있다.
특허출원 WO95/07910 및 WO96/04906에는 한편으로는, 항바이러스 활성에 대한, 다른 한편으로는 재협착증의 치료 및 예방을 위한 인돌 화합물이 기술되어 있으며, 이들 화합물을 청구하고 있다. 특허출원 WO00/47583, WO97/21677 및 WO96/11933에는 화합물의 인돌 부분 및 시클로펜텐 부분에 의해 방향족 또는 비방향족 시클릭계에 융합되고, 선택적으로 헤테로 원자를 함유하는 시클로펜타[g]피롤로[3,4-e]인돌 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 암 세포의 치료에 특히 유용한 약물학적 활성을 갖는다.
본 출원의 화합물은 종래에 기술된 화합물들과 매우 상이하며, 특정 약물학적 특성을 가지며, 특히, 다양한 세포주에 있어서 암 치료에 유용한 생체내 및 실험관내 활성은 놀랄만하다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
ㆍW 1 및W 2 각각은 이들의 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐기 또는 피리딜기이며, W1또는 W2기중 하나 이상은 피리딜기이며;
ㆍR 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 화학식 U-V의 기이며;
√ U는 단일 결합이거나, 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되고/거나 하나 이상의 불포화기를 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬이며,
√ V는 수소, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 아지도, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형임), 포르밀, 카르복시, 아미노카르보닐, NR6R7, -C(O)-T1, -C(O)-NR6-T1, -NR6-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2R6및 -S(O)t-R6기로부터 선택된 기이며;
여기서,
→R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임)로부터 선택된 기이거나, R6+R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 시클릭계에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 모노-(C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임)으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된 5 내지 10원의 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며,
→T1은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6및 -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬, 및 -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6및 -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐렌 사슬로부터 선택된 기이며,
→T2는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
→t는 0 내지 2의 정수이며;
ㆍR 3 은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 시클로알킬, 시클로알킬-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -OR6, -NR6R7, -O-T2-NR6R7, -NR6-T2-NR6R7, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -C(O)-R6및 -NH-C(O)-R6기, 및 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임) 및 -C(O)-NHR6기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기(여기서, R6, R7및 T2는 상기 정의한 바와 같음)이며;
ㆍX는 수소 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기이고;
ㆍY는수소 원자이거나;
ㆍX및Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하며;
ㆍX 1 은 수소 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬티오 기로부터 선택된 기이고;
ㆍY 1 은 수소 원자이거나;
ㆍX 1 및Y 1 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하며;
ㆍQ 1 및Q 2 는 수소 원자이거나;
ㆍQ 1 및Q 2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하며;
ㆍR 4 는 하기 화학식 (a)의 기이며;
상기 식에서,
√R a , R b 및R c 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형임), 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴, -NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음), 아지도, -N=NR6(여기서, R6은 상기 정의한 바와 같음) 및 -O-C(O)-R8기로부터 선택된 기이며, 여기서, R8은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬[할로겐, 히드록시, 아미노, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨]이며;
√R d 는 메틸리덴기 또는 화학식 -U1-Ra의 기(여기서, U1은 단일 결합 또는 메틸렌기이고, Ra는 상기 정의한 바와 같음)이며,
√n은 0 또는 1이며,
ㆍR 5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴술포닐기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬옥시카르보닐기, -OR6및 -C(O)-R6기(여기서, R6는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이거나;
ㆍR 4 및R 5 는, Q1및 Q2가 함께 방향족 결합을 형성한다면, 함께 하기 화학식 (b) 또는 (c)의 기를 나타내며,
상기 식에서,
√탄소 원자 1은 고리(A)의 질소 원자에 결합되며, 탄소 원자 2는 고리(B)의 질소 원자에 결합되며,
√Ra, Rb, Rc및 Rd는 상기 정의한 바와 같으며,
√n은 0 또는 1이고,
아릴은 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 나타내는 것으로 이해해야 하며, 각각의 이들 기는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 및 1 또는 2개의 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X 및 Y가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며, X1및 Y1이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 화합물이다.
유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식(IA)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 2의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IB)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 3의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IC)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 4의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (ID)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 5의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IE)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 6의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IF)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 7의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IG)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 8의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IH)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
제 9의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 하기 화학식 (IJ)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 피리딘 고리는 비치환된 고리이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 R4기는 하기 화학식의 글루코피라노실기이다:
매우 유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 R2기는 수소 원자이다.
본 발명에 따른 바람직한 R1기는 수소 원자, 할로겐 원자 및 니트로기이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
ㆍ6-메틸-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
ㆍ6-메틸-12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온,
ㆍ9-브로모-6-메틸-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
ㆍ13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
ㆍ9-니트로-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
ㆍ12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2 g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온, 및
1-메틸-3-[1-(β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온.
바람직한 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수 요소를 구성한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 존재하에 알킬마그네슘 할라이드로 처리하여 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 수소화나트륨의 존재하에 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 이를 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재하에 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 하기 화학식 (a1)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키고, 이를 요오드의 존재하에 비극성 및 비양성자성 용매중에서 UV 램프로 선택적으로 조사시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅰ/b)및 (Ⅰ/c)의 화합물 전부가 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 형성하며;
ㆍ화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 선택적으로 염기성 매질중에서 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (Ⅰ/d) 및 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 형성하며,
화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 선택적으로 극성 용매중에서 탄소상팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 방치시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/g)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 양성자성 매질중의 수산화암모늄 용액으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/h)의 화합물을 생성시키거나;
ㆍRa가 토실기이고, Q1및 Q2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하는 특정 경우의 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 나트륨 아지드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물의 처리 방식과 유사한 방식으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/j)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/k)의 화합물을 생성시키거나;
ㆍRd가 토실기이고, Q1및 Q2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하는 특정 경우의 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 나트륨 아지드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/l)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물의 처리 방식과 유사한 방식으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/m)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/n)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅰ/h), (Ⅰ/k) 및 (Ⅰ/n)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/o)의 화합물을 형성하며;
화학식 (Ⅰ/o)의 화합물을 선택적으로 수산화나트륨 수용액으로 처리하고,염산의 존재하여 방치하여 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 하기 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/p)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅰ/o)및 (Ⅰ/p)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/q)의 화합물을 형성하며;
화학식 (Ⅰ/q)의 화합물을 선택적으로 당업자에 널리 공지된 유기 합성법의 통상적이 조건에 따라 방향족 친전자성 첨가반응 또는 방향족 친핵성 첨가반응으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/r)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅰ/a) 내지 화학식 (Ⅰ/r)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며, 이들은 필요에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제되고, 필요에 따라 통상적인 분리 방법에 의해 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있으며, 이들의 치환기 Ra, Rb, Rc및 Rd는 필요에 따라 당 화학(sugar chemistry)분야에서 사용되는 통상적인 유기 합성법에 따라 변형되고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
R'5-Hal(Ⅷ)
R3a-NH2(Ⅹ)
상기 식에서,
BOM은 벤질옥시메틸기이며,
Hal은 할로겐 원자이며,
R1a및 R2a는 이들이 동시에 수소 원자일 수 없다는 것을 제외하고는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 R1및 R2a에 대해 정의한 바와 같으며,
R'5는 수소 원자를 제외하고는 화학식 (Ⅰ)에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며,
R3a는 수소 원자를 제외하고는 화학식 (Ⅰ)에서 R3에 대해 정의한 바와 같으며,
X, Y, X1, Y1, W1, W2, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5및 n은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅵ), (a1), (Ⅷ)및 (Ⅹ)의 화합물은 통상적으로 구입가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있는 통상적인 유기 합성법에 따라 수득된다.
화학식 (Ⅸ)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 있어서, 합성 중간물로서 유용하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 특히 유용한 항종양 특성을 갖는다. 이들 화합물의 특성으로 인해 이들을 항종양제로서 치료학적으로 사용가능하다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성이며, 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물중에서, 특히 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하내), 피부내(per- or trans-cutaneous), 비내, 직장내, 설하내, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물이 언급될 수 있으며, 특히 정제 또는 당의정, 설하정제, 연질 캅셀, 경질 캅셀, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주입용 또는 식음용 제조물, 에어로졸, 점안액 또는 점비액 등이 언급될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정한 약물학적 특성으로 인해, 활성 성분으로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제 조성물이 암 치료에 특히 유용하다.
환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증도, 관련된 치료제의 투여에 따라 유효 투여량이 변할 수 있으며, 1회 이상의 투여로 1일 당 1mg 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 물질이거나, 공지된 공정에 따라 제조된다.
실시예에 설명된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도계 기법에 따라 측정되었다(적외선, 핵자기공명, 질량 분석, ...).
제조 A : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(페닐술포닐l)-lH-인돌-3-일]-4-(lH 피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
단계 A: l-[(벤질옥시)메틸]-3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
브로모에탄(6.75mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(5ml)중에 현탁된 마그네슘(6.75mmol)으로부터 출발하여 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 15분 동안 실온에서 교반시킨 후, 40℃에서 20분 동안 가열시켰다. 그 후, 40ml의 무수 테트라히드로푸란중의 인돌(6.75mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 40ml의 무수 테트라히드로푸란중의 N-벤질옥시메틸-2,3-디브로모말레이미드(3.38mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 4/1)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 115-117℃.
단계 B: 1-[(벤질옥시)메틸]-3-브로모-4-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]-1H 피롤-2,5-디온
0℃로 냉각된 10ml의 무수 테트라히드로푸란중의 수산화나트륨(5.45mmol) 현탁액에 20ml의 테트라히드로푸란중의 단계 A의 화합물(2.53mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 벤젠술포닐 클로라이드(4.04mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온하에서 4시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거하고, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트 :85/15)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점 = 49-51℃.
단계 C:1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
-15℃로 유지시킨 10ml의 무수 톨루엔중에 용해된 7-아자인돌(1.542mmol) 용액에 헥산(1.78mmol)중의 1M LiHMDS 용액을 적가하였다. 1시간 동안 -15℃에서 교반시킨 후, 10ml의 무수 톨루엔중에 용해시킨 단계 B의 화합물(0.637mmol) 용액을 -20℃에서 적가하였다. 실온하에서 24시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하고, pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 94-960C.
제조 B : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-(lH-인돌-3-일)-4-[1-(페닐술포닐)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
단계 A: l-[(벤질옥시)메틸]-3-브로모-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
브로모에탄(6.00mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(2.5ml)중에 현탁된 마그네슘(6.00mmol)으로부터 출발하여 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 20ml의 톨루엔 무수물중에 용해시킨 7-아자인돌(6.00mmol)을 적가하였다. 1시간 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 20ml의 톨루엔 무수물중의 N-벤질옥시메틸-2,3-디브로모말레이미드(2.01mmol) 용액을 적가하였다. 20분 후, 30ml의 무수 디클로로메탄을 첨가하였다; 반응 혼합물을 65시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2, 그 후, 톨루엔/에틸 아세테이트: 7/3)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리시켰다.
융점= 168-170℃.
단계 B:1-[(벤질옥시)메틸]-3-브로모-4-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 상기 단계 A에서 수득된 생성물을 사용하여, 제조 A의 단계 B의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 123-125℃.
단계 C: 1-[(벤질옥시)메틸]-3-(lH-인돌-3-일)-4-[l-(페닐술포닐l)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
브로모에탄(0.62mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(0.4ml)중에 현탁된 마그네슘(0.62mmol)으로부터 출발하여 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 15분 동안 실온에서 교반시킨 후, 40℃에서 20분 동안 가열시켰다. 그 후, 3ml의 톨루엔 무수물중의 인돌(0.65mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 5ml의 톨루엔 무수물중의 단계 B에서수득된 화합물(0.254mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 86-88℃.
제조 C : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 상기 제조 B의 단계 B에서 수득된 화합물을 사용하여, 제조 A의 단계 C의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 115-117℃.
제조 D : 1-메틸-3-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
단계 A:3-브로모-1-메틸-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
브로모에탄(12.7mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(5ml)중에 현탁된 마그네슘(12.7mmol)으로부터 출발하여 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 40ml의 톨루엔 무수물중에 용해시킨 7-아자인돌(12.7mmol)을 적가하였다. 1시간 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 40ml의 톨루엔 무수물중의 N-메틸-2,3-디브로모말레이미드(3.53mmol) 용액을적가하였다. 20분 후, 60ml의 무수 디클로로메탄을 첨가하였다; 반응 혼합물을 75시간 동안 40℃에서 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리시켰다.
융점= 158℃.
단계 B:3-브로모-1-메틸-4-[1-(페닐술포닐l)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
0℃로 냉각된 10ml의 무수 테트라히드로푸란중의 수산화나트륨(4.00mmol) 현탁액에 5ml의 디메틸포름아미드 및 40ml의 테트라히드로푸란중의 단계 A에서 수득된 화합물(1.89mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 벤젠술포닐 클로라이드(3.02mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온하에서 4시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거하고, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트 : 4/1)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 198℃.
단계 C: 1-메틸-3-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 상기 단계 B에서 수득된 생성물을 사용하여, 제조 A의 단계 C의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 180℃
제조 E : 3차-부틸 3-[1-메틸-2,5-디옥소-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-2,5-디히드로-lH-피롤-3-일]-lH 인돌-1-카르복실레이트
단계 A: 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
아르곤하에서 -20 내지 -10℃로 유지시킨 29ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시킨 1.445g의 인돌 함유 용액, 및 그 후, 26ml의 LiHMDS(헥산중에 1M)를 15분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 45분 후, 용액을 추가로 15ml의 테트라히드로푸란으로 희석시키고, 17ml의 테트라히드로푸란중에 용해시킨 2g의 N-메틸-2,3-디브로모말레이미드 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 15분 및 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 0℃에서 50ml의 0.3N 염산 용액을 첨가하므로써 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 원하는 생성물을 메탄올을 사용하여 침전시켰다.
융점= 167-168℃.
단계 B: 3차-부틸 3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-IH-피롤-3-일)-IH-인돌-1-카르복실레이트
단계 A에서 수득된 1g의 생성물, 30mg의 4-디메틸아미노피리딘, 1.58g의 Boc2O 및 15ml의 무수 테트라히드로푸란을 함유하는 불활성 대기하의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 조반응생성물을 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt/NEt3: 8/2/1%)에 의해 정제하여 예상 생성물을 분리하였다
융점= 137-138℃.
단계 C: 3차 부틸 3-[1-메틸-2,5-디옥소-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-IH-인돌-1-카르복실레이트
-10℃로 유지시킨 10ml의 무수 톨루엔중에 용해된 7-아자인돌(1.78mmol) 용액에 통상적인 LiHMDS(헥산중의 1M)(4.6mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 -10℃에서 교반시킨 후, 10ml의 무수 톨루엔중에 용해시킨 단계 B에서 수득된 생성물(0.85mmol) 용액을 실온하에서 적가하였다. 실온하에서 24시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 가수분해하고, pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민: 7/3/1%)상의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 180℃.
제조 F :13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로푸로[3,4-c]피리도[3',2': 4,5]피롤로[2,3-a]카르바졸-5,7-디온
단계 A: 3-(1H-인돌-3-일)-4-[l-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-푸란-2,3-디온
40ml의 물중의 실시예 16b의 화합물(0.488mmol) 현탁액에 수산화나트륨(7mmol) 및 30ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 1시간 30분 동안 교반시키고, 2N 염산 용액을 사용하여 pH를 1로 산성화시키고, 추가로 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발제거하였다. 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/메탄올: 95/5)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 182-183℃
적외선(KBr), νC=O= 1755, 1820cm-1; νNH= 3000-3600 cm-1.
단계 B: 13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로푸로[3,4-c]피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]카르바졸-5,7-디온
기재로서 상기 단계 A의 화합물을 사용하여, 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점: > 300℃
적외선(KBr), νC=O= 1755, 1825cm-1; νNH= 3200-3600 cm-1.
제조 G: 1-메틸-3-(lH-인돌-3-일)-4-[1-(페닐술포닐l)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 제조 D의 단계 B에서 수득된 생성물을 사용하여, 제조 B의 단계 C의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
제조 H: 3차-부틸 3-[l-메틸-2,5-디옥소-4-(lH-피롤로[3,2-c]피리드-3-일)-2,5-디히드로-lH-피롤로-3-일]-lH-인돌-l-카르복실레이트
실온으로 유지된 15ml의 무수 톨루엔중에 용해시킨 5-아자인돌(7.89mmol) 용액에 LiHMDS(헥산중의 1M)(6.25mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 15분 동안 실온에서 교반시킨 후, 10ml의 톨루엔 및 15ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 제조 E의 단계 B에서 수득된 생성물(3.77mmol) 용액을 실온하에서 첨가하였다. 실온하에서 12시간 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 실리카겔(석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민: 1/1/1%)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 218 ℃ 분해
적외선(KBr), νC=O= 1703, 1735cm-1; νNH= 3200 - 3300 cm-1.
실시예 1a : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
40ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시킨 제조 A의 화합물(0.927mmol) 용액에 2,3,4,6-테트라-O-아세틸글루코피라노스(1.95mmol) 및 트리페닐포스핀(1.95mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DEAD(1.95mmol)를 적가하였다. 온도를 실온으로 서서히 승온시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발제거하였다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 65/35 및 그 후, 톨루엔/에틸 아세테이트 3/2)상의 크로마토그래피로 정제한 후, β-글리코실화된 화합물을 황색 결정 형태로 수득하고, 트리페닐포스핀 옥사이드와 혼합된 α-글리코실화된 화합물을 수득하였다.
융점= 105-107℃ (β-글리코실화된 화합물).
실시예 lb : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-(lH-인돌-3-일)-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸- β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
20ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시킨 실시예 1a의 β-글리코실화된 화합물(0.565mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라히드로푸란중의 1.1M)(1.86mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 2.30시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 2/3)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 117-119℃.
실시예 1c : 6-[(벤질옥시)메틸]-13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D- 글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
500ml의 벤젠에 용해시킨 실시예 1b의 화합물(0.409mmol) 용액에 요오드(4.90mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 400W의 내수성 중압 수은 증기 U.V. 램프(immersible medium-pressure mercury-vapour U.V. lamp)가 구비된 석영 반응기에서 1시간 30분 동안 조사시켰다. 용매를 증발 제거하고, 조반응생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 티오술파이트 수용액 및 그 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 109-111℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH= 3300 - 3500 cm-1.
실시예 2 : 6-(히드록시메틸)-13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
3ml의 무수 메탄올 및 1ml의 무수 에틸아세테이트중의 실시예 1c의 화합물(0.067mmol) 용액에 10% 탄소상팔라듐(18.1mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2회 탈기시키고, 수소 대기(1bar)하에서 실온에서 교반시켰다. 24시간 후, 10% 탄소상팔라듐(21.0mg)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 48시간 동안 수소 대기하에서 방치시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 고형물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발 제거하고, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 65/35)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 154-156℃.
적외선(KBr), νC=O= 1705, 1760cm-1; νNH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 3 : 13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
9.4ml의 메탄올에 용해시킨 실시예 2의 화합물(0.030mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(8ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 19시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시키고, 프릿(frit)으로 여과시켰다. 결정을 연속적으로 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 예상 화합물을 황색 결정 형태로 수득하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1740cm-1; νNH, OH= 3100 - 3600 cm-1.
실시예 4 : 9-브로모-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H- 피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
0℃로 냉각시킨 2ml의 테트라히드로푸란중의 실시예 3의 화합물(0.043mmol) 용액에 1.5ml의 테트라히드로푸란중에 용해시킨 N-브로모숙신이미드(0.866mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 5일 동안 실온하에서 빛을 차단시킨채 교반시켰다. 15분 동안 가수분해한 후, 나트륨 티오술파이트 포화 수용액을 첨가하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 8ml의 메탄올중에 용해시킨 후, 28%의 수산화암모늄 수용액(9ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 22시간 동안 빛을 차단시킨채 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 예상 생성물을 수득하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1750cm-1; νNH, OH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 5 : 9-니트로-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H- 피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
0℃에서 말린크로디트 에테르(Mallinckrodt's ether) 용액(13ml의 테트라히드로푸란, 2.1ml의 발연질산)(14ml)을 0℃로 냉각시킨 실시예 3의 화합물(0.061mmol)에 적가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 21시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 10ml의 메탄올중에 용해시킨 후, 28% 수산화암모늄 수용액(17ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온하에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시키고, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH, OH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 6a : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-(IH-인돌-3-일)-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
3ml의 무수 테트라히드로푸란중의 실시예 1a의 α-글루코실화된 화합물(0.034mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중의 1.1M)(0.132mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 2.30시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 2/3)상의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 6b : 6-[(벤질옥시)메틸]-13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D- 글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 7a : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-인돌-3-일]-4-[1-(페닐술포닐)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 제조 B의 화합물을 사용하여 실시예 1a의 공정에 따라 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 수득하였다.
융점= 80-82℃ (β-글리코실화된 화합물).
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1.
실시예 7b : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-인돌-3-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 실시예 7a의 화합물을 사용하여, 실시예 1b의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 115-117℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1760cm-1; νNH= 3100 - 3600 cm-1.
실시예 7c : 6-[(벤질옥시)메틸]-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 7b의 화합물을 사용하여 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 166-168℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH= 3360 - 3420 cm-1.
실시예 8 : 6-(히드록시메틸)-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
40ml의 무수 메탄올 및 20ml의 무수 에틸아세테이트중의 실시예 7c의 화합물(0.090mmol) 용액에 10% 탄소상팔라듐(60mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2회 탈기시키고, 수소 대기(1bar)하에서 실온에서 교반시켰다. 17시간 후, 10% 탄소상팔라듐(31mg)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 21시간 동안 수소 대기하에서 방치시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 고형물을 메탄올 및 클로로포름으로 세척하였다. 용매를 증발 제거하고, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 1/1)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 264-266℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 9 : 12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
13ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 8의 화합물(0.040mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(9ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온하에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연속하여 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 250℃, 분해.
적외선(KBr), νC=O= 1720, 1760cm-1; νNH, OH= 3100 - 3600 cm-1.
실시예 10a : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(2,3,4,6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-[1-(페닐술포닐)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 제조 C의 화합물을 사용하여, 실시예 1a의 공정에 따라 실리카겔상에서 크로마토그래피로 분리한 후, 생성물을 수득하였다.
융점= 108-110℃ (β-글리코실화된 화합물).
적외선(KBr), νC=O= 1720, 1760cm-1.
실시예 10b : 1-[(벤질옥시)메틸]-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 실시예 10a의 화합물을 사용하여, 실시예 1b의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 127-129℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1750cm-1; νNH= 3300 - 3500 cm-1.
실시예 10c :6-[(벤질옥시)메틸]-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 10b의 화합물을 사용하여, 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 194-196℃.
적외선(KBr), νC=O= 1690, 1730cm-1; νNH= 3300 - 3400 cm-1.
실시예 11 : 6-(히드록시메틸)-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
4.5ml의 무수 메탄올 및 1.5ml의 무수 에틸아세테이트중의 실시예 10c의 화합물(0.090mmol) 용액에 10% 탄소상팔라듐(84.0mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을2회 탈기시키고, 수소 대기(1bar)하에서 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 10% 탄소상팔라듐(42.0mg)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 24시간 동안 수소 대기하에서 방치시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 고형물을 메탄올 및 클로로포름으로 세척하였다. 용매를 증발 제거하고, 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/2)상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 12: 12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
15ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 11의 화합물(0.053mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(13ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃하에서 21시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연속하여 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1710, 1760cm-1; νNH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 13 : 6-[(벤질옥시)메틸]-12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
13ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 10c의 화합물(0.054mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(13ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃하에서 19시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연속하여 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1750cm-1; νNH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 14a : 3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1-메틸-4-[1-(페닐술포닐l)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 제조 D의 화합물을 사용하여, 실시예 1a의 공정에 따라 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 수득하였다.
융점= 116-118℃ (β-글리코실화된 화합물).
실시예 14b : 3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1-메틸-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
4ml의 무수 테트라히드로푸란중의 실시예 14a의 화합물(0.046mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중의 1.1M)(0.137mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 2.30시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후,유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/7)상의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 148-150℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1760cm-1; νNH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 14c : 1-메틸-3-[1-(β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온
14ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 14b의 화합물(0.054mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 26시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/메탄올: 9/1)에 의해 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 195-197℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1710cm-1; νNH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 14d : 6-메틸-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6R)-디온
기재로서 실시예 14b의 화합물을 사용하여, 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1703, 1757cm-1; νNH= 3373 cm-1.
실시예 15 : 6-메틸-12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
40ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 14c의 화합물(0.066mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(28ml)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 26시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연속하여 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1650, 1700cm-1; νNH, OH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 16a : 3차 부틸 3-{4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-lH-피롤-3-일}-1H-인돌-1-카르복실레이트
15ml의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시킨 제조 E의 화합물(0.491mmol) 용액에 2,3,4,6-테트라-O-아세틸글루코피라노스(1.09mmol) 및트리페닐포스핀(1.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DEAD(1.09mmol)을 적가하였다. 온도를 실온으로 서서히 승온시키고, 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반시켰다. 가수분해 후, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발제거하였다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민: 4/1/1%)상의 크로마토그래피로 정제하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 89-91℃.
실시예 16b : 3-(lH-인돌-3-일)-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
실시예 16a의 화합물(0.114mmol)을 20ml의 포름산에 용해시켰다. 24시간 동안 실온하에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 및 그 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 적가하여 용액을 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 1/1)상의 크로마토그래피로 정제한 후, 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 119-121℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1752cm-1; νNH= 3300 - 3500 cm-1.
실시예 16c: 13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-6-메틸-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 16b의 화합물을 사용하여 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 302-304℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1750cm-1; νNH= 3200 - 3600 cm-1.
실시예 17 : 13-(β-D-글루코피라노실)-6-메틸-12,13-디히드로-5H- 피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6R)-디온
20ml의 메탄올중에 용해시킨 실시예 16c의 화합물(0.067mmol) 용액에 28% 수산화암모늄 수용액(31ml)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1690, 1750cm-1; νNH, OH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 18 : 13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-9-브로모-6-메틸-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7 (6H)-디온
기재로서 실시예 16c의 화합물을 사용하여, 실시예 4의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점= 280-282℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1760cm-1; νNH= 3360 - 3400 cm-1.
실시예 19 : 13-(β-D-글루코피라노실)-9-브로모-6-메틸-12,13-디히드로-5H- 피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 17의 화합물을 사용하여, 실시예 4의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1680, 1760cm-1; νNH, OH= 3300 - 3600 cm-1.
실시예 20 : 12,13-(β-D-만노피라노실)-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
단계 1: 12-(2-O-토실-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
10ml의 테트라히드로푸란중의 실시예 12의 화합물(0.17mmol) 용액에 23.5mg의 탄산칼륨 및 1.7mmol의 파라-톨루엔술폰산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시킨 후, 프릿으로 여과시켰다. 결정을 연속하여 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하여, 예상 생성물을 분리시켰다.
단계 2: 12,13-(β-D-만노피라노실)-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온
1.6ml의 디메틸포름아미드중의 단계 1에서 수득된 화합물(0.062mmol) 용액에 0.62mmol의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6일 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3포화액 및 그 후, NaCl 포화액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 재결정화시켜 예상 생성물을 분리하였다.
실시예 21 : 13-(β- D-글루코피라노실-6-[2-(디에틸아미노)에틸]-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온 히드로클로라이드
6ml의 THF중에 용해시킨 제조 F의 화합물(0.102mmol) 용액에 N, N-디에틸에틸렌디아민(0.153mmol)을 적가하였다. 혼합물을 빛을 차단시킨 채 환류하에 5일 동안 가열시키고, 냉각시키고, 1N 염산 수용액(40mL)중에 용해시켰다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 모으고, 중탄산나트륨 포화액을 첨가하여 pH를 12로 조절하였다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 생성된 아민 용액을 500㎕의 메탄올중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 용액에 1N 염산 수용액(200㎕)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발 제거하여, 예상 생성물을 분리하였다.
융점: > 300℃
실시예 22a: 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-인돌-3-일]-4-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-lH-피롤-2,5-디온
기재로서 제조 G의 화합물을 사용하여, 실시예 1a의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 22b : 1-메틸-3-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-인돌-3-일]-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 실시예 22a의 화합물을 사용하여, 실시예 1b의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 22c : 6-메틸-12-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 22b의 화합물을 사용하여, 실시예 1c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 23: 6-메틸-12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 22c의 화합물을 사용하여, 실시예 15의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 24a : 3차-부틸 3-{4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[3,2-c]피리드-3-일)-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트
기재로서 제조 H의 화합물을 사용하여, 실시예 16a의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 24b: 3-(lH-인돌-3-일)-4-[1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-lH-피롤로[3,2-c]피리드-3-일]-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온
기재로서 실시예 24a의 화합물을 사용하여, 실시예 16b의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 24c: 13-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-6-메틸-12,13-디히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 24b의 화합물을 사용하여, 실시예 16c의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 25: 13-(β-D-글루코피라노실)-6-메틸-12,13-디히드로-5H-피리도[3', 4':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
기재로서 실시예 24c의 화합물을 사용하여, 실시예 17의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 26 : 6-아미노-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H- 피리도[3',2': 4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
제조 F의 화합물(0.04mmol)과 히드라진 수화물(384㎕)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물(15ml)을 첨가한 후, 1N 염산 수용액(20ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 예상 생성물을 분리하였다.
융점> 300℃.
적외선(KBr), νC=O= 1700, 1750cm-1; νNH, OH= 3320 - 3500 cm-1.
실시예 27 : 13-(6-클로로-6-데옥시-β-D-글루코피라노실)-6-메틸-12,13-디히드로-5H 피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온
2.5ml의 피리딘중에 용해시킨 실시예 17의 화합물(0.353mmol) 용액에 트리페닐포스핀 용액(1.415mmol) 및 카본 테트라클로라이드(0.707mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.30시간 동안 교반시키고, 물에 부었다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 유기층을 1N 염산 수용액, 물 및 NaHCO3포화액으로 연속하여 세척하였다. 용매를 증발 제거한 후, 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트)상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 분리하였다.
융점= 275-280℃, 분해
적외선(KBr), νC=O= 1695, 1750cm-1; νNH, OH= 3100 - 3600 cm-1.
본 발명의 화합물의 약물학적 연구
실시예 28: 실험관내 활성
ㆍ 뮤린 루카미아 L1210(Murine leukaemia L1210)
뮤린 루카미아 L1210을 실험관내 사용하였다. 세포를 10% 우태혈청, 2mM 글루타민, 50 유닛/ml의 페니실린, 50㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스(Hepes)를 함유하는 RPMI 1640 완전 배양 배지(pH: 7.4)에서 배양시켰다. 세포를 마이크로플레이트에 분포시키고, 4배 기간 또는 48시간 동안 독성 화합물에 노출시켰다. 그 후, 비색적정법인 마이크로컬쳐 테트라졸륨 어세이(the Microculture Tetrazolium Assay: J.Carmichael et al.,Cancer Res., 47, 936-942, (1987))에 의해 생존한 세포수를 적량하였다. 결과를 처리된 세포의 증식을 50%까지 억제하는 독성 제제의 농도인 IC50으로 나타내었다. 본 발명의 모든 화합물은 이러한 세포주에 있어서 우수한 세포 독성을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 4, 5, 9 및 12의 화합물 모두의 IC50은 10-7M 보다 양호한 값을 가졌다.
ㆍ 사람 세포주
인큐베이션 시간을 2일 대신 4일로 하면서, 뮤린 루카미아 L1210에서 설명된 것과 동일한 실험 프로토콜에 따라 본 발명의 화합물을 사람 세포주에 대해 시험하였다. 예를 들어, 실시예 3, 4, 5, 15, 17 및 19의 화합물 모두의 IC50은 하기 세포주에 있어서 1μM 미만이었다: 신경모 세포종 SK-N-MC, 유표피 암종 A431 및 소세포 폐암종 H69.
다양한 결과는 본 발명의 화합물이 강한 항-종양 특성을 갖는다는 것을 명백히 입증해 준다.
실시예 29: 세포주기에 대한 작용
L1210 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 37℃에서 21시간 동안교반시켰다. 그 후, 세포를 70%(v/v) 에탄올로 고정시키고, PBS로 2회 세척하고, 100㎍/ml의 RNAse 및 50㎍/ml의 프로피듐 요오드를 함유하는 PBS중에서 30분 동안 20℃에서 인큐베이션하였다. 21시간 후 G2+M 페이스(phase)에서 대조군(대고준: 20%)과 비교하여 축적되는 세포의 백분율로서 결과를 나타내었다. 본 발명의 화합물이 특히 흥미로웠다. 예를 들어, 농도가 0.5μM 미만인 실시예 3, 4 및 5의 화합물로 인해 80%이상의 세포가 21시간 후 G2+M 페이스에서 축적되었다.
실시예 30: 약제 조성물: 주입 용액
실시예 3의 화합물10mg
주입용 제조물을 위한 증류수25ml

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    ㆍW 1 및W 2 각각은 이들의 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐기 또는 피리딜기이며, W1또는 W2기중 하나 이상은 피리딜기이며;
    ㆍR 1 및R 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 화학식 U-V의 기이며;
    √ U는 단일 결합이거나, 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되고/거나 하나 이상의 불포화기를 함유하거나 함유하지 않는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬이며,
    √ V는 수소, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 아지도, 선형 또는 분지형의(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형임), 포르밀, 카르복시, 아미노카르보닐, NR6R7, -C(O)-T1, -C(O)-NR6-T1, -NR6-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2R6및 -S(O)t-R6기로부터 선택된 기이며;
    여기서,
    →R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기, 아릴기 및 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임)로부터 선택된 기이거나, R6+R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 시클릭계에서 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아미노, 선형 또는 분지형 모노-(C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임)으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된 5 내지 10원의 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며,
    →T1은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6및 -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬, 및 -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6및 -C(O)NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐렌 사슬로부터 선택된 기이며,
    →T2는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    →t는 0 내지 2의 정수이며;
    ㆍR 3 은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 시클로알킬, 시클로알킬-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -OR6, -NR6R7, -O-T2-NR6R7, -NR6-T2-NR6R7, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), -C(O)-R6및 -NH-C(O)-R6기, 및 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)히드록시알킬아미노, 디((C1-C6)히드록시알킬)아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임) 및 -C(O)-NHR6기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기(여기서, R6, R7및 T2는 상기 정의한 바와 같음)이며;
    ㆍX는 수소 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기이고;
    ㆍY는수소 원자이거나;
    ㆍX및Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하며;
    ㆍX 1 은 수소 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 메르캅토 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬티오 기로부터 선택된 기이고;
    ㆍY 1 은 수소 원자이거나;
    ㆍX 1 및Y 1 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하며;
    ㆍQ 1 및Q 2 는 수소 원자이거나;
    ㆍQ 1 및Q 2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하며;
    ㆍR 4 는 하기 화학식 (a)의 기이며;
    상기 식에서,
    √R a , R b 및R c 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6)알콕시(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형임), 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴, -NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음), 아지도, -N=NR6(여기서, R6은 상기 정의한 바와 같음) 및 -O-C(O)-R8기로부터 선택된 기이며, 여기서, R8은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬[할로겐, 히드록시, 아미노, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨]이며;
    √R d 는 메틸리덴기 또는 화학식 -U1-Ra의 기(여기서, U1은 단일 결합 또는 메틸렌기이고, Ra는 상기 정의한 바와 같음)이며,
    √n은 0 또는 1이며,
    ㆍR 5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형임), 아릴술포닐기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬옥시카르보닐기, -OR6및 -C(O)-R6기(여기서, R6는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 기이거나;
    ㆍR 4 및R 5 는, Q1및 Q2가 함께 방향족 결합을 형성한다면, 함께 하기 화학식 (b) 또는 (c)의 기를 나타내며,
    상기 식에서,
    √탄소 원자 1은 고리(A)의 질소 원자에 결합되며, 탄소 원자 2는 고리(B)의 질소 원자에 결합되며,
    √Ra, Rb, Rc및 Rd는 상기 정의한 바와 같으며,
    √n은 0 또는 1이고,
    아릴은 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 나타내는 것으로 이해해야 하며, 각각의 이들 기는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 및 1 또는 2개의 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 및 Y가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며, X1및 Y1은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1항 또는 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (ID)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IE)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Rb, Rc, Rd, n, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IF)화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, W1및 W2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 (IG)화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 (IH)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 하기 화학식 (IJ)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc및 Rd는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  12. 제 4 항, 제 5 항, 제 9 항 및 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, 피리딘 고리가 비치환됨을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R4가 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 니트로기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    ㆍ6-메틸-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
    ㆍ6-메틸-12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온,
    ㆍ9-브로모-6-메틸-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
    ㆍ13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
    ㆍ9-니트로-13-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[3',2':4,5]피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온,
    ㆍ12-(β-D-글루코피라노실)-12,13-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피리도[3',2':4,5]피롤로[3,2 g]피롤로[3,4-e]인돌-5,7(6H)-디온, 및
    1-메틸-3-[1-(β-D-글루코피라노실)-1H-피롤로[2,3-b]피리드-3-일]-4-(lH-피롤로[2,3-b]피리드-3-일)-lH-피롤-2,5-디온임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 존재하에 알킬마그네슘 할라이드로 처리하여 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 이를 수소화나트륨의 존재하에 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성시키고, 이를 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재하에 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 하기 화학식 (a1)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키고, 이를 요오드의 존재하에 비극성 및 비양성자성 용매중에서 UV 램프로 선택적으로 조사시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/c)의 화합물을 생성시키고;
    화학식 (Ⅰ/b)및 (Ⅰ/c)의 화합물 전부가 하기 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 형성하며;
    ㆍ화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 선택적으로 염기성 매질중에서 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (Ⅰ/d) 및 화학식 (Ⅰ/e)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 형성하며,
    화학식 (Ⅰ/f)의 화합물을 선택적으로 극성 용매중에서 탄소상팔라듐의 존재하에 수소 대기하에서 방치시켜 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/g)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 양성자성 매질중의 수산화암모늄 용액으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/h)의 화합물을 생성시키거나;
    ㆍRa가 토실기이고, Q1및 Q2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하는 특정 경우의 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 나트륨 아지드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/i)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물의 처리 방식과 유사한 방식으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/j)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/k)의 화합물을 생성시키거나;
    ㆍRd가 토실기이고, Q1및 Q2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 방향족 결합을 형성하는 특정 경우의 화학식 (Ⅰ/d)의 화합물을 나트륨 아지드로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/l)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/f)의 화합물의 처리 방식과 유사한 방식으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/m)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 화학식 (Ⅰ/g)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/n)의 화합물을 생성시키고;
    화학식 (Ⅰ/h), (Ⅰ/k) 및 (Ⅰ/n)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/o)의 화합물을 형성하며;
    화학식 (Ⅰ/o)의 화합물을 선택적으로 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 염산의 존재하여 방치하여 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 생성시키고, 이를 선택적으로 하기 화학식 (X)의 화합물로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/p)의 화합물을 생성시키고;
    화학식 (Ⅰ/o)및 (Ⅰ/p)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅰ/q)의 화합물을 형성하며;
    화학식 (Ⅰ/q)의 화합물을 선택적으로 당업자에 널리 공지된 유기 합성법의 통상적이 조건에 따라 방향족 친전자성 첨가반응 또는 방향족 친핵성 첨가반응으로 처리하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/r)의 화합물을 생성시키고;
    화학식 (Ⅰ/a) 내지 화학식 (Ⅰ/r)의 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 전부를 구성하며, 이들은 필요에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제되고, 필요에 따라 통상적인 분리 방법에 의해 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있으며, 이들의 치환기 Ra, Rb, Rc및 Rd는 필요에 따라 당 화학(sugar chemistry)분야에서 사용되는통상적인 유기 합성법에 따라 변형되고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법:
    R'5-Hal(Ⅷ)
    R3a-NH2(Ⅹ)
    상기 식에서,
    BOM은 벤질옥시메틸기이며,
    Hal은 할로겐 원자이며,
    R1a및 R2a는 이들이 동시에 수소 원자일 수 없다는 것을 제외하고는 각각 화학식 (Ⅰ)에서 R1및 R2a에 대해 정의한 바와 같으며,
    R'5는 수소 원자를 제외하고는 화학식 (Ⅰ)에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며,
    R3a는 수소 원자를 제외하고는 화학식 (Ⅰ)에서 R3에 대해 정의한 바와 같으며,
    X, Y, X1, Y1, W1, W2, Q1, Q2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5및 n은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  18. 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 16 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성이고, 비독성이며, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 암 치료용 약제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간물로서 사용되는 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물:
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