JPH06503837A

JPH06503837A - 抗腫瘍および抗乾癬薬

Info

Publication number: JPH06503837A
Application number: JP4510240A
Authority: JP
Inventors: マコンビー，スチュアート・ダブリュー; シャンカー，バンダーパル・ビー; キルクップ，マイケル・ピー
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1994-04-28
Also published as: FI934461A; NO933611L; EP0580812A1; AU646163B2; MX9201643A; NZ242294A; WO1992018507A1; IE921148A1; NO933611D0; TW214553B; CA2108146A1; CZ213693A3; HUT70187A; AU1798292A; HU9302869D0; FI934461A0; EP0508792A1; IL101554A0; SK108293A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍および抗乾１薬発明の概要本発明は、式（式中、Ｘは０またはＳであり；ＹはＯ，ＮＨ，（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）またはＳであり、但し、ＸがＳである場合、ＹはＮＨ，（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）ではないという条件付きであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨＳＣ−Ｃアルキル、０１〜Ｃ７置換アルキル、−ＣＨ０１ＣＮ、− ＣＯＮ　（ＲＲ’）　、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＯＲ８，８°　９ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨＦｌＣｌ−Ｂｒ　１０ＨＳＮ　３、−〇Ｃ１〜Ｃ７アル２ゝキル、−ｏｃ　−ｃ　置換アルキル、−０ＣＯＲ９、ＳＨ，Ｓ　（Ｃ１〜Ｃ７）ア１フルキル、Ｓ　（Ｃ−Ｃ）置換アルキル、５ＣＯＲ１ｏＳＳ（０）ｎＲ１１、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２，Ｒ１３）およびＮ（アシル、Ｒ１４）であり。

ＲおよびＲは−緒になって０、ＮＯＨ，Ｎ０Ｒ８、＝ＣＨ２またはＮＮＨＣＯＮＨ２であってよいし；Ｒ３およびＲ４は一緒になって０１ＮＯＨＳＮＯＲ８、＝ＣＨ２またはＮＮＨＣＯＮＨ２であってよいし；ＲおよびＲは−緒になって炭素−炭素結合であってよいし、但し、Ｒ２およびＲ３は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立して、Ｈ％Ｃ〜Ｃアルキル、Ｃ１〜０７置換アルキル、−Ｃ）１０．ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮ（ＲＲ）、−ＣＨ＝ＮＯＲ１ｏおよび８°　９ −ＣＨＮ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２から成る群より選択されるという条件付きであり；ＲおよびＲは独立してＨ，Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、０ＨＳＮ　−ＱＣ〜Ｃアルキル、−〇Ｃ１〜Ｃ７置換ア３ゝ　１フルキル、−０ＣＯＲ，５ＨＳＳ　（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、５（０１〜Ｃ７）置換アルキル、５ＣＯＲ１６，５（０）ｎＲ１７、ＮＦ２、Ｎ（Ｒ１８，Ｒ１９）およびＮ（アシル、Ｒ２Ｏ）であり；Ｒ７・Ｒ８・Ｒ９・Ｒ１０・Ｒ１１・Ｒ１２・Ｒ１３・Ｒ１４・Ｒ１５・Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２Ｏは同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ１アルキルまたは置換アルキルであり；そしてｎは１または２であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方がヘテロ原子によって１０位に直接結合することはできないし、Ｒ３およびＲ４の両方かへテロ原子によって１１位に直接結合することはできないという条件付きであり；そして更に、Ｃ−ＣアルキルであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全炭素原子数は１４を越えないという条件付きであり；そして更に、ＸおよびＹが両方とも０である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６全部がＨであることはできないという条件付きである）を有する化合物または薬学的に許容しつるそれらの塩に関する。

好ましいのは、ＸおよびＹが両方とも０である式Ｉを有する化合物である。

更に好ましイノハ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の一つが、ｏＨ１Ｎ３、−ｏｃ　−ｃ　アルキル、−〇０１〜Ｃ７置換アルキル、０ＣＯＲ９、ＳＨ。

Ｓ　（Ｃ〜Ｃ）アルキル、５（０）ｎＲ１１１ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２，Ｒ１３）およびＮ（アシル、Ｒ１４）から成る群より選択される式Ｉを有する化合物である。

最も好ましいのは、Ｒ１がＯＨで置換したｃ１〜ｃ３アルキルであり且っＲ２がＨである；またはＲ２がＯＨで置換した０１〜ｃ３アルキルであり且っＲ１がＨであり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉを有する化合物である。

本発明の式ｌを有する代表的な化合物は、およびである。

本発明の最も好ましい化合物は、である。

本発明は、更に、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬剤組成物に関する。

更に、本発明は、腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対してこのような目的に関する式■の化合物の抗腫瘍有効量を投与することを含む上記の方法に関する。

本発明は、更に、転摩を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対してこのような目的に関する式！の化合物の抗腫瘍有効量を投与することを含む上記の方法に関する。

発明の詳細な説明本発明の化合物上の位置の番号は以下（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の通りである）の通りである。

本明細書において用いられる太い黒線（−）は、頁の平面より上になる化学結合を示す。破線（・・・・川）は、頁の平面より下になる化学結合を示す。波線（ −）は、立体化学が知られていない化学結合かまたは、一方の化学結合が頁の平面より上になり且つもう一方の化合物の化学結合が頁の平面より下になる化合物の混合物を示す。

本発明の式Ｉの化合物には不斉中心が存在する。したがって、式１の化合物は立体異性体を含む。

このような異性体およびそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本明細書中において開示された製造方法は、可能な構造異性体全部を含む生成物分布を生じることができるが、生理的応答は立体化学的構造によって変化しつるということは理解される。異性体は、分別結晶、ンリカ、アルミナ若しくは逆相支持体上の分離用プレート若しくはカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などの慣用的な手段によって分離することができる。

適当な場合、光学的に純粋な試薬による誘導体合成または環生成に続く前述の方法の一つによる分離によって鏡像異性体を分離することができる。或いは、鏡像異性体をキラル支持体上のクロマトグラフィーによって分離することができる。

本発明の式Ｉの化合物である具体的な異性体の例は、である。

上記の鏡像異性体は式を有する化合物である。

上記に指摘したように、上記化合物は双方とも本発明の化合物であり、そしてこのような化合物およびそれらのラセミ混合物は請求の範囲に記載された発明の範囲内である。

本開示において、立体化学の説明において用いたものを除（全構造式を、糖残基の橋頭水素を下向きにして下記、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の通りである）のように表わした。

上記の構造は式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の通りである）若しくは（式中、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の通りである）を有する化合物または上記２種類の鏡像異性体の混合物を示す。

本開示のいくつかの構造式において、糖残基上の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは前記の通りである）のように表わされた。

この構造式は全部の立体異性体、すなわち、（これらの化合物の構造式は、それらの下部の環のみを、これらの環を分子の残基に対して結合させている結合を示す波線（−）と−緒に描くことによって略記された。この略記は本明細書中の他の所でも用いられる。）を示している。

本発明の２種類の異なる化合物は、更に、ジアステレオ異性体であってよい。

例えば、のジアステレオ異性体であり、のジアステレオ異性体である。

上記の化合物はいずれも本発明の化合物である。

式■を有する化合物は非溶媒和、更には半水和物などの水和状態を含む溶媒和状態で存在することができる。概して、水、エタノール等のような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和状態は、本発明の目的の非溶媒和状態と同等である。

塩基性基、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２を含む式ｌの化合物は、薬学的に許容しうる塩を生成する。好ましい薬学的に許容しつる塩は、本発明の適当な化合物に対してほぼ化学量論的量の無機酸、例えば、ＨＣｌ１ＨＢｒ１Ｈ２Ｓ０４若しくはＨ３ＰＯ４または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、Ｉ）−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸等をそれぞれ加えることによって生成された無毒性酸付加塩である。

本明細書中および請求の範囲において用いられる場合、下記の用語は、特に断らない限り下記の意味を有する。

「アルキル」　（アルコキシ等のアルキル部分を含む）は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表わす。炭素原子数は表示することができる。例えば、「０１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素を表わす。

「置換アルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子が、Ｆｓ　ＣＩ　ＳＢ　ｒｓ０Ｈ１０Ｃ１〜Ｃ７アルキル、０ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ，−ＣＨｏ、−ＣＯＲ。

−ＣＮ、ＳＨ，Ｓ　（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、５（０）ｎＲ１−〇（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ｄ−０（ＣＨ２ＣＨ２０）、ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３、Ｓ　ＣＯＲ１Ｏ８（０）　Ｒ、Ｎ３、ＳＨ２、Ｎ　（Ｒｆ、Ｒｇ）、１−イミダゾリルおよびＮ（アシル、Ｒｈ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｏ、ＲｄｌＲｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲはＨまたはアルキルであり；ｎは１または２であり；そしてｑおよびｐは１〜３であり；但し、２個のへテロ原子は同一の炭素原子に直接結合することかできないという条件付きである）から成る群より選択される置換基によって置換されている上記に定義のアルキルを表わす。

「アシル」は、アルキル、置換アルキル、アリールおよびアラルキルが本明細書中に定義の通りであるＣＯ−アルキル、ＣＯ−置換アルキル、ＣＯ−アリールまたはＣＯ−アラルキルを表わす。

「アリール」は、単環式または二漂式芳香族系を表わす。好ましいアリール基の例としては、６〜１４個の炭素原子を有するものがある。代表的な例としては、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルがある。アリール基は、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群より選択される更に別の置換基を含むことができる。

「アラルキル」は、ＪＪ占こ定義のアリール基がアルキル水素原子の一つを置換している上記に定義のアルキル基を現す。代表的な例としては、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、４−ヒドロキシベンジル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル等がある。

「ヘテロ原子」は、炭素原子または水素以外の何等かの原子を表わす。

上記の式Ｉを有する化合物は、スキーム１．２．３．４．５．６および７に関して以下に記載した方法によって製造することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特に断らない限り前記の通りである。

化学式スキーム１式中、ＲはＨＳＢｒまたはＣＯ２Ｒ２１であり、Ｒ２１はアルキルまたはアリール若しくはアラルキルである。

化学式スキーム２式中、Ｒ２□は前記に記載の通りである。

化学式スキーム３化学式スキーム４化学式スキーム５式中、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立してＨおよびアルキルである。

化学式スキーム６式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ２６はＨ１メチルまたはベンジルである。

化学式スキーム７化学式スキーム１の出発物質は知られておりまたは既知の方法によって製造することができる。例えば、式１１を有する化合物は、ビープ（Ｂｈｉｄｅ）ら、Ｃｈｅｍ　ａｎｄ　Ｉｎｄ、、１９５７，３６３；７ン（Ｍａｎｎ）およびウィルコクス（Ｗｉ　１ｃｏｘ）、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５８．１５２５；モルデンハウザ−（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｓｅｒ）およびサイモン（Ｓｉｍｏｎ）、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｉｃｈｔ、１９６９．１０２，１１９８；バーブマー（Ｂｅｒｇｍａｒ）およびペクマン（Ｐｅｋｍａｎ）　、Ｔｅ　ｔ、Ｌｅ　ｔ　ｔ　ｓ、。

１９８７．２８，４４４１．およびバーブマー、Ｃｈｅｍｉｃａ５ｃｒｉｐｔａ、、１９８７，２７，５３９に示された方法によって製造することができる。ここに記述したこれらの５件の出版物は参考として本明細書に包含される。

或いは、式ＩＩを有する化合物は、上述の５件の出版物に製法が記載されている化合物から既知の方法によって製造することができる。

式ＩＩＩを有する化合物は知られておりまたは既知の方法によって製造することができる。

上記の化学式スキームおよび下記の説明によって理解しつるように、式１１、ＩＩ　ＩＩＩ　ＩＶ　Ｖ　ＶＩ　Ｖｌｌ　ＶＩＩＩ　ＩＸｌ　、Ｉ　ＳＩ　、ＩＳＩ　、Ｉ　、Ｉ　、Ｉ　。

Ｘ　ＸＩ　ＸＩＩ　Ｘ１ｌｌ　ＸＩＶ　ＸＶ　ＸＶＩＩ、Ｉ　ＳＩ　ＳＩ　ＳＩ　、Ｉ　ＳＩ　。

ＸＶＩＩ　ＸＶＩＩＩ　ＸＩＸ！　、Ｉ　およびＩ　を有する化合物は、本発明の式Ｉによって包含される。

上記の化学式スキームおよび下記の説明によって理解しうるように、式ＩＶ’および■ｖ′を有する化合物は、本発明の式ＩＶによって包含される。

特に断らない限り、以下の反応はアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下で実施される。

特に断らない限り、度または「０」は明細書中において摂氏度を意味する。

化学式スキーム１において、式ＩＩを有する化合物（ＲがＨである式１１の化合物が好ましい）を酸の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＩＶの化合物を得ることができる。酸は、ＨＣｌ、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸等から成る群より選択されるプロトン性酸であることができる。或いは、酸は、ＢＦ３．５ｎＣ１４、ＴｉＣｌ４等から成る群より選択されるルイス酸であることができる。この反応で用いるのに最も好ましい酸は樟脳スルホン酸である。反応は無極性溶媒、例えばトルエン、更に好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中で行なわれる。

反応は約り℃〜約１００℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式ＩＶを有する化合物は精製することができるしまたは次の式１の化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

化学式スキーム１において、式ＩＩＩを有する化合物は、例えば、およびのようなラセミ混合物の形でしばしば反応するということが注目される。

このような場合、化学式スキーム１で示した反応は、例えば、式およびを有する化合物を生成する。

上記の化合物（Ａ）および（Ｂ）は互いにジアステレオマーである。同様１こ、上記の化合物（Ｃ）および（Ｄ）は互いにジアステレオマーである。上ｇ己の化合物（Ａ）および（Ｄ）は互いに鏡像異性体である。同様に、上記の化合物ＣＢ）および（Ｃ）は互いに鏡像異性体である。上記に記載した立体化学（！、本発明の式Ｉの化合物をもたらす。本発明の他の化合物は同様の立体異性体で存在することができる。

化学式スキーム２において、式ＩＶ’　を有する化合物を溶媒、例え（ｆ１ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、更（こ好ましくはＤＭＦ中において約り０℃〜約１５０℃の範囲の温度でアンモニアイヒ剤ｊ１例えば、ＮＨ３、炭酸アンモニウム、更に好ましくはアンモニアと反応させて１、　１式Ｉ　を有する化合物を得る。得られた式ｌ　を有する化合物（よ精製すること力くできるしまたは式ｌを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。

精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

■ 式Ｉ　を有する化合物を還元剤、例えば、Ｌ　Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ、ｉ、更に好ましくはＮａＢＨで処理して式ＩＩＩを有する化合物を得ることができる。反応は無極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン、更に好ましくはＴＨＦ中において行なわれる。反応は約り℃〜約５０℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式ＩＩＩを有する化合物は精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

■ 或いは、化学式スキーム２において、式Ｉ　を有する化合物をＢＨ３で処理して式ＩＩＩＩを有する化合物を得ることができる。反応は無極性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦ中において行なわれる。反応は約り℃ 〜約１００℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式１１１１を有する化合物は精製することができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

化学式スキーム３において、式ＩＶ’を有する化合物を臭素化剤、例えば、Ｂｒ２、更に好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドまたは三臭化フェニルトリメチルアンモニウムで処理して、式Ｖｌｌｌを有する化合物を得ることができる。

反応は無極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）　、更に好ましくはＤＭＦ中において行なわれる。反応は約り℃〜約３０℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式Ｖｌｌｌを有する化合物は精製することができるしまたは次の式Ｉの化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

式ＶＩＩＩを有する化合物をシアン化銅（１）で処理して、式ＩＸを有する化合物を得ることができる。反応は極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド、好ましくは、ＤＭＡＣ中において行なわれる。反応は約り４０℃〜約２００℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式ＩＸを有する化合物は精製することができるしまたは次の式Ｉの化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

式ＩＸを有する化合物を塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、更に好ましくは、水酸化カリウムで処理して、式ＩＩＶを有する化合物を得ることができる。反応はＤＭＳＯなどの極性溶媒中において行なわれる。反応は約り０℃ 〜約１５０℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式ＩＩＶを有する化合物は精製することができるしまたは次の本発明の式Ｉの化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

Ｖ式Ｉ　を有する化合物を水性酸、例えば、ＨＣＩ、Ｈ２ＳＯ４または更に好ましいトリフルオロ酢酸で処理して、式１１を有する化合物を得ることができる。

反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦまたはメタノール、更に好ましくはＤＭＳＯ中において行なわれる。反応は約り℃〜約１００℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式１１を有する化合物は精製することができるしまたは次の本発明の式Ｉの化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

或いは、式ＩＩＶを有する化合物を酢酸および還元剤、例えば、ｔ−ＩＩＢｕＮＨ２−ＢＨ３または更に好ましいＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ　ＣＮで処理して、式Ｉを有する化合物を得ることができる。反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、エタノールまたは更に好ましい酢酸中において行なわれる。反応は約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式１１１１を有する化合物は精製することができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

化学式スキーム３の合成経路は、本発明の式１の化合物を製造するのに好ましい手段である。

化学式スキーム４において、式ＩＸを有する化合物を硫化剤、例えば、■ Ｎａ２Ｓ１Ｈ２Ｓ−ピリジンまたは更に好ましいＮａ５Ｈで処理して、式Ｉ　を有する化合物を得ることができる。反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦまたは更に好ましいＤＭＳＯ中において行なわれる。反応は約り０℃〜約１ｏｏ℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式Ｉｖを有する化合物は精製することができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

或いは、化学式スキーム４において、式ＩＩＶを有する化合物を硫化剤、例えば、Ｎａ２５ＳＨ２Ｓ−ピリジンまたは更に好ましいＮａ５Ｈで処理して、式■　を有する化合物を得ることができる。反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦまたは更に好ましいＤＭＳＯ中において行なわれる。反応は約り０℃〜約１ｏｏ℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式Ｉｖを有する化合物は精製することができる。精製は、カラムクロマトグラフィーなどの標準的な技法によって実施することができる。

ＶＩＩ化学式スキーム５において、式Ｉ　を有する化合物をスルホニル化剤、例えば、ＣＨ３Ｓ０２ＣＩＳＣ６Ｈ５ｓｏ２ｃ１１　（ｃ６Ｈ５ｓ０２）２ｏまたは更に好ましいＲ２２Ｓ０２Ｃ１（式中、Ｒ２２はメチル、フェニルまたはｐ−トルエンである）で処理して、式ＸＩを有する化合物を得ることができる。反応は、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を含む非ヒドロキシル溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃ１２、ＣＨＣｌ３またはＴＨＦ中において行なわれる。反応は約ｏ℃〜約５０℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式ＸＩを有する化合物は精製することができるしまたは次の式１の化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。式■　を有する出発物質の製法は、初めの方の化学式スキームおよびそれらに付した説明に記載されている。

式ＸＩを有する化合物をアミン、例えば、アンモニア、メチルアミンまたはジＩＩＩメチルアミンで処理して式１　を有する化合物を得ることができる。反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたは更に好ましいＤＭＳＯ中において行なわれる。反応は約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で行なうことができる。

ＩＩＩ得られた式Ｉ　の化合物は精製することができるしまたは次の式Ｉの化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

或いは、化学式スキーム５において、式ＸＩを有する化合物を塩基、例えば、トリエチルアミンまたは更に好ましいジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）で処理して、式■ＶＩ　Ｉを有する化合物を得ることができる。反応は非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦまたは更に好ましいＤＭＳＯ中において行なわれる。反応は約り０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行なうことができる。得られた式■　を有する化合物は精製することができるしまたは次の式１の化合物の合成工程において直接用いることができる。精製は、結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

化学式スキーム６において、式、ＩＸを有する化合物をジメチルスルホキシド中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度でピリジン−三酸化硫黄などの酸化剤と反応させて式Ｉ　を有するアルデヒドを得る。得られた式びを有する化合物は精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。式■１ｘを有する出発物質は、化学式スキーム２に示された方法にしたがって得ることができる。

式１８を有する化合物を水性有機溶媒、例えば、ＤＭＳＯ−水またはＤＭＦ−水中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度で酸化銀などの酸化剤と反応させて式Ｉ　を有するカルボン酸を得る。得られた式１ＸＩを有する化合物は精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

式Ｉ　Ｘ　Ｉを有する化合物を、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下のＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度でヨウ化メチルまたはヨウ化エチルでエステル化して式■Ｘｌｌを有す不化合物を得る。得られた式ＩＸＩ　Ｉを有する化合物は精製することができるしまたは式ｌを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

更に、式ｌＸ１ｌを有する化合物をＤＭＳＯなどの極性溶媒中において約り００ ℃〜約１５０℃の範囲の温度でアンモニアと反応させて式ｌＸｖを有するアミドを得ることができる。この反応はアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下で行なうのが好ましい。或いは、式ＩＸＩ　Ｉを有する化合物を無極性溶媒、例えば、塩化メチレンまたはトルエン中において約２５℃〜約１００℃の範囲の温度でアンモニアおよびトリチルアルミニウムと反応させて式ＩＸＶを有するアミドを得ることができる。

化学式スキーム７で示したように、式ＩＸＩまたはｌＸＶを有する化合物のカルボン酸またはカルボキサミド基の既知の分解、例えば、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）およびホフマン（Ｈａｆ　ｆｍａｎｎ）分解を行なって、式■ＸＩ〜有する対応するアミノ化合物を提供することができる。

得られた式■Ｘｖを有する化合物は精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

或いは、そして好ましくは、式■ＸＩを有する化合物を非ヒドロキル溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３中においてトリエチルアミン存在下の約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で活性剤、例えば、クロロギ酸エチルまたは塩化ピバロイルと反応させ、続いて約り℃〜約２５℃の範囲の温度でアンモニアと反応させることによって式ＩＸｖを有するアミドに変換することができる。得られた式ＩｘＶを有する化合物は精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。精製は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって実施することができる。

ｖ式Ｉ　を有する化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３などの溶媒中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度で脱水剤、例えば、ホスゲン−トリエチルアミンまたはベンゼン−スルホニル知リドーピリジンと反応させて式ＩＸＶＩを有するシアノ化合物を得ることができる。得られた式ＩＸｖＩを有する化合物はカラムクロマトグラフィー若しくは結晶化などの標準的な技法によって精製することができるしまたは式Ｉを有する別の化合物の合成において直接用いることができる。

或いは、式ｌ　を有する化合物を、ＮＨ２ＯＲ２６（式中、Ｒ２，ｉ７７？、メチルまたはベンジルである）のような化合物との反応によって式Ｉ　を有するオキシムに変換することができる。反応は極性溶媒、例えば、エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度で行なわれて、ＸＩ　Ｉ　Ｉ　ＸＩ　Ｉ　Ｉ式Ｉ　を有する化合物を得る。得られた式Ｉ　を有する化合物は、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって精製することができる。

式■８を有する化合物を、更に、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはＤＭＦ中において約り℃〜約５０℃の範囲の温度でＮＨ２ＮＨＣＯＮＨ２との反応によって式ＩＸＩＶを有するセミカルバゾンに変換して、式ＩＸＩＶを有する化合物を得ることができる。得られた式１ＸＩＶを有する化合物はカラムクロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的な技法によって精製することができる。

化学式スキーム６から理解しうるように、化学変換は糖残基のＣ−１０位で行なわれる。同様の変換が同一化合物のＣ−１１位でまたはＣ−１０位およびＣ−１１位の双方で行なわれて本発明の更に別の化合物を提供することができるということは理解される。このようなＣ−１１またはＣ−１０およびＣ−１１双方での化学変換を行なうための唯一の必要条件は、糖残基上の１個または複数の適当な位置に−ＣＨ２０Ｈを有する化合物を用いて出発することである。このような化合物の製法は明細書中に記載されている。

本発明の式ｌを有する化合物は、腫瘍を治療するための薬剤として有用である。

例えば、それらは、皮膚、結腸および胸部の腫瘍の治療における薬剤として有用である。本発明の化合物はＨＴ−２４ヒト乳癌細胞およびＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞におけるコロニー形成を減少させる。

更に最近、マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）ら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、４３．８５１〜８５６　（１９８９）およびタカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ）ら、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、ＸＬ巻、１２号、１７８２〜１７８３　（１９８７）は、インドロカルバゾールであり且つＰＫＣを阻害する他の化合物がネズミリンパ性白血病Ｐ３８８　、およびＨＬ−６０ヒト前骨髄性白血病を同様に阻害するということを実証した。上述の２件の出版物に基づいて、本発明の化合物はＰ２Ｓ５およびＨＬ６０白血病細胞系を阻害すると予想される。

本発明の式Ｉの化合物が抗腫瘍活性を有する可能性は、以下の試験プロトコルに示したように、インビトロにおいてプロティンキナーゼＣ（ｒＰＫＣＪ）を阻害するそれらの能力によって実証することができる。

試験法以下に挙げた試験法ＡおよびＢを、本明細書中に参考として包含されているビショップ（Ｂｉ　５ｈｏｐ）　、　Ｗ、　Ｒ，、ベトリン（Ｐｅｔｒｉｎ）、Ｊ、　、ワンプ（Ｗａ　ｎ　ｇ）　、Ｌ、　、ラメシュ（Ｒａｍｅｓｈ）、Ｕおよびドル（Ｄｏｌｌ）。

Ｒ，Ｊ、（１９９０）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　４０：９号、２１２９〜２１３５頁およびハヌン（Ｈａ　ｎ　ｎ　ｕ　ｎ）ら、主。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２６０．１００３９〜１００４３．　（１９８５）に記載された方法にしたがって行なった。下記の変更はこの方法で行なった。

Ａ、プロティンキナーゼｃ　＜　ｒＰＫＣ，Ｊ　）プロトコル混合ミセルプロティンキナーゼＣ検定は、上記に引用した二つの文献（すなわち、ビショップらおよびハヌンら）に記載された方法によって、２０ｍＭ）リス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，５）　；ヒストンｌｌｌ−８２００ｍｇ／ｍＬ；１０ｍＭＭｇＣ１２；５ｍＭ　［ｇ−３２Ｐ］　ＡＴＰ　（４ｘ１０６ｃｐｍ／ナノモル）；２００ｍＭ　ＣａＣｌ２；ホスファチジルセリン３２ｍｇ／ｍＬ；　１−オレオイル−２−アセチル−グリセロール１．６ｍｇ／ｍＬおよび、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液から加えられた各種濃度の本発明の化合物を含む反応混合物（全量０．２５ｍＬ）中において行なった。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は２％Ｗ／Ｖであった。不完全に精製されたラット脳ＰＫＣ約７ｍｇの添加によって反応を開始し、そして２３℃で１５分間進行させた。トリクロロ酢酸で沈澱したリン酸化ヒストンをプランデルΦセル・ハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌＨａｒｖｅｓｔｅｒ）（モデル番号Ｍ−２４−Ｒ）を用いてＧＦ／Ｃフィルター上に集めることによって反応を終結させた。

下記のデータは、上記プロトコルにおける本発明の化合物の活性を実証する。

本発明の式Ｉを有する化合物の抗転摩活性は、下記の実験プロトコルで実証することができる。

正常なヒトケラチノサイト（ＮＨＥＫ）の３Ｈチミジン取込み：本発明の化合物の効果５％ＣＯ２空気混合物を含むＭＣＤＢ　１５３培地中において３７℃で増殖させた第二継代細胞ＮＨＥＫを実験に用いた。試験される本発明の化合物は、ＤＭＳＯ中５ｍＭ原液で調製された。細胞を６ウエルトレー中において６０〜８０％密集するまで増殖させた。化合物を加えて濃度を５ｘ１０−６モルにし、そして同時に、培養を３Ｈチミジン１マイクロキユリ一／ｍＬに２０時間暴露した。次に、細胞を採収し、そして液体シンチレーション計数計を用いてトリチウムを計数したが；結果は平均８ウ工ル／化合物である。対照において化合物を用いない場合、チミジン取込みの阻害は０％である。

用量応答研究Ｊ：ｆ占こ記載した試験を用いる実施例３５の化合物について用量応答研究を行なった。１０倍希釈中５ｘｌＯ−５〜５ｘｌＯ−６Ｍである実施例３５の化合物濃度で行なった。実施例３５の化合物のＩ　Ｃｓ　ｏは１．７２ｘｌＯＭであった。

本発明の化合物は、例えば、局所用、経口用、非経口用、直腸用、経皮用等の多数の慣用的な剤形のいずれでも投与することができる。経口用または直腸用剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、カシェ剤および坐剤がある。液体経口用剤形としては、水剤および懸濁剤がある。非経口用製剤としては、滅菌水剤および懸濁剤がある。局所用剤形は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経成用装置（例えば、慣用的なパッチまたはマトリックス型）等でありうる。

上記剤形で予想される製剤および薬剤組成物は、慣用的な薬学的に許容しうる賦形剤および添加剤を用い、慣用的な技法を用いて製造することができる。このような薬学的に許容しうる賦形剤および添加剤とは、担体、結合剤、調味料、緩衝剤、粘稠化剤、着色剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、香料、保存剤、滑沢剤等を含む意味である。

適当な薬学的に許容しつる固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂等である。活性化合物が薬学的に許容しうる担体と一緒にカプセル中に入れられているカプセル剤を製造することができる。本発明の活性化合物は薬学的に許容しうる賦形剤と混合することができるしまたはカプセル中に含むための賦形剤を伴わない微粉状態で用いることができる。同様に、カシェ剤がある。

液体製剤としては、非経口注射用の水剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール液がある。液体製剤は、更に、水を含んでいてよいポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール中の溶液で配合することができる。経口使用に適当な水溶液は、水中の活性成分を加え且つ望まれる適当な着色剤、フレーバー、安定化剤、甘味料、可溶化剤および粘稠化剤を加えることによって製造することができる。経口使用に適当な水性懸濁剤は、微粉状態の活性成分を粘稠材料、すなわち、薬学的に許容しうる天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。

局所用の製剤としては、上記の液体、更には、本発明による活性成分を、局所用、乾燥、液体、クリームおよびエアゾル製剤に一般的に用いられる慣用的な薬学的に許容しうる希釈剤および担体と一緒に混合することによって製造されるクリーム剤、エアゾル剤、噴霧剤、ダスト剤（ｄｕｓｔｓ）、散剤、ローション剤および軟膏剤を挙げることができる。軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤と一緒に適当な粘稠化剤および／またはゲル化剤を加えて配合することができる。したがって、このような基剤としては、例えば、水および／または油、例えば、流動パラフィンまたは植物油、例えば、ビーナツツ油若しくはヒマシ油を挙げることができる。基剤の性質によって用いることができる粘稠化剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜蝋等がある。

ローション剤は水性または油基剤と配合することができるし、概して、１種類またはそれ以上の薬学的に許容しうる安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、粘稠化剤、着色剤、香料等を更に含む。

散剤は、何等かの適当な薬学的に許容しうる粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、デンプン等を補足して生成することができる。液剤は、１種類またはそれ以上の薬学的に許容しうる分散剤、懸濁剤、可溶化剤等を更に含む水性基剤または非水性基剤を用いて配合することができる。

局所用薬剤組成物は、更に、１種類またはそれ以上の保存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むことができる。

局所用薬剤組成物は、更に、本発明の活性化合物を他の活性化合物、例えば、抗微生物薬、特に、抗生物質、麻酔薬および鎮痒薬と一緒に含むことができる。

更に挙げられるのは、使用直前に経口用かまたは非経口投与用液体製剤に変換するための固体製剤である。このような液体としては、水剤、懸濁剤および乳剤がある。これらの具体的な固体製剤は単位剤形で最も好都合に提供さ也そのままで用いて１回の液体用量単位を提供する。或いは、液体に変換後に、液体製剤の所定の量をシリンジ、ティースプーンまたは他の計量容器を用いるような測定によって多数の個別の液体用量を得ることができるような十分な固体を提供する。

多数の液体用量をそのように製造する場合、該液体用量の未使用部分を、起こりうる分解を遅らせる条件下で保持するのが好ましい。液体に変換するための固体製剤は、活性物質の他に、薬学的に許容しつる調味料、着色剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含むことができる。液体製剤を製造するのに用いられる溶媒は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等、更にはそれらの混合物であってよい。当然ながら、用いられる溶媒は投与経路を考慮して選択され、例えば、多量のエタノールを含む液体製剤は非経口使用に不適当である。

本発明の化合物は、更に、全身分布のために経皮的に送達可能でありうる。経皮性組成物は、クリーム剤、ローション剤および／または乳剤の形をとることができるし且つこの目的に関して当該技術分野において慣用的であるようなマトリックスまたはレザバー型の経皮バッチ中に含まれることができる。

本発明の組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体物質との組合わせで含む。

本発明の化合物は、何等かの慣用的な投与法により、このような方法のための治療的有効量の本発明の化合物を用いることによって投与することができる。投薬量は、担当医師の判断による患者の必要性、治療される症状の苛酷さおよび用いられる具体的な化合物に応じて変更することができる。具体的な状況に適当な投薬量の決定は当該技術分野の技術の範囲内である。治療は、化合物の最適用量よりも少ない少量の投薬量で開始することができる。次に、その状況下で最適効果に達するまで投薬量を少量ずつ増加させるべきである。便宜上、所望ならば、全日用量を分割し且つ当日中に少量ずつ投与することができる。

実施例実施例１インドロカルバゾール（５，０ｇ）　、２．　５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３ｇ）および樟脳スルホン酸（１，０ｇ）のジクロロメタン（１０ＱｍＬ）中温合物を室温で２０時間撹拌した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、その生成物を濾過し、１：１のジクロロメタン−ヘキサンで洗浄し、そして高真空中において２５℃で乾燥させてオフホワイト粉末（４，５１ｇ）にした。

ｍｐ：２８０〜２８３℃ ＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３２４　（Ｍ　）実施例２３．８−ジメチルインドロ力ルボナゾール（１，０ｇ）　、２．　５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３，０ｇ）および樟脳スルホン酸（０，４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中温合物を室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させ、そして生成物をジクロロメタン−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し、そしてエーテル−ヘキサンから白色粉末（０，９２ｇ）として結晶化した。

ｍｐ　：　２６８〜７２０℃ ＋質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝３５２　（Ｍ　）実施例３インドロカルボゾール（７，０ｇ）　、２．５−ジメトキンー５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−テトラヒドロフラン（３４，２ｇ）および樟脳スルホン酸（１，１，５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中温合物を室温で４８時間撹拌しまた。暗色溶液を水で洗浄し、有機相をシリカケルレノで・ノドを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶出液を蒸発さ也そして残留物をジクロロメタン−へキサン混合物て溶離するフラッジュノリカゲルクロマトク゛ラフイーに供した。最初に溶離した化合物はα−ヒドロキシメチル異性体（６）　［５，０ｇ］であって、エーテル−ヘキサンから結晶化された。

ｍｐ：１５０〜１５３℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９２　（Ｍ　）後の画分はβ異性体（５）　［６，０ｇ］を生じた。

ｍｐ：１５９〜１６２℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９２　（Ｍ　）実施例４実施例３の方法に従って、インドロカルバゾール（１，０ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中において２．５−ジメトキシ−３−（アセトキシメチル）−テトラヒドロフラン（３，５ｇ）および樟脳スルホン酸（０，２５ｇ）と反応させた。異性体の最終の分離は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサン−酢酸エチルを用いて行なった。

極性の小さい化合物（０，２５ｇ）はα−アセトキシメチル化合物（８）であって、ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化された。

ｍｐ・２４９〜２５４℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３９６　（Ｍ＋）より極性の化合物（０，５２ｇ）は β異性体（７）であった。

ｍｐ：２２４〜２２８℃ ＋質量スペクトル　ｍ／ｅ＝３９６　（Ｍ　）実施例５（１）（１，０ｇ）および２．５−ジフトキン−３−カルホメトキシテトラヒドロフラン（３，７ｇ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、樟脳スルホン酸（０，１ｇ）を加えた。得られた混合物をＮ２下で３日間撹拌した。

溶媒を減圧下で除去した後、粗製物を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に再溶解し２、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳ０４）且つ溶媒を除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な画分をプールし且つ濃縮して生成物（９）である非晶質固体０．５２ｇを生じた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３８２　（Ｍ　）実施例６化合物（５）演施例３］　（５，１ｇ）およびテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド三水和物（２，８ｇ）のＤＭＦ　（３０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した後、水（２００ｒｎＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、その溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％エーテル−ジクロロメタン）は生成物（１０）を白色粉末（２，２５ｇ）として生じた。

ｍｐ：２１９〜２２３℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ−３５４（Ｍ　）実施例７化合物（９）洟施例５：］　（０，１５ｇ）の溶液を乾燥ＴＨＦ　（１５ｍＬ）中において撹拌し、水素化アルミニウムリチウム（０，１ｇ）を加えた。４時間後、混合物を水に対して加え、ジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を乾燥させ且つ蒸発させた。エーテル−ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーは、実施例６の方法によって製造された物質と同一である（１０）を生した。

実施例８実施例６の方法を、化合物（６）　洟施例３］　（５，０ｇ）を用いて行なった。

化合物（１１）を白色粉末（２，２ｇ）として得た。

ｍｐ　：　２２８〜２３１℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３５４　（Ｍ＋）。

実施例９インドロカルバゾール（０，２６ｇ）、２，３．５−トリトキシテトラヒドロフラン（０，６ｇ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびメタノール（０，１ｍＬ）の混合物をｐ−トルエンスルホン酸（０，１２５ｇ）と−緒に室温で２４時間撹拌した。溶液を水で洗浄し且つ蒸発さもそして生成物を、３．１のジクロロメタン：ヘキサンで溶離するシリカゲル上の分離用薄層クロマトグラフィーによって分離した。最も極性の小さい成分（０，１２ｇ）は、β−メトキシ異性体（１２）である白色固体であった。

ｍｐ：２３５〜２３７℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３５４　（Ｍ　）より極性の異性体はα−メトキシ化合物（１３）であって、非晶質固体（０，０６ｇ）として得られた。

ｍｐ：不定。質量スペクトル（高分解能）：実測値＝３５４．１３６９゜Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２０２：計算値＝３５４．１３６８゜実施例１０（１４）（０，１３１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に対して、２．５−ジメトキシ−５−アセトキシメチル−テトラヒドロフラン（０，１０２ｇ；０．００５モル）およびｐ−１−ルエンスルホン酸０．０１ｇを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、更に２時間還流させた。冷却後、反応をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム２ｘ１５ｍＬおよびブライン２ｘ１５ｍＬで洗浄しｔこ。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして３７の酢酸エチル゛ヘキサン溶媒系におけるシリカゲルプレププレートクロマトグラフィーによって単離して、生成物（１５）（０，０７ｇ）を泡として生した。上記実施例においておよび明細書全体を通してＢｎはベンジルを意味する。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６６５　（ＭＨ）実施例１１（１４）（０，１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に対して、２゜５−ジメトキシ−５−カルボメトキンテトラヒドロフラン（０，２ｇ）およびｐ −トルエンスルホン酸（鉤　０１ｇ）を加えた。懸濁液は直ちに透明な暗色溶液に変化した。この混合物を２４時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で順次に洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）且つ濃縮し、そして生成物をシリカゲルプレププレートクロマトグラフィーによって単離して、純粋な生成物０．０６ｇを白色泡として生した。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６５１　（ＭＨ）＋十ＦＡＢ　ＭＳ：　［Ｍ＋１コ　＝６５１；　［Ｍ］　＝６５０゜実施例１２化合物（２）洟施例１］　（１，００ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）および三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（２゜３７ｇを少量ずつ加えた）中において室温で撹拌した。２時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を徐々に加えた。生成物を濾過し、水で完全に洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させて、（１７）を白色粉末（１，４３ｇ）を生じた。試料を酢酸エチルから再結晶させた。

ｍｐ：２２２〜２２４℃（分解）＋質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４８２／４８３／４８４　（Ｍ　）。

実施例１３実施例１２の方法に従ッテ、化合物（１０）［０，７０ｇ、実施例６〕を、ＤＭＦ　（２５ｍＬ）中において三臭化フェニルトリチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（１，５ｇ）で臭素化して、（１８）を白色粉末（１，１ｇ）として生成したが、これはＰＭＲ分光分析法によって９０％を越えるジブロモ化合物を含むと推定され且つ次の工程で直接用いられた。

実施例１４実施例１２の方法に従ッテ、化合物（１１）［０，７０ｇ、実施例８］を、ＤＭＦ　（２５ｍＬ）中において三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（１，５ｇ）で臭素化した。粗製ジブロモ化合物（１８）を白色粉末（１，１ｇ）として得、そして次の工程で直接用いた。

ｍｐ：２１８〜２２０℃（分解）。

実施例１５化合物（１２）［０，３５ｇ；実施例９〕の溶液をＤＭＦ　（２０ｍＬ）中において室温で撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０，３６ｇ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加え、そして固体を集め、水で洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させて白色粉末（０，５１ｇ）にした。この生成物を次の工程において精製することなく直接用いた。

実施例１６ジブロモ化合物（１７）［０，５０ｇ；実施例１２コ、シアン化銅（１）　（１゜０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；　１５ｍ１）の混合物を１８０〜１９０℃で６時間加熱し且つ撹拌した。

冷却後、混合物を、エチレンジジアミン（５ｍＬ）の水（７５ｍＬ）中撹拌溶液に対して加え、０．５時間撹拌し、そして粗生成物を濾過し、水で洗浄し、そして高真空中で乾燥させた。固体をソックスレー抽出器中で還流ジクロロメタン− メタノール（２０：ｌｖ／ｖ）を用いて３日間抽出した。懸濁液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで摩砕し、濾過し、そして８０℃で乾燥させて生成物（２１）（０，２９ｇ）を淡黄色固体として生じた。

ｍｐ＞３２５℃ ＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３７４　（Ｍ　）。

実施例１７実施例１６の方法に従って、ジブロモ化合物（１８）［０，８０ｇ、実施（ｐＨ３］を対応するジシアノ化合物（２２）（０，５１ｇ）＋こ変換し、弓１続きそれを、アセトンを用いるソックスレー抽出によって単離した。

ｍｐ：＞３２５℃（分解）質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４０４　（Ｍ　）。

実施例１８実施例１６の方法に従って、ジブロモ化合物（１９）［３，３０ｇ、実施例１４］を、オフホワイト粉末である対応するジシアノ化合物（２３）（２，Ｏｌｇ）に変換した。

ｍｐ：３３４〜３４０℃粉解を伴う）質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０４　ＣＭ　）。

実施例１９実施例１６の方法に従って、化合物（２０）　［０，４８ｇ、実施例１５］を対応するジシアノ化合物（２４）に変換した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し且つ淡黄色固体として得た（０．　１４　ｇ）。

ｍｐ・〉３５０℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０４　（Ｍ　）。

実施例２０ジニトリル（２１）　［０，３５ｇ；実施例１６コをＤＭＳＯ（１２ｍＬ）および水性ＫＯＨ（Ｈ２Ｏ２，５ｍＬ中ＫＯＨ１ｇ）の混合物中において１２０℃で１．２５時間加熱し且つ撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を加熱することなり０．５時間撹拌し、そして生成物を濾過し、水で完全に洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させて黄色粉末にした（２５）（０，３４ｇ）。

ｍｐ：１９８〜２０２℃ ＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３９２　（Ｍ　）。

実施例２１化合物（２５）［０，２５ｇ；実施例２０］のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、水（０，２５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０，２５ｍＬ）を加えながら室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を撹拌しながら液加し：沈澱を集め、水で十分に洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させてイミド（２６）（０゜２３ｇ）を鮮黄色粉末として生じた。

ｍｐ：＞３２５℃ ＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３９３　（Ｍ　）。

実施例２２この反応は、１個の反応容器中で実施した。

ジシアノ化合物（２１）［０，６５ｇ；実施例１６コを、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、Ｈ２０（１，５ｍ　Ｌ　）およびＫＯＨ（Ｉｇ）中において１５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸（１，５ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を徐々に加え、撹拌を０．３５時間続け、そして生成物を集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、前述の実施例からの物質（２６）と同一の領　６６ｇを得た。

実施例２３化合物（２５）［０，１５ｇ；実施例２０］を、酢酸（５ｍＬ）中にお０て９０〜１００℃で加熱し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０，２０ｇ）を４回（こ分けて２〜３分間にわたって加えた。１０分間加熱後、水を加え、沈澱を集め、水で洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させてラクタム（０，１２ｇ）をクリーム色粉末として生じた。

ｍｌ）：＞３２５℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ−３７９（Ｍ　）。

実施例２４イミノ化合物（２５）［０，０５ｇ；実施例２０コを、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中において硫化水素ナトリウム（０，２５ｇ）および酢酸（２滴）と−緒に室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し且つジクロロメタンで抽出し、抽出物をジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。

生成物（２５）は褐色帯として溶離し、溶液はオレンジ色であった。蒸発およびジクロロメタン−ヘキサンによる結晶化により、鮮赤色粉末（０，００３ｇ）を生じた。

ｍｐ＋２５０℃以上で分解。

＋質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４０９　（Ｍ　）。

実施例２５ジシアノ化合物（２１）［０，０！３ｇ；実施例１６］を、ＤＭＳＯ（４功ム）中において硫化水素ナトリウム（０，２ｇ）と−緒に１５０℃で１０分間加熱した。混合物をＨＯで希釈し且つジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を洗浄しくＨＯ）且つジクロロメタンで溶離する失活（ＩＩＩ等級）中性アルミナ上のクロマトグラフィーによって分離した。紫色帯を集め、蒸発させ、残留物をヘキサンで摩砕し且つ真空乾燥して、ジチオイミドを黒色粉末（２９）（０，０１ｇ）としてを生じた。

ｍｐ　：　３００−３１０°Ｃで分解。

質量スペクトル：ｍ／ｅ’　４２５　（Ｍ　）。

実施例２６イミド（２６）［０，０５ｇ；実施例２２］を、無水ＴＨＦ　（５功ム）中において室温で撹拌し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム−エーテル（１，０功ム）を加えた。０．７５時間後、酢酸（０，２功ム）を液加し、そして反応を水−ジクロロメタン中で処理した。抽出物を乾燥させ４つ蒸発させ、残留物を１・２のジクロロメタン：エーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥させてオフホワイト粉末（３０）　（０，０２５ｇ）にした。

ｍｐ：＞３２５℃（分解）＋質量スペクトル：Ｍ／ｅ＝３９５　（Ｍ　）。

実施例２７ジメチル化合物（４）［０，５３ｇ；実施例２］を、ＤＭＦ　（１５０功ム）中においてＮ−ブロモ−スクシンイミド（０，７２ｇ）と−緒に室温で２４時間撹拌した。水（３００功ム）を加え、固体を濾去し、水で洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させて淡帯緑色粉末（３）（０，７１ｇ）にした。

ｍｐ＋２５０℃以上で分解。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５１０１５１１１５１２　（Ｍ　）。

実施例２８ジブロモ化合物（３１）［０，６４ｇ、実施例２７］を、ＤＭＡＣ（１０功ム）、シアン化銅（１）（０，６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０，２ｇ）中において１８０℃で２０時間撹拌し且つ加熱した。混合物を水（１００功ム）中のエチレンジアミン（５功ム）に加え、室温で１時間撹拌した。粗生成物を集め、水、続いてメタノールで十分に洗浄し、そして８０℃で乾燥させて、全ての溶媒中に僅かに可溶性の淡褐色粉末（０，４８ｇ）にした。

ｍｐ：＞３５０℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０２　（Ｍ　）。

実施例２９ジシアノ化合物（３２）［０，４５ｇ；実施例２８］を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５功ム）中において水（１，５功ム）中の水酸化カリウム（１ｇ）と−緒に１２５℃で１．５時間加熱した。水（５０功ム）を徐々に加え、固体を濾過によって集め、過剰の水で、続いてメタノールおよびエーテルで洗浄し、そして８０℃で乾燥させて鮮黄色粉末（３３）（０，４１ｇ）にした。

ｍｐ：＞３５０℃ 質量スペクトル二ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ　）。

実施例３０イミノ化合物（３３）［０，１５ｇ；実施例２９コのＤＭＳＯ（１２功ム）、ＨＯ（０，４功ム）およびトリフルオロ酢酸（０，２功ム）中溶液を室温で２０時間撹拌した後、水で希釈した。生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、そして８０ ℃で乾燥させて黄色粉末（３４）（０，１２ｇ）にした。

ｍｐ：＞３５０℃ 質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４２１　（Ｍ　）。

実施例３１（３３）［０，Ｌｏｇ；実施例２９］の酢酸（７ｍＬ）中溶液を９０〜１００℃ で撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０，１５ｇ）を３回に分けて２分間にわたって加えた。更に５〜１０分後、生成物を水で沈澱させ、濾過し、水で洗浄し、そして８０℃で乾燥させて黄褐色粉末（０，０９５ｇ）にした。

ｍｐ：３４２〜３４６℃、分解を伴う。

質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４０７　（Ｍ　）。

実施例３２ジシアノ化合物（２３）　［０，２０ｇ；実施例１８］を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中１．：オイテＨ２０（１，２ｍ　Ｌ　）中＋７）ＫＯＨ（０，８ｇ）と−緒１．：１００〜１２０℃で１時間加熱し、冷却し、そしてＨ２０（２５ｍ　Ｌ　）を液加した。沈澱を集め、水で十分に洗浄し、そして真空中において８０’Ｃで乾燥させて、異性イミノ化合物の混合物（３６）を黄色粉末として生じた。

ｍｐ：１９５〜２０８℃、分解を伴う。

質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４２２　（Ｍ　）。

実施例３３ジシアノ化合物（２４）［０，２５ｇ、実施例１９コを、実施例３７の方法によって加水分解して、黄色固体であるイミノイミド混合物（３７）（０，２２ｇ）を生じた。

ｍｐ　：　２２０〜２３０℃で分解。

質量スペクトル：ｍ／ｅ−４２２（Ｍ　）。

実施例３４ジベンジルエステル（１，５）　［０，０４ｇ；実施例１０］を、ＤＭＳＯ（０゜５ｍＬ）および濃アンモニア水（０，５ｍＬ）の混合物中において１２０℃で４時間加熱した。冷却および水で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させ、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル中のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、イミドを黄色粉末（３８）（０，０２ｇ）として生じた。

ｍｐ　：　２１５〜２２０℃、分解を伴う。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４２３　（Ｍ　）。

実施例３５ジシアノ化合物（２２）［１，ＯＯｇ；実施例１７コを、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＨＯ（７ｍＬ）中のＫＯＨ（２，７ｇ）中において１５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、トリフルオロ酢酸（３，３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩中撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、そして真空中において８０℃で乾燥させて、前述の実施例からの物質と同一の（３８）０．７４ｇを得た。

実施例３６実施例３５の方法に従って、ジシアノ化合物（０，６５ｇ：実施例１．８）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＨ２０（１，５ｍ　Ｌ　）中のＫＯＨ（１，０ｇ）の混合物を１００℃で３／４時間加熱し、冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２，５ｍＬ）を加えながら室温で１時間撹拌した。生成物を沈澱させ、洗浄し、そして乾燥させて黄色粉末（３９）（０，６０ｇ）にした。

ｍｐ：３３０〜３３５℃、分解を伴う。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４２３　（Ｍ　）。

実施例３７トリエステル（１６）［０，０４ｇ：実施例１１］を、密封反応バイアル中のＤＭＦ　（２Ｊ１１Ｌ）および濃アンモニア水（２ｍＬ）中において１２０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘｌｏｍＬ）およびブライン（１／１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ濃縮しＣ１１１製残留物を生した。生成物（４０）を分離用薄層シリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。

胆スペクトル：ＦＡＢ　［Ｍ　］　＝４３６゜ｒｎｐ：＞３５０℃ 実施例３８ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中ノイミノイミド（３７）　［０，０９ｇ、実施例３３］を、水（０，２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０，１ｍＬ）と−緒に室温で２．５時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈澱を濾過し且つ水で洗浄した後、真空中において８０℃で乾燥させて、イミドを鮮黄色粉末として生じた（４１）（０，０６ｇ）。

ｍｐ：＞３５０℃ 質量スペクトル＋ｍ／ｅ４２３　（Ｍ　）。

実施例３９アルコール（３８）［０，１５ｇ；実施例３４／３５］を、ＴＨＦ　（１５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０，２１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０，３ｍＬ）と−緒に室温で１時間撹拌した。酢酸エチル−水中で処理後、生成物をアセトン−ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離して、メシレートを黄色非晶質固体として生じた（４２）（０゜１０ｇ）。

ｍｐ：２００℃で分解。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０１　（Ｍ　）。

実施例４０実施例３９の方法に従って、化合物（３９）［０，１５ｇ：実施例３６］を、黄色固体である対応するメシレート（４３ｇ）（０，ｌ１ｇ）に変換した。

ｍｐ：１７３〜１８０℃、分解を伴う。

質量スペクトル＋ｍ／ｅ−５０１ＣＭ　）。

実施例４１ＤＭＦ　（２０ｍＬ）中のメシレー）　（４２）（０，４７３ｇ）およびＮ　ａ　Ｎ　ａ（１，１２３ｇ）を９０℃まで加熱し且つ６時間撹拌した。反応を冷却し且つ酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濃縮して粗製残留物を生じ、それをノリ力ゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）に供して純粋な生成物（４４）　（０，２５ｇ）得た。

＋質量スペクトル：ＦＡＢ　［Ｍ　］　＝４４８＋ｍ工　・分解＋３００℃ 実施例４２メタンスルホン酸塩（４３）（０，１５ｇ；実施例４０）およびアジ化リチウム（０，Ｌｏｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を６０〜７０℃で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして高真空中において２５ ℃で乾燥させて、アジ化物化合物（４５）（０，１２ｇ）を黄色非晶質粉末として生じた。

ｍｐ：２００℃で分解。

質量スペクトル：ｍ／ｅ−４４８（Ｍ　）。

実施例４３メシレート（４２）　［０，５９ｇ；０．００１１８モノりおよびＤＢＵ　［０゜３６ｇ、２当ｆｆｉ］のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中温合物を６０〜８０℃まで加熱し且つ１０時間撹拌した。冷却後、反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして希ＨＣＩ　（２ｘ２５ｍＬ　：　ＩＮ）　、水およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）且つ濃縮した。生成物（４７）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）によって単離した。

＋質量スペクトル：　（１［Ｍ　］　＝４０５ｍｐ：分解２５０℃ 実施例４４ＴＨＦ１５ｍＬ中のメシレート（４２）（０，１２ｇ）およびチオ酢酸ナトリウム［０，０４６ｇ］を６時間還流した。反応を冷却した後、酢酸エチル１００ｍＬで且つ希釈し、モしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ濃縮して粗製残留物を生じ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）に供した。純粋な画分を集め且つ溶媒を除去してチオ酢酸塩０．０９ｇを生した。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４８１　（Ｍ　）四Ｂ＋２３５℃〜２３７℃（分解を伴う）。

実施例４５アジ化物（０，３８ｇ；実施例４２）のＤＭＦ　（１５ｍＬ）中溶液を、水素（６０ｐｓｉ）中の炭（０，０７ｇ）上２０％水酸化パラジウムと一緒に室温で２９時間振とうした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして溶液を水４ｘ２５ｍＬで洗浄し、乾燥さ也そして蒸発させた。残留物をエーテル−ジクロロメタンで摩砕し、固体を濾過し、そして２５℃および高真空で乾燥させてアミノ化合物（４９）（０，２９ｇ）を黄色粉末として生じた。

ｍｐ＋２３３〜２４５℃分解を伴う。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４２３　（ＭＨ）。

実施例４６アミノ化合物（０，０６５ｇ；実施例４５）のＴＨＦ　（５ｍＬ）およびピリドン（０，０８ｍＬ）中溶液を塩化ベンゾイル（０，０４２ｇ）と−緒に室温で１０分間撹拌した。ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（５０で希釈後、溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ且つ蒸発させ、そして残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして高真空で乾燥させて黄色粉末（０，０３２ｇ）にした。

ｍｐ：３１５〜３１８℃分解を伴う。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２６　（Ｍ　）。

実施例４７アミノ化合物（０，０７ｇ；実施例４５）のＴＨＦ　（５功ム）および無水酢酸（０，１功ム）中温液を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈シ、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして２５℃および高真空で乾燥させてＮ−アセチル化合物を黄色粉末（０，０５９ｇ）として生じた。

ｍｐ＋３２０〜３２７℃分解を伴う。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６４　（Ｍ　）。

実施例４８メシレート（０，１ｇ；実施例４０）、イミダゾール（０，２ｇ）およびＤＭＦ　（１功ム）の混合物を９０〜１００℃で２０時間加熱した後、酢酸エチル−Ｈ２Ｏ中で処理し、乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、最初に５＝１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトンで溶離して無極性副生成物を除去した後にアセトンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって分離した。アセトン溶出液からの生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜５％Ｍ　ｅ　ＯＨの勾配で溶離するアルミナ上のクロマトグラフィーによって更に精製した。純粋な画分を高真空で蒸発させ且つ乾燥させて生成物を黄橙色粉末（０，０１８ｇ）として生じた。

ｍｐ：３００〜３１０℃分解を伴う。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４７４　（ＭＨ＋）。

実施例４９アミノ化合物（０，１ｇ；実施例４５）および水性ホルムアルデヒド（１，５功ム）を、１：１のＭｅＯＨ−ＴＨＦ　（１０ｍＬ）中において酢酸（０，０８ｇ＞およびナトリウムシアノボロヒドリド（０，０８ｇ）と−緒に室温で３時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた固体を、１：１のＭ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＩ　２　（２０ｍＬ）および炭酸カリウム粉末（０，８ｇ）中において室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル−水中で処理した。生成物を、２０１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって黄色粉末（０，０４ｇ）として単離した。

ｍｐ：２０４〜２０９℃ 質量スペクトル＋４５１（ＭＨ）。

実施例５０４．１１−ジメチルインドロカルバゾール（０，８０ｇ）　、２．　５−ジメトキシ−３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）−テトラヒドロフラン（３゜０ｇ）および樟脳スルホン酸（０，５ｇ）のＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（２０中混合物を室温で４８時間撹拌した後、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、１１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで洗浄した。蒸発後、粗生成物を、４：１〜１：１のヘキサン−ＣＨ２Ｃ１２の勾配で溶離するフラッシュ等級シリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーにより監視した。適当な純粋画分を蒸発させて、極性のより小さいα異性体（５４）を不定の融点を有する白色泡（１３７ｇ）として生じた。本明細書中において用いられるＢｕｔはｔ−ブチルを意味する。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２０　（Ｍち後方の画分はβ異性体（５５）を不定の融点を有する泡として生じた。

収量＝０．　６２ｇ質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２０　（Ｍ＋）。

実施例５１シリルエーテル（０，３７ｇ；実施例５０）をＤＭＦ　（４ｍＬ）中においてｎＢ　ｕ　Ｎ　Ｆ　・３　Ｈ２０（０，２１ｇ　）と−緒に室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル中で処理し、水（３ｘ）で洗浄した。溶液を乾燥させ且つ蒸発させ、残留物をエーテル−ヘキサン中で完全に摩砕し、濾過し、１：１のエーテル：ヘキサンで洗浄し、そして２５℃／高真空で乾燥させてオフホワイト粉末（０，２１ｇ）にした。本明細書中で用いられるｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを意味する。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３８２　（Ｍ　）実施例５２実施例５１の方法に従って、対応するβ異性体（０，６２ｇ；実施例５０）を脱シリル化してアルコール（５７）　（０，３３ｇ）を白色粉末として生じた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３８２　（Ｍ　）実施例５３ＤＭＦ　（４ｍＬ）中のアルコール（５６）（０，１９ｇ；実施例５１）を０〜５℃で撹拌し、そして三臭化フェニルトリメチルアンモニウムＰＴＡＢ　（０，３８ｇ）を少量ずつ加えた。冷却することなく２時間撹拌した後、ＨＯ（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、Ｈ２Ｏで完全に洗浄し、そして５０℃／高真空で乾燥させて淡灰色粉末（０，２３ｇ）にした。この粗製ジブロモ化合物を更に精製することなく次の工程（実施例５５）で用いた。

実施例５４実施例５３の方法に従って、β−アルコール（５７）（０，３３ｇ；実施例５２）をＤＭＦ中においてＰＴＡＢ　（０，６５ｇ）で臭素化して対応するジブロモ化合物（５９）（０，５０ｇ）を生じ、それを更に精製することなく次の工程（実施例５６）で用いた。

実施例５５粗製ジブロモ化合物（５８）（０，２２ｇ、実施例５３）、Ｎａｌ　（０，２６ｇ）　、ＣｕＣＮ　（０，４５ｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（５ｍＬ）の混合物を１８０℃で５時間加熱した後、冷却した１０％水性エチレンジアミン（５０ｍＬ）を加え、そして撹拌を１〜２時間続けた。固体を集め、水で洗浄し、そして高真空で乾燥させた。粗製物質を、１０，１のＣＨ２ＣＩ　２　：アセトンを用いる２４時間のソックスレー抽出に供した後、溶液を蒸発させた。

残留物を１＝１のＣＨ２Ｃｌ２・エーテルで摩砕し、濾去し、そして乾燥させてジシアノ化合物（６０）を淡灰色粉末（０，１１ｇ）として生じた。

ｍｐ：＞３００℃（分解）質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４３２　（Ｍ　）。

実施例５６実施例５５の方法に従って、β−アルコール（５９）（０，４９ｇ；実施例５４）を、淡褐色粉末（０，２６ｇ）である対応するジシアノ化合物（６１）に変換した。

ｍｐ：＞３００℃扮解）質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３２　（Ｍ　）。

実施例５７ジシアノ化合物（６０）（０，ｔｉｇ；実施例５５）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中においてＫＯＨ（Ｈ２Ｏ２−５ｍＬ中０．２ｇ）と−緒に撹拌しながら７０〜８０℃で１．５時間加熱した。冷却後、トリフルオロ酢酸（０，５ｍＬ）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。水を加え、そして生成物酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２０（３ｘ　）で洗浄し、乾燥させ且つ蒸発させ、そして残留物をエーテル−ＣＨ２Ｃｌ　Ｚ中で摩砕し、濾去し、そして乾燥させてイミド（６２）を鮮黄色粉末（０，０８ｇ）として生じた。

ｍｐ　：　２０８〜２１２℃（分解）質量スベクトル：ｍ／ｅ＝４５１　（Ｍ　）。

実施例５８実施例５７の方法に従って、適当なジシアノ化合物（６１）（０，２６ｇ；実施例５６）を、黄色固体（０，１６ｇ）である対応するイミド（６３）に変換した。

ｍｐ：３１５〜３２５℃（分解）質量スペクトル＋ｍ／ｅ＝４５１　（Ｍ　）。

実施例５９インドロカルバゾール（１）（１６，０ｇ）　、２．５−ジメトキシ−テトラヒドロ−３−フラン酸エチル（２９ｇＬジクロロメタン（４０ＱｍＬ）およびｐ− トルエンスルホン酸（５ｇ）の混合物を室温で６０時間撹拌した後、シリカゲルパッド５０ｇを介して濾過し、４：１のＣＨＣｌ　−ヘキサン３００ｍＬで洗浄した。蒸発により黄色油を生じ、それを、２：１〜１：４のヘキサン：ＣＨＣｌ　の勾配を用いるフラッシュ等級シリカ上のクロマトグラフィーによって分離した。無極性エステル混合物を含む画分を合わ水蒸発さ也そして高真空でポンプ吸入して白色泡を生じ、それを次の工程（実施例６０）で直接用（また。

実施例６０エステル混合物全部（６４）（実施例５９）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）中において撹拌した。ＫＯＨ（２５ｇ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中温液を加え、その混合物を蒸気浴上で１．５時間加熱した後、氷冷水（１，２５Ｌ）で希釈した。撹拌後、濃塩酸（５０ｍＬ）を加えた。０．５時間後、固体を濾過し、い（つかに分けた熱水で洗浄し、そして高真空中において７０ ℃で乾燥させた。この物質を１＝１のアセトン−ＣＨ２Ｃ１２中に溶解し、活性炭２５ｇと一緒に撹拌し且つ濾過し、少量のアセトンで洗浄した。溶液を蒸発させ、得られた固体を１＝１のエーテル−ヘキサン１００ｍＬ中で摩砕し、集め、そして７０℃で乾燥させてα−酸（６５）をオフホワイト粉末（１４，９ｇ）として生じた。

ｍｐ：２６０〜２６５℃分解を伴う。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ−３６８（Ｍ　）。

実施例６１ α−酸（６５）（１，５０ｇ；実施例６０）、２−プロパツール（１，５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０，１ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１ｇ）およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（４０の混合物を室温で撹拌し、水溶性カルボジイミド（２，５ｇ）を少量ずつ加えた。４〜５時間後、混合物を水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥さ也そして蒸発させた。粗生成物を、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中のシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、モしてエステル−ヘキサンから結晶化して２−プロピルエステル（６６）を白色固体（１，３２ｇ）として生じた。

ｍｐ：１７０〜１７３℃ ＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４１０　（Ｍ　）。

実施例６２イソプロピルエステル（６６）（０，８２ｇ；実施例６１）のＤＭＦ　（２０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０，７２ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した後、Ｈ２０（７０ｍ　Ｌ　）で徐々に希釈した。０．５時間後、ジブロモ化合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、２５℃／高真空で乾燥させた後、次の工程で用いた。収量＝１．　０８ｇ。

前述の生成物（１，０ｇ）をＤＭＡＣ（２５ｍＬ）中においてＮａｌ　（０，４ｇ）およびＣｕＣＮ　（１，５ｇ）と−緒に１７０〜１８０℃で８時間加熱した後、冷却し、そして１０％水性エチレンジアミン１５０ｍＬに対して加えた。１時間撹拌後、粗生成物を濾過し、洗浄しくＨ２Ｏ）、そして高真空で乾燥させた。この物質を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２．アセトンを用いる４８時間のソックスレー抽出に供した。溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｈ２Ｃ１２２Ｏ中で摩砕し、濾過し、そして乾燥させてジニトリル（６７）をクリーム色粉末（０，４８ｇ）として生じた。

ｍｐ：２９８〜３０３℃、その後分解。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６０　（Ｍ　）。

実施例６３ジニトリル（６７）（０，３１ｇ；実施例６２）　、Ｌ　Ｉ　０Ｈ−Ｈ２０（０，５ｇ）　、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）および１：１のＭ　ｅ　ＯＨＨ２０（４ｒｒｘ　Ｌ　）の混合物を撹拌しながら７０〜８０℃で１時間加熱した。Ｈ２０（２ｍ　Ｌ　）を加え、加熱用浴温度を１５０℃まで１時間以上にわたって上昇さ也メタノールおよび若干の水を留去した。

残留溶液を水中で冷却し、トリフルオロ酢酸（１，８ｍＬ）を加え、橙赤色溶液を生成した後、それは黄色固体を析出した。室温で２時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生成物を濾過し、水、続いてエーテル２　ｘ　１０ｍＬで十分に洗浄し、そして７０℃／高真空で乾燥させて酸（６８）を橙黄色粉末（０，２７ｇ）として生じた。

ｍｐ：３４０〜３５０℃（分解）質量スペクトル　ｍ／ｅ−４３８および４３７（ＭＨおよびＭ　）実施例６４酸（６８）（０，４４ｇ；実施例６３）のＤＭＦ　（３ｍＬ）中溶液を、ＮＥｔ　３（０，０３ｍＬ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０２７ｇ）、グリシン−１−ブチルエステル塩酸塩（０，０３４ｇ）およびＨ２０可溶性カルボジイミド（０，０５ｇ）と−緒に室温で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ −ＨＯ中で処理し、水性Ｎ　ａ　ＨＣＯａに続いて水性酒石酸で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕して、生成物（６９）を橙黄色粉末（０，０３７ｇ）として生じた。

ｍｐ：２５０℃以上で分解＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５５１　（ＭＨ）実施例６５酸（６８）（０，０６ｇ；実施例６３）　、ＤＭＦ　（４ｍＬ）、ＭｅＮＨ＋ＣＩ　（０，１ｇ）　、ＮＥｔ　３（０，１ｍＬ）　、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０６ｇ）およびｌＨ２Ｏ可溶性カルボジイミド（０，１４ｇ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。

ＨＯ（２０ｍＬ）を徐々に加え、撹拌を１時間続けた。生成物を集め、空気中で乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノールの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、メチルアミド（７０）を黄色粉末（０，０４９ｇ）として生じた。

ｍｐ：＞３００℃（分解）質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４５０　（Ｍ　）実施例６６実施例６５の方法を、メチルアミン塩酸塩をベンジルアミン塩酸塩に置き換えて行なった。単離および２％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１中のクロマトグラフィー後、ベンジルアミド（７１）を黄色固体（０，０３４ｇ）として得た。

ｍｐ：２９０〜２９５℃、分解を伴う。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２７　（ＭＨ）実施例６７実施例６５の方法を、メチルアミン塩酸塩を塩化アンモニウムに置き換えて行なった。Ｈ２０による沈澱、濾過および乾燥の後、粗製物質は納得のい（純度を有したが、クロマトグラフィー精製用の無極性溶媒（ＣＨ２、酢酸エチル）中への溶解性は不十分であった。アミド（７２）を鮮黄色非晶質固体（０，０５ｇ）として得た。

ｍｐ・〉３５０℃（分解）＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３６　ＣＭ　）実施例６８実施例６５の方法を、メチルアミン塩酸塩をジメチルアミン塩酸塩に置き換えて行なった。５％アセトン−ＣＨ２Ｃ１２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー後に、ジメチルアミド（７３）を黄色粉末（０，０３８ｇ）として得た。

ｍｐ：＞３５０℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４６４　（Ｍ　）実施例６９ｔ−ブチルエステル（６９）（０，０２５ｇ；実施例６４）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中において室温で２時間撹拌した。Ｈ２０（２０ｍ　Ｌ　）を加えた。

０．５時間撹拌後、沈澱を集め、水およびエーテルで洗浄し、そして高真空中において５０℃で乾燥させて酸（７４）を深橙色粉末（０，ＯＬｌｇ）として生じた。

ｍｐ：３００℃以上で分解質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５　（ＭＨ）実施例７０ α−酸（６５）（１，８５ｇ；実施例６０）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ）、ジクロロエタン！（７５ｍＬ）およびジフェニルホスホ１ノルアジド（２．　７５ｇ）の混合物を９０〜９５℃で０．５時間還流した。エタノール（５ｍＬ）および酢酸ジブチルスズ（０．２ｇ）を加え、そして還流を１．５時間続けた。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、水性ＨＣ　ｌ　；　（ＩＮ）　ｉこ続いて５％Ｎａ　Ｃｏ　水溶液で洗浄し、乾燥さ也そして蒸発させた。生成物を３：１のＣＨ　Ｃｌ　・ヘキサンを用いるフラツシュクロマトグラフイ−（こよつ２　２゛て精製した。純粋な画分を蒸発させ、生成物（７５）を少量のエーテルで摩砕し、そして高真空で乾燥させて白色粉末にした（１．７２ｇ）。

ｍｐ：２１９〜２２２℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４１１　（Ｍ　）実施例７１炭酸塩（７５）（０．６２ｇ；実施例７０）のＤＭＦ　（１５ｍＬ）中溶液をＮ −ブロモスクシンイミド（０．　５５ｇ）で少量ずつ処理し、撹拌を室温で２０時間続けた。Ｈ　２　０　（５　０　ｍ　Ｌ　）を徐々に加え、そして撹拌を１時間続けた。ジブロモ化合物を集め、水で洗浄し、そして高真空中において８０ ℃で１時間乾燥させた後、次の工程で用いた。収量＝　０．　８　８　ｇ。

前述の生成物（０．　８７ｇ）をＤＭＡＣ　（２０ｍＬ）中においてＮａｌ（０。

２５ｇ）およびＣｕＣＮ　（１．０ｇ）と−緒に１８０℃で６．５時間加熱し、冷却し、５０％水性エチレンジアミン２００ｍＬで希釈し、そしてＣＨ２Ｃ１２（７５０ｍＬ）中に抽出した。溶液をＨ２Ｏおよび０．ＩＮ水性ＨＣＩで洗浄し、乾燥させ且つ蒸発させ、そして残留するＤＭＡＣを高真空で除去した。固体を１＝１のＣＨ２Ｃ１２：エーテル３０ｍＬ中で０．５時間撹拌し、集め、ＣＨ２Ｃ１２５ｍして洗浄し、そして乾燥させてジニトリル（７６）を淡褐色固体（０．３９ｇ）として生じた。

ｍｐ：３２０〜３２５℃分解＋質量スペクトル：ｍ／ｅ−４６１　（Ｍ　）実施例７２ジニトリル（７６）（０．３６ｇ；実施例７１）　、ＤＭＳＯ　（７ｍＬ）並びＨＨＯ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１〜２ｍＬ）中のＫＯＨの混合物を加え、その混合物を５０℃で０．２５時間撹拌した。Ｈ　２　０　（２　０　ｍＬ）および濃アンモニア（４ｍＬ）の混合物を加え、撹拌を室温で１時間続番す、そして生成物を濾過し、その水で完全に洗浄し、そして高真空中）こお０て８０℃で乾燥させてアミン（７７）を黄色粉末（領　３１ｇ）として生じた。

ｍｐ：３２０〜３２５℃分解を伴う質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０９　（ＭＨ　）実施例７３第一アミノ化合物（７７）（０．２０ｇ；実施例７２）　、ＭｅＯＨ　（４ｍＬ）、ＴＨＦ　（８ｍＬ）　、ＨＯＡｃ　（０．１５ｍＬ）　、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ）およびＮ　ａ　Ｂ　Ｈ　ａ　Ｃ　Ｎ　（０　、１　ｇ　）の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ　（１５ｍＬ）で希釈し、そして炭酸カリウム（２ｇ）と−緒に室温で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、室温での撹拌を１。

５時間続けた。固体を濾過し、水で洗浄し、そして高真空中において８０℃で乾燥させてジメチルアミノ化合物（７８）を黄色粉末（０．　２１ｇ）として生じた。

ｍｐ：２００〜２１５℃分解を伴う質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４３７　（ＭＨ　）実施例７４オレフィン（４７）涜施例４３　：　０．０２４ｇ）およびピリジン（０，０４ｇ）を含む無水ＴＨＦＨＦ溶液５対比対四酸化オスミウム（Ｏ８Ｏ４；１、例えば、２５重量％ｔ−ブタノール溶液として）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を水性重亜硫酸ナトリウムＩ　Ｘ　２５ｍＬおよび水２　ｘ　２５ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、そして濃縮して粗生成物を生成し、それをシリカゲルプレププレートクロマトグラフィーに供してジオール（７ｇ）の０．０１２ｇを生じた。

実施例７５Ｎ−ヨード−スクシンイミド（１，３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（１，６８ｇ）を無水ＴＨＦ　（５０ｍＬ）中に０℃で溶解させた。コノ溶液に対して、アルコール（１８）（０，６ｇ、実施例１３）を加え、室温で６時間撹拌した。反応を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し且つ洗浄して（水３ｘ５０ｍＬ）スクシンイミドを除去した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、そして濃縮して固体を生成した。固体を洗浄して（ヘキサン２　ｘ　３　ＯｍＬ）、トリフェニルホスフィンを除去した。得られた粗生成物を酢酸エチル５０ｍＬ中に再溶解させ、そして濃縮によって生成物（８０）を結晶化し、そして溶液中にＴＰＰオキシドを残した。生成物を濾過によって集め且つ乾燥させて純粋な生成物１．２ｇを生じた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２１．９実施例７６トリエチレングリコールモノメチルエーテル（０，０５２ｇ；２当量）を含む無水ＴＨＦ５ｍＬの溶液に対して０℃でＮａＨ（６０％油分散；０．０１４ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、（８０）’（０，１ｇ）を含むＴＨＦＨＦ溶液２奢Ｌえた。反応を室温で６時間撹拌した後、水２ｍＬで急冷し、続０て酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機物を水２ｘ　Ｉ　ＯｍＬで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、そして濃縮して結晶性生成物（０，０７ｇ）を生成した。

質量スペクトル：Ｅ１ｍ／ｅ＝４０５．１　（Ｍ　）実施例７７実施例１６による方法を、二臭化物（８１）（０，３ｇ）においてＣｕＣＮ（０，４２６ｇ）およびＮａｌ　（０，２１３ｇ）を用いて繰返した。同様の処理はジニトリル（８２）を生じ、それを次の工程に用いた。（塩基−酸加水分解）。

実施例７８実施例７７から得られたジニトリル（８２）を、実施例２２による方法を用いることにより、Ｋ　ＯＨ／　Ｈ２０（０、６ｇ　７２　ｍ　Ｌ　）に続いてトリフルオロ酢酸（０，９ｍＬ）を用いて加水分解した。同様の処理／精製は（８３）（０，１２ｇ）を生じた。

質量スペクトル：ＥＩｍ／ｅ＝４０５１．１　（Ｍ　）実施例７９ジエチルアミノ化合物涜施例７３；０．１２ｇ）のＤＭＦ　（５ｍＬ）中溶液を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０，１ｇ）を加えな力（ら１０分間撹拌した。

ＨＯ（３０ｍＬ）および濃アンモニア（２ｍＬ）の混合物を加え且つ更：こ撹拌後、中間体Ｎ−オキシドを濾過し、ＨＯで洗浄し、そして高真空中（こお０て室温で乾燥させた。

この生成物をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中にお（１て２５〜３０℃で７０時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、洗浄しく３ｘＨ○）、乾燥且つ蒸発させ、そして生成物を１０％エーテル−ＣＨ２Ｃ１２を用（するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離して無極性生成物を溶離しｔこ。オレフィン（８４）を黄色粉末（Ｑ、０２７ｇ）として得た。

ｍｐ：＞３００℃（分解）質量スベクトル二ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ　）実施例８０オレフィン（８３）　償施例７８）を、実施例７４の方法にしたがって四酸化オスミウムで処理し、達成し、そしてクロマトグラフィーによって分離してジオール（８５）を得る。

実施例８１実施例８０および７４の場合と同様の方法にしたがって、二置換オレフィン（８４）（実施例７９）を酸化してジオール（８６）を得る。

実施例８２一７０℃まで冷却されたエステル（６６）（実施例６６）の乾燥ＴＨＦ溶液に対して、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（１，５当量）を加える。

−７０℃で１５分後、四臭化炭素（５当量）を加え、混合物を一７０℃で２時間保持する。Ｈ２０−酢酸エチル中で処理し、乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィーによって分離してブロモエステル（８７）をジアステレオ異性体の混合物として得る。

実施例８３エステル（８７）（実施例８２）の乾燥ＴＨＦ溶液を、薄層クロマトグラフィーによって達成すべき脱離が示されるまで、５当量のジアザビシクロウンデカン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）と−緒に還流する。反応を酢酸エチル−水性酒石酸中で処理し、乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離してオレフィン（８８）を得る。

実施例８４実施例８３からのエステル（８７）の乾燥ＴＨＦ溶液を、水素化アルミニウムリチウム（４当量）を含む溶液を用いて室温で処理し、反応が完了するまで撹拌する。過剰の酢酸エチルを加えることによって処理し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そしてアルコール（８９）をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離する。

実施例８５実施例１５および１６に記載した方法にしたがって、実施例８４からのアルコール（８９）を２当量のＮ−ブロモスクシンイミドで二臭素化し、ジブロモ化合物を単離し、そしてそれとシアン化第−銅およびヨウ化ナトリウムとを熱ジメチルアセトアミド中で反応させてジシアノ化合物（９０）を得る。

実施例８６実施例３５に記載した方法にしたがって、実施例８５からのジシアノ化合物（９０）をＤＭＳＯ中においてＫＯＨ−Ｈ２Ｏを用いて１００℃で処理し、続いて水性トリフルオロ酢酸を用いて室温で処理して、イミド（９１）を得る。

実施例１７実施例１６の方法に従って、ジブロモ化合物（１８）［０，８０ｇ、実施例１３］を対応するジシアノ化合物（２２）（０，５１ｇ）に変換し、引続きそれを、アセトンを用いるソックスレー抽出によって単離した。

ｍｐ　：　＞３２５℃（分解）質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０４　（Ｍ＋）。

差し替え用紙第８８頁の翻訳文：原翻訳文第８１頁と差し替える。

実施例３４ジベンジルエステル（１５）［０，０４ｇ；実施例１０］を、ＤＭＳＯ（０゜５ｍＬ）および濃アンモニア水（０，５ｍＬ）の混合物中において１２０℃で４時間加熱した。冷却および水で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸発させ、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル中のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、イミドを黄色粉末（３８）（０，０２ｇ）として生じた。

ｍｐ＋２１５〜２２０℃、分解を伴う。

＋質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４２３　（Ｍ　）。

差し替え用紙第８９頁の翻訳文、原動訳文第８２頁と差し替える。

実施例３５ジシアノ化合物（２２）［１，ＯＯｇ；実施例１７コを、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＨ２０（７ｍ　Ｌ）中のＫＯＨ（２，７ｇ）中において１５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、トリフルオロ酢酸（３，３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩中撹拌した。水（＋ＯＯｍＬ）を加え、生成物を濾過し、水で十分に洗浄し、そして真空中において８０℃で乾燥させて、前述の実施例からの物質と同一の（３８）０．７４ｇを得た。

差し替え用紙第１０６頁の翻訳文：原動訳文第９８頁第１０行〜最終行と差し替える。

実施例５２実施例５１の方法に従って、対応するβ異性体（０，６２ｇ；実施例５０）を脱シリル化してアルコール（５７）（０，３３ｇ）を白色粉末として生じた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３８２　ＣＭ　）差し替え用紙第１１３頁の翻訳文：原動訳文第１０４頁と差し替える。

実施例５９インドロカルバゾール（１）（１６，０ｇ）、２．５−ジメトキシ−テトラヒドロ−３−フラン酸エチル（２９ｇ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびｐ− トルエンスルホン酸（５ｇ）の混合物を室温で６０時間撹拌した後、シリカゲルパッド５０ｇを介して濾過し、４：ｌのＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン３００ｍＬで洗浄した。蒸発により黄色油を生じ、それを、２：１〜１．４のヘキサン・ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるフラッシュ等級シリカ上のクロマトグラフィーによって分離した。無極性エステル混合物を含む画分を合わせ、蒸発させ、そして高真空でポンプ吸入して白色泡を生し、それを次の工程（実施例６０）で直接用いた。

差し替え用紙第１４２頁請求の範囲第１項の翻訳文：原動訳文第１２８頁第４〜２０行と差し替える。

Ｒ５およびＲ６は独立してＨ，Ｃ１〜ｃ７アルキル、０１〜ｃ７置換アルキル、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ−Ｎａ、−〇ｃ１〜ｃ７Ｃ１〜Ｃ７アルキル〜ｃ７１Ｉｉ換アルキル、　ＯＣＯＲｉ　ｓ、５ＨＳＳ（０１〜ｃ７）アルキル、５（Ｃ１〜Ｃ７）置換アルキル、５ＣＯＲ１６，５（０）ｎＲ１７、ＮＨ２、Ｎ　（Ｒｔ　ｓ、Ｒ１９）および置アンル、Ｒ２ｏ）であり。

Ｒ７゛Ｒ８゛Ｒ９゛Ｒ１０゛Ｒ１１゛Ｒ１２゛Ｒ１３゛Ｒ１４□Ｒ１５゛Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２Ｏは同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ１アルキルまたは置換アルキルであり；そしてｎは１または２であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方かへテロ原子によって１０位に直接結合することはできないし、Ｒ３およびＲ４の両方かへテロ原子によって１１位に直接結合することはできないという条件付きであり；そして更に、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全炭素原子数は１４を越えないという条件付きであり；そして更に、ＸおよびＹが両方ともＯである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６全部がＨであることはできないという条件付きであり；そして置換アルキルは、１個またはそれ以上の水素原子が、Ｆ％　Ｃ１１Ｂ　ｒ−。

０Ｈ１０Ｃ１〜Ｃ７アルキル、０ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ，−ＣＨｏ、−ＣＯＲ。

−ＣＮ、ＳＨ，Ｓ　（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、５（０）ｎＲｏ、−〇（ＣＨ２ＣＨ２０）、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１−Ｏ（ＣＨＣＨＯ）　ＣＨＣＨＯＣＨ５ＣＯＲｄ、２２ｐ２２　３ゝ０８（０）２Ｒ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ　（Ｒｆ、Ｒｇ）、１−イミダゾリルおよびＮ（アシル、Ｒｈ）　（式中、Ｒａ、Ｒｂ　ＳＲＣｌＲｄｌＲｅｌＲｆＳＲｇｔｈよびＲはＨまたはアルキルであり；ｎは１または２であり：そしてｑおよびｐは１〜３であり；但し、２個のへテロ原子は同一の炭素原子に直接結合することかできないという条件付きである）から成る群より選択される置換基によって置換されている）を有する化合物または薬学的に許容しつるその塩。

（１）請求の範囲を以下の通り補正する。

「１１式（式中、Ｘは０またはＳであり；ＹはＯ％ＮＨ，（Ｈ，Ｈ）、ＣＨ，ＯＨ）またはＳであり；但し、ＸがＳである場合、ＹはＮＨ，（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）ではないという条件付きであり：Ｒ，ＳＲ１、Ｒ，およびＲ４は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル％Ｃ１〜Ｃ２置換アルキル、−ＣＨｏ。

ＣＮ、−ＣＯＮ　（Ｒｓ　、Ｒ′　）、−ＣＯＯＲｔ　、−ＣＨ”Ｎ０Ｒｓ、− ＣＨ”’ＮＮＨＣＯＮＨ２、Ｆｓ　Ｃ１％　Ｂｒ、ＯＨ％　Ｎｓ　％　−０ＣＩ −Ｃｒアルキル、−０Ｃｒ　−Ｃ７置換アルキル、−０ＣＯＲ＊　、ＳＨ，Ｓ　（Ｃｒ　−Ｃｒ　）アルキル、Ｓ　（Ｃ，−ＣＴ　）置換アルキル、５ＣＯＲ，。、Ｓ　（０）　、　Ｒ１ｌ　。

ＮＨ！　、Ｎ　（Ｒ′　２　、Ｒ□、）およびＮ（アシル、Ｒ１４）であり；ＲＩおよびＲ１は一緒になって０％ＮＯＨ％ＮＯＲ，、−Ｔ：ｌ（、まｔ；はＮＮＨＣＯＮＨ，であってよいし；Ｒ３およびＲ４は一緒になって０％ＮＯＨ，ＮＯＲ，、裁ＣＨ２またはＮＮＨＣＯＮＨ，であってよいし；Ｒ１およびＲ６は一緒になって炭素−炭素結合であってよいし、但し、Ｒ８８よびＲ８は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立して、ＨｌＣＩ −Ｃｙアルキル、Ｃｒ−Ｃｔ置換アルキ／Ｌ−、−ＣＨｏ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ，、−ＣＯＮ　（Ｒｓ　、Ｒｓ　）、−ＣＨ−ＮＯＲ＋　ｏおよび−ＣＨＮ　”　Ｎ　Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｈ！から成る群より選択されるという条件付きであり；ＲｍおよびＲ６は独立してＨ％０１〜Ｃ７アルキル、Ｃ，−Ｃ，置換アルキル、Ｆ、ＣＩ−Ｂｒ−０Ｈ１Ｎｓ　、−０Ｃ＋−Ｃｒアルキル、−ｏｃ、−Ｃ，置換アルキル、−０ＣＯＲ＋　ｓ　、ＳＨ，Ｓ　（Ｃ＋〜ｃｒ）アルキル、Ｓ（Ｃ＋〜Ｃア）置換アルキル、５ＣＯＲ＋ｓ、５（０）、Ｒ′ｙ、ＮＨｚ、Ｎ（Ｒｌａ、Ｒｌａ）およびＮ（アシル＋Ｒ２゜）であり；Ｒｒ　、Ｒａ　、Ｒｓ　、Ｒ′。％　Ｒ′　ｒ、Ｒ′　２％　Ｒ′　ｘ、Ｒ′　４％　Ｒ′　ｓ、Ｒｌａ　、Ｒ′　７　、Ｒ′　ｓ　、Ｒ′　＊およびＲ３゜は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ１アルキルまたは置換アルキルであり；そしてｎは１または２であり；但し、Ｒ１およびＲ１の両方がヘテロ原子によって１０位に直接結合することはできないし、Ｒ３およびＲ６の両方がヘテロ原子によって１１位に直接結合することはできないという条件付きであり；そして更に、ｃｌ〜Ｃ，アルキルであるＲ′　、Ｒｚ　、ＲｉおよびＲ４の全炭素原子数は１４を越えないという条件付きであり：そして更に、ＸおよびＹが両方ともＯである場合、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，およびＲ＠全全部Ｈであることはできないという条件付きであり：そして置換アルキルは、１個またはそれ以上の水素原子が、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ。

ＯＨ，ＱＣ，−ｃｒアシルル、０ＣＯＲ’　、−ＣＯＯＨ，−ＣＨｏ、、−ＣＯＨ２、−ＣＮ％ＳＨ＝　Ｓ　（Ｃｒ　−Ｃｒ　）アルキル、Ｓ　（０）、Ｒ″′ 、−Ｏ（ＣＨｚ　ＣＨ，Ｏ）、ＣＨ２ＣＨ！ＯＨ。

−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨｘ　、５ＣＯＲ’、Ｏ３（０）！　Ｒ”　、Ｎ、　、ＮＨ！　、Ｎ　（Ｒ’　、Ｒ’　）、１−イミダゾリルおよびＮ（アシル、Ｒ’）Ｃ式中、Ｒ″、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′、Ｒ“、Ｒ′、ＲｇおよびＲ１はＨまｔ二はアルキル〜３であり；但し、２個のへテロ原子は河−の炭素原子に直接結合することができないという条件付きである）から成る群より選択される置換基によって置換されている）を有する化合物または薬学的に許容しうるその塩。

２、ＸおよびＹが両方ともＯである請求項１に記載の化合物。

３．　Ｒ＋がＯＨで置換したＣ１〜Ｃ，アルキルであり且つＲ２がＨである；かまたはＲ：がＯＨで置換したｃ、−Ｃｓアルキルであり且つＲ，がＨであり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒｓ８よびＲ６がＨである請求項１に記載の化合物。

４、　請求項１に記載の化合物であって、およびから成る群より選択される上記化合物または薬学的に許容しうるその塩。

且・である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。

見、　請求項１に記載の化合物の治療的有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む哺乳動物の腫瘍治療用薬剤組成物。

、Ｚ−１請求項１に記載の化合物の治療的有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む哺乳動物の乾き治療用薬剤組成物。

且、化学式スキーム２．３．４．５．６または７の工程を実施することを含む請求項１に記載の式■を有する化合物を製造する方法。」以上

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、ＮＨ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）またはＳであり；但し、ＸがＳである場合、ＹはＮＨ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）ではないという条件付きであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、−ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ８，Ｒ９）、−ＣＯＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＯＲ８、−ＣＨ−ＮＮＨＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、−ＯＣ１〜Ｃ７アルキル、−ＯＣ１ −Ｃ７置換アルキル、−ＯＣＯＲ９、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ７）置換アルキル、ＳＣＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２，Ｒ１３）およびＮ（アシル，Ｒ１４）であり；Ｒ１およびＲ２は一緒になってＯ、ＮＯＨ、ＮＯＲ８、＝ＣＨ２またはＮＮＨＣＯＮＨ２であってよいし；Ｒ３およびＲ４は一緒になってＯ、ＮＯＨ、ＮＯＲ８、＝ＣＨ２またはＮＮＨＣＯＮＨ２であってよいし；Ｒ１およびＲ４は一緒になって炭素−炭素結合であってよいし、但し、Ｒ２およびＲ３は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、−ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ７、− ＣＯＮ（Ｒ８，Ｒ９）、−ＣＨ＝ＮＯＲ１０および、−ＣＨＮ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２から成る群より選択されるという条件付きであり；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、−ＯＣ１〜Ｃ７アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ７置換アルキル、−ＯＣＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ７）置換アルキル、ＳＣＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１８，Ｒ１９）およびＮ（アシル，Ｒ２０）であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同じであってよいしまたは異なってよく、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；そしてｎは１または２であり；但し、Ｒ１およびＲ２の両方がヘテロ原子によって１０位に直接結合することはできないし、Ｒ３およびＲ４の両方がヘテロ原子によって１１位に直接結合することはできないという条件付きであり；そして更に、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全炭素原子数は１４を越えないという条件付きであり；そして更に、ＸおよびＹが両方ともＯである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６全部がＨであることはできないという条件付きである）を有する化合物または薬学的に許容しうるその塩。
２．ＸおよびＹが両方ともＯである請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の一つが、ＯＨ、Ｎ３、ＯＣ１〜Ｃ７アルキル、ＯＣ１〜Ｃ７置換アルキル、ＯＣＯＲ９、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２，Ｒ１３）およびＮ（アシル，Ｒ１４）から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
４．Ｒ１がＯＨで置換したＣ１〜Ｃ３アルキルであり且つＲ２がＨである；かまたはＲ２がＯＨで置換したＣ１〜Ｃ３アルキルであり且つＲ１がＨであり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである請求項１に記載の化合物。
５．請求項１に記載の化合物であって、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選択される上記化合物または薬学的に許容しうるその塩。
６． ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
７．請求項１に記載の化合物の治療的有効量を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬剤組成物。
８．哺乳動物において腫瘍を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物の抗腫瘍有効量を投与することを含む上記の方法。
９．哺乳動物において乾癬を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して請求項１に記載の化合物の抗乾癬有効量を投与することを含む上記の方法。
１０．化学式スキーム２、３、４、５、６または７の工程を実施することを含む請求項１に記載の式Ｉを有する化合物を製造する方法。