HUT70187A - Process for preparing oxadiazepine derivatives condensed with indole and pharmaceutical compositions of anti-tumor and anti-psoriatic activity containing said compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik — beleértve az előállításukat is —, hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint alkalmazásuk daganatos betegségek és a pszoriázis gyógyszeres kezelésére képezik.

Az (I) általános képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom, de ha X oxigénatomot jelent, lehet iminocsoport, valamint két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxicsoport együttesen;

R]_, R₂, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogén-, fluor-, klórvagy brómatomot, 1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoportot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoportot, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy szubsztituált alkil-tio-csoportot, formil-, ciano-, szemikarbazono-metil-, hidroxi-, azido-, amino- vagy merkaptocsoportot, valamint RgRgN-CO-, R7-O-CO-, Rg-O-N=CH-, Rg-CO-O-, R10-CO-S-, RnSO_n-, R12^r13ⁿ~ vagy (acil)Ri4N- általános képletű csoportot; vagy

R]_ és R₂, illetve R3 és R4 együttes jelentése oxigénatom, hidroxi-imino-, metilén- vagy szemikarbazonocsoport, illetve Rg-O-N= általános képletű csoport; vagy

Rjl és R4 együttesen szén-szén kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; azzal a megszorítással, hogy

R₂ és R3 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom,

V

1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, formil-, ciano- vagy szemikarbazono-metil-csoport, illetve R7-O-CO-, RgRgN-CO- vagy R₁q-O-N=CH- általános képletű csoport;

Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoport, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy szubsztituált alkil-tio-csoport, hidroxi-, merkapto-, azido- vagy aminocsoport, illetve R^g-CO-Ο-, R₁₆-CO~S-, R₁₇~SO_n-, R-j_gR]_gNvagy (acil)R₂QN- általános képletű csoport;

R₇, Rg, Rg , R₁₀, Rh- ^R12' ^R13' ^R14' ^R15' ^R16' ^R17' ^R18' ^R19 ^és

R₂q jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil- vagy szubsztituált alkilcsoportot jelenthet; és n értéke 1 vagy 2;

kizárva azonban, hogy az R-j_ és R₂ szimbólumok, illetve az Rg és R4 szimbólumok közül egyidejűleg mindkettő olyan csoportot jelent, amely valamely heteroatomjával közvetlenül kapcsolódik a 10-helyzetű, illetve a 11-helyzetű szénatomhoz;

továbbá azzal a korlátozással, hogy az R-p R₂, Rg és R₄ szimbólumoknak megfelelő, egyidejűleg jelen levő 1-7 szénatomos alkilcsoportokban a szénatomok száma összesítve legfeljebb 14 vagy annál kevesebb lehet; és ha X és Y egyaránt oxigénatomot jelent, akkor Rj_, R₂, Rg, R4,

Rg és Rg legalább egyikének hidrogénatomtól különböző szubsztituenst kell jelentenie.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X és Y jelentése oxigénatom.

Ugyancsak kiemelkedő jelentőséget tulajdonítunk azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében az Rp ^R2' ^r3 ^r4 szimbólumok valamelyike hidroxi-, azido-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxi-, merkapto-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy aminocsoportot, illetve Rg-CO-O-, ^Rll^-son^-' ^r12^r13ⁿ~ ^va9Y (acil)R₁₄N- általános képletű csoportot j elent.

Mindazonáltal a legfontosabb (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R^ jelentése 1-3 szénatomos, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom; vagy R₂ jelentése 1-3 szénatomos, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és Rj_ jelentése hidrogénatom; valamint R₂, R₄, R₅ és Rg egyaránt hidrogénatomot jelentenek.

A fontosabb (I) általános képletű vegyületek közé soroljuk például a (25), (27), (28), (29), (30), (33), (34), (35), (36a), (36b), (37a), (37b), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44),

(45) ,	(47) ,	(48) ,	(49) ,	(50) ,	(51) ,	(52) ,	(53) ,	(62) ,	(63) ,	(68) ,
(69) ,	(70) ,	(71) ,	(72) ,	(73) ,	(74) ,	(77) ,	(78) ,	(79) ,	(79’ )	, (83)
(84) ,	(85) ,	(86) ,	(91) ,	(92) ,	(94) ,	(95) ,	(96a) ,	. (96b)	, (97	a) és

(97b) képletű vegyületeket, amelyek közül külön ki kell emelnünk a (38) képletűt, mint a találmány szerinti legfontosabb hatóanyagot .

A találmány tárgyát képezik azonfelül mindazon gyógyszerkészítmények, amelyek a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, ható • · · * « anyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyikének terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák.

A találmány tárgya továbbá eljárás daganatos betegségek kezelésére, amely abban áll, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyebeinek valamely (I) általános képletű vegyület daganatellenes szerként hatékony mennyiségét adják; és még továbbá a találmány tárgya eljárás a pszoriázis kezelésére, amikor is emlős fajok ilyen betegségben szenvedő egyebeinél a kezelést a megfelelő (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségével végezzük.

A találmány szerinti vegyületek számozását külön is bemutatjuk egy kinagyított (I) általános képlet segítségével, amely képletben természetesen az R_lr R₂, R3, R4, R5, Rg, X és Y szimbólumok jelentése a korábban megadottakkal azonos. A képletekben az egyik végén megvastagított folytonos vonal azt jelenti, hogy a kötést jelképező vegyértékvonal a papír síkja fölé nyúlik, vagyis a hozákapcsolódó csoport a papír síkja felett helyezkedik el, míg a pontozott vagy szaggatott vonalat pont ellentétesen értelmezzük, tehát az a papír síkja alatt elhelyezkedő csoportot kapcsolja a gyűrűhöz. Ha vegyértékvonalként hullámvonalat használunk, az jelentheti egyrészt, hogy az adott kémiai kötés térbeli elhelyezkedése, azaz sztereokémiája nem ismert, másrészt jelentheti a sztereokémiailag különböző vegyületek — egyiknél a kötés a papír síkja alatt, a másiknál a papír síkja felett helyezkedik el — keverékét.

A találmány szerinti vegyületek molekulájában aszimmetriacentrumok is találhatók, következésképpen az (I) általános kép- 6 let magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomert, és magától értetődően mind a tiszta izomerek, mind azok keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Hacsak az adott helyen nem szerepel eltérő utalás, a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárások rendszerint olyan terméket eredményeznek, amely az összes lehetséges szerkezeti izomert magában foglalja, bár jól tudjuk, hogy a fiziológiás hatás nagymértékben függhet a térszerkezettől. Az izomereket általános ismert, a preparatív kémiai eszköztárához tartozó módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, preparatív réteg- vagy oszlopkromatográfiás eljárásokkal, szilikagélen, alumínium-oxidon vagy fordított fázisú gélen, illetve nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással választhatjuk szét.

Az enantiomereket — ahol ez a molekulaszerkezetből adódóan lehetséges — szétválaszthatjuk többek között optikailag tiszta reagensekkel képzett származék vagy só formájában a fenti módszerek valamelyikével, de eljárhatunk úgy is, hogy az elválasztást királis adszorbensen, kromatográfiás technikát alkalmazva, közvetlenül végezzük.

A (38) és (39a) képletű vegyűleteket példaként említhetjük az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyaira, ezek ugyanis egymás enantiomerjei. Amint azt már fentebb hangsúlyoztuk, mindkét vegyület, illetve a hasonló sztereokémiái viszonyban álló vegyületek, valamint azok racém keverékei, egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Itt a leírásban egyébként a szerkezeti képleteket, hacsak nem éppen a térszerkezetet kívánjuk hangsúlyozni, mindig úgy ad • · · juk meg, hogy a cukorból származtatható molekularészben a hídfő hidrogénatomjainak vegyértékvonalai a papír síkjától számítva lefelé irányulnak, vagyis az (I) általános képlet, az R^, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, X és Y szimbólumokkal jelölt szubsztituenseket a korábban felsoroltak közül választva, egyaránt jelenti az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő (la) általános képletű vegyületeket, vagy a két képlettel ábrázolt enantiomerek keverékét .

A legtöbb, itt a leírásban előforduló szerkezeti képlet — ezek mindegyike az (I) általános képletből vezethető le oly módon, hogy az R₁₍ R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, X és Y szimbólumok helyére az előzőekben megadottak közül választható csoportokat írjuk be — vonatkozik az összes lehetséges sztereoizomerre, amelyek az (a), (b), (c) és (d) általános képletekkel ábrázolt szerkezeti elemekből adódóan létezhetnek. Ha viszont valamely vegyület esetében éppen azt akarjuk kiemelni, hogy egy bizonyos sztereoizomer módosulatról van szó, akkor helykímélés céljából az (a), (b), (c) és (d) általános képleteknek megfelelő ábrázolást alkalmazva, csak az alsó gyűrűnek megfelelő molekularészt tüntetjük fel, és a vegyértékvonalakat, amelyekkel a gyűrű a molekula többi részéhez kapcsolódik, hullámvonallal vágjuk el.

Két különböző, a találmány szerinti vegyület lehet továbbá egymásnak diasztereomerje is, például a (38) és (39) képletű vegyületek, illetve a (39a) és (39b) képletű vegyületek diasztereomerek, és természetesen ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azon- 8 felül előfordulhatnak szolvatált — beleértve a vizet tartalmazó, korábban hidrátoknak nevezett addiciós vegyületeket, például a hemihidrátokat — és nem szolvatált formában is. Általában azt mondhatjuk, hogy azok a szolvatált módosulatok, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal és hasonlókkal képezhetők, a találmány célját tekintve teljesen egyenértékűek a vegyületek nem szolvatált alakjaival.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében valamilyen bázikus csoport, például amino-metil-csoport található, gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók át. Előnyösek a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók, amelyek akkor keletkeznek, ha a megfelelő találmány szerinti vegyülethez valamely ásványi sav, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav, illetve valamilyen szerves sav, például ecetsav, propionsav, valeriánsav, olaj sav, palmitinsav, sztearinsav, laurinsav, benzoesav, tej sav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav és hasonlók sztöchiometrikus mennyiségét adjuk.

A leírásban és az igénypontokban használt szakkifejezések egységes értelmezése végett szükségesnek tartjuk azok jelentését tisztázni. Eszerint — hacsak az adott helyen eltérő meghatározás nem szerepel — alkilcsoport alatt, beleértve azokat is, ahol az alkilcsoport csak része egy összetett csoportnak — ilyen például az alkoxicsoport és hasonlók —, 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk. Előfordulhat, hogy a szénatomok számát valamilyen okból korlátozni kívánjuk, ez esetben az adott csoportot ·· · ·♦ « • · ·· 4» · · ·· · · · · · • · · · ·«·«· például 1-3 szénatomos alkilcsoportként nevezzük meg, amely elnevezés egy olyan telített szénhidrogénből származtatható, egyenes vagy elágazó láncú csoportra vonatkozik, amelyben a szénatomok száma 1-3 lehet.

A szubsztituált alkilcsoport kifejezést használjuk azoknak az alkilcsoportoknak a meghatározására, amelyek képletében egy vagy több hidrogénatom helyén fluor-, klór- vagy brómatom, valamint hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, karboxi-, formil-, ciano-, merkapto-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, azido- vagy 1-imidazolil-csoport, illetve R^a-CO-O-, R^-CO-, R^c-SO_n-, R^-CO-S-, HO-CH2-CH2-(O-CH₂-CH₂)g-0-, CH3-O-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)p-0-, R^e-SO2~O-, RÍr9n- vagy (aciljR^N- általános képletű csoport — az általános képletekben R^a, Rb, R^c, rő, R^e, rí, RÚ és R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; n értéke 1 vagy 2; q és p értéke pedig 1, 2 vagy 3 — áll, kizárva azonban azt az esetet, amikor ugyanahhoz a szénatomhoz közvetlenül két heteroatom kapcsolódik .

Az acilcsoport értelmezésünk szerint olyan alkil-karbonil-, szubsztituált alkil-karbonil-, aril-karbonil- vagy aralkil-karbonil-csoportokat jelenthet, amelyeknél az alkil-, aril- és aralkilcsoport megfelel az itt adott meghatározásnak.

Arilcsoport alatt mono- vagy biciklusos aromás vegyületekből származtatható — elsősorban 6-14 szénatomos — csoportokat, például fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot értünk. Az arilcsoport azonfelül szubsztituált is lehet, és a szubsztituenseket a halogénatomok, így klór-, bróm-, fluor- és/vagy jódatom, valamint alkoxi-, alkil- és aminocsoport közül választhatjuk.

Az aralkilcsoport itt a leírásban egy olyan, fentebb már • · · · · · · • · · · ·····

- 10 - ........

definiált alkilcsoportot jelent, amelynek valamely hidrogénatomját egy, az iménti meghatározásnak megfelelő arilcsoportra cseréltük fel. Példaként megemlíthetjük többek között a benzil-, a fenetil- és a 4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-benzil-csoportot, vagy más hasonlókat.

A heteroatom kifejezés a szén- és hidrogénatomon kívül bármely más atomra vonatkozhat.

Az (I) általános képletű vegyületeket az [A], [B], [C], [D], [E], [F] és [G] reakcióvázlatokon látható szintézisutakat követve állíthatjuk elő, a továbbiakban az ezekre alapozott eljárásokat részleteiben, példák bemutatásával is, ismertetjük. A szintézisutak leírásához használt általános képletekben Rji, R₂> R3, R₄, R₅ és Rg eltérő utalás hiányában az előzőekben megadott jelentésűek, míg R jelentése hidrogénatom vagy brómatom, illetve R₂₁-O-CO- általános képletű csoport, ahol R₂j_ alkil-, aril-, valamint aralkilcsoportot jelenthet; R₂₂, R23 és R₂₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R₂₅ jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; és R₂g jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy benzilcsoport.

A bemutatott szintézisutakhoz szükséges kiindulási vegyületek részben ismertek, részben ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk azokat. A (II) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban például az irodalomban több közleményt is találunk: Bhida és munkatársai: Chem. and Ind. 1957, 363; Mann és Wilcox: J. Chem. Soc. 1958, 1525; Moldenhauser és Simon: Chem. Bér. 102, 1198 (1969); Bergmar és Perkman: Tetrahedron Letts. 28, 4441 (1987) ; és Bergmar: Chemica Scripta 27 , 539 (1987) . Az öt közlemény a találmányba hivatkozásként épül be, ezekben vagy olyan eljárásokat írnak le a szerzők, amelyekkel valamely (II) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, vgy a közleményben leírt vegyületek köztitermékek, amelyek alkalmasak arra, hogy belőlük ismert eljárásokkal eljussunk a kívánt (II) általános képletű vegyűlethez.

A (III) általános képletű vegyületek előállítása általánosan ismert a szakirodalomból.

A reakcióvázlatokból, valamint az azokhoz tartozó, később ismertetendő magyarázatokból kiderül, hogy az (I¹) , (I¹¹) , _(Ιϋί_{)( (I}iv_{)r (I}v_{)r (I}vi_{)f (I}vii_{)f (I}viii_{)r (I}ix_{}< (I}x_{)r (I}xi₎₍ (I^xii), (I^xiii), (I^xiv), (I^xv), (I^xvi), _(Ixvii_{)z (I}xix_{} és (XI)} általános képletek mindegyike az (I) általános képlet valamely kevésbé általánosítható formája. Hasonlóképpen a (IV) általános képlet definíciószerűen magában foglalja a (IV) és (IV) álta lános képleteket is.

Amennyiben külön nem térünk ki rá, a vázlatokban feltünte tett és a példákban részletesen leírt reakciók kivitelezése valamilyen inért atmoszférában, például argongáz vagy nitrogéngáz alatt történik. A hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg.

Az [A] reakcióvázlatból kitűnik, hogy ha egy (II) általános képletű vegyületet — előnyös, ha a képletben R jelentése hidrogénatom — valamilyen sav jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. A sav lehet valamilyen protonsav, például sósav, toluolszulfonsav, kámforszulfonsav vagy más ilyen sav, illetve lehet Lewis-sav, így bór-trifluorid, ón-tetraklorid vagy » « titán-tetraklorid és hasonlók, mindazonáltal legelőnyösebbnek a kámforszulfonsavat tartjuk. A reagáltatást valamilyen apoláris oldószerben, például toluolban, vagy még inkább metiién-dikloridban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A keletkezett (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben a szokásos módszereket — ilyen például az oszlopkromatográfia vagy az átkristályosítás — alkalmazva megtisztíthatjuk, de felhasználhatjuk tisztítás nélkül is a következő reakciólépésben a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállításához.

Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy az [A] reakcióvázlat szerinti szintézisutat követve a (III) általános képletű vegyületet gyakran racém formában — ez alatt a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek keverékét értjük — reagáltatjuk, amikor is a kapott termék például az (A), (B), (C) és (D) általános képletű vegyületekbol áll.

Az (A) és (B) általános képletű vegyületek, továbbá hasonlóképpen a (C) és (D) általános képletű vegyületek egymásnak diasztereomerjei, míg az (A) és (D) általános képletű vegyületek, illetve ugyanúgy a (B) és (C) általános képletű vegyületek viszonylatában enantiomer párokról beszélhetünk. A fenti reakció itt tárgyalt sztereokémiái következményeit egyébként ugyanebben a formában átvisszük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre is, ha ezeket a köztitermékeket továbbreagáltatjuk. A találmány szerinti más vegyületek esetében is létezhetnek hasonló sztereoizomer alakok.

A [B] reakcióvázlaton szemléltetett szintézisút első lépésében egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk ammó « · niával, illetve valamilyen ammóniaként reagáló reagenssel, például ammónium-karbonáttal. A reagáltatást mindenképpen előnyösebb azonban ammóniával, alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, de inkább N,N-dimetil-formamidban, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezni. Az igy keletkezett (I¹) általános képletű vegyületet vagy közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez, hogy például átalakítsuk egy másik (I) általános képletű vegyületté, vagy megtisztíthatjuk a szokásos módon, például oszlopkromatográfiát alkalmazva, illetve átkristályosítással.

A fenti módon előállított (I ^-) általános képletű vegyületek alkalamas redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál vagy — előnyösebben — nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál a megfelelő (I¹¹) általános képletű vegyületekké redukálhatok. A redukciót célszerű valamilyen apoláris oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban — a tetrahidrofurán előnyösebb —, hozzávetőlegesen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten kivitelezni. A kapott terméket általánosan ismert tisztítási technikát alkalmazva, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, illetve tisztítás nélkül felhasználhatjuk egy másik (I) általános képletű vegyület előállításához .

Egy másik eljárásváltozat szerint — a [B] reakcióvázlaton ezt is nyomon követhetjük — az előállított (I¹) általános képletű vegyületet boránnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (I¹¹¹) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást ez esetben is valamilyen apoláris oldószerben, például dioxánban ·· « ·« · • ♦ · · r · · ·· · * · « · • 9 « · ····« • · «♦· l< 4

- 14 vagy — előnyösen — tetrahidrofuránban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A termék tisztítása ugyancsak ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással történhet.

A [C] reakcióvázlaton bemutatott szintézisutat követve először egy (IV) általános képletű vegyületet brómozunk, például elemi brómmal vagy más, előnyösebbnek mutatkozó brómozószerrel, így N-bróm-szukcinimiddel vagy fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal, valamilyen poláris oldószerben, például N,N-dimetil-acetamidban vagy — előnyösen — N, N-dimetil-formamidban, hozzávetőlegesen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az így keletkezett (VIII) általános képletű vegyületet, ha szükséges megtisztítjuk — a tisztítást a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással végezhetjük —, de közvetlenül, tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez .

A bemutatott szintézisúton haladva, a következő lépésben a kapott (VIII) általános képletű vegyületet réz(I)-cianiddal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté. A reagáltatást célszerűen valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban — ez esetben az N,N-dimetil-acetamidot tartjuk előnyösebbnek —, hozzávetőlegesen 140-200 °C-on végezzük. A reakcióterméket, azaz a kapott (IX) általános képletű vegyületet tisztítás nélkül továbbreagáltathatjuk vagy kívánt esetben a szokásos módon, oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással megtisztíthatjuk.

A (IX) általános képletű vegyületek valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal vagy — előnyösen — kálium-hidroxiddal valamilyen poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban reagáltatva alakíthatók át egy (I^1V) általános képletű vegyületté. A reagáltatást rendszerint 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a kapott (I^1V) általános képletű vegyületet pedig a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztítjuk, illetve adott esetben tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez .

Az (I^1V) általános képletű vegyületek további átalakítására két lehetőség kínálkozik. Az egyik, miszerint valamilyen vizes savval, például sósavval vagy kénsavval, illetve — előnyösen — trifluor-ecetsavval kezeljük, amikor is a megfelelő (I¹) általános képletű vegyület keletkezik. A savas hidrolízist valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy metanolban, célszerűen azonban dimetil-szulfoxidban, 0 és 100 °C közöttti hőmérsékleten végezzük, majd a terméket adott esetben tisztítás nélkül, közvetlenül átalakítjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté, illetve — ha szükséges — ismert módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztítjuk.

A másik eljárásváltozatnak megfelelően a kapott (I^1V) általános képletű vegyületet ecetsav jelenlétében alkalmas redukálószerrel, így borán-terc-butil-amin komplex vagy — előnyösen — nátrium-[ciano-trihidrido-borát] segítségével egy (I¹¹¹) álta lános képletű vegyületté redukáljuk.

A redukciót rendszerint valamilyen poláris oldószerben, pél dául Ν,Ν-dimetil-formamidban, etanolban, illetve legkedvezőbben ecetsavban, 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott (I¹¹¹) általános képletű vegyületet a szokott módon, oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.

A [C] reakcióvázlaton látható szintézisút az egyik legfontosabb az (I) általános képletű vegyületek előállítására kidolgozott eljárások közül.

A [D] reakcióvázlat a kénatom beépítési lehetőségeit mutatja be. Ha egy (IX) általános képletű vegyületet valamilyen poláris oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy még inkább dimetil-szulfoxidban, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten nátrium- díszül fiddal , hidrogén-szulfid és piridin adduktjával vagy — előnyösen nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatunk, a megfelelő (l^vl) általános vegyületet kapjuk. Kívánt esetben a terméket oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthat j uk.

Egy másik eljárásváltozat szerint — ezt is a [D] reakcióvázlat szemlélteti — a kénatomot úgy is bevihetjük a molekulába, hogy egy (I^1V) általános képletű vegyületet reagáltatunk nátrium-diszulfiddal, hidrogén-szulfid és piridin adduktjával vagy — előnyösen — nátrium-hidrogén-szulfiddal. A reagáltatást ez esetben is valamilyen poláris oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy — és ez az előnyösebb — dimetil-szulfoxidban, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A termék egy (I^v) általános képletű vegyület, amelynek tisztítása ismert módon, például oszlopkromatográfiás eljárással történhet.

Az [E] reakcióvázlaton szemléletetett szintézisút első lé-

pésében egy (I^xv11) általános képletű vegyület és valamilyen szulfonilező reagens, például metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid vagy benzolszulfonsavanhidrid, illetve általánosságban egy ^R22”^SO2^_C1 általános képletű vegyület — a képletben R22 metil-, fenil- vagy p-tolil-csoportot jelent — reakciójával egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást célszerűen valamilyen hidroxicsoportot nem tartalmazó oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, alkalmas bázis, elsősorban piridin, N,N-diizopropil-etil-amin vagy trimetil-amin jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A keletkezett (XI) általános képletű vegyületet tisztíthatjuk, vagy tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. Amennyiben a tisztítás mellett döntünk, megfelelő tisztítási módszer lehet például az oszlopkromatográfia vagy az átkristályosítás. Az (Ι^χν1Σ) általános képletű kiindulási vegyületeket a már korábban tárgyalt és a reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal állíthatjuk elő.

A fentiek szerint kapott (XI) általános képletű vegyületet a következő lépésben valamilyen aminnal, például ammóniával, metil-aminnal vagy dietil-aminnal reagáltathatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (I^V111) általános képletű vegyülethez jutunk. A reagáltatást rendszerint valamilyen poláris oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy a legelőnyösebbnek tartott dimetil-szulfoxidban, 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A keletkezett (I^V111) általános képletű vegyületet vagy közvetlenül, tisztítás nélkül felhasználjuk egy másik (I) általános képletű vegyület előállításánál kiindulási vegyületként, vagy ismert módon, például átkristályositással megtisztítjuk.

Ugyancsak az [E] reakcióvázlat mutatja a másik lehetséges szintézisutat, miszerint a kapott (XI) általános képletű vegyület alkalmas bázissal, így trietil-aminnal vagy még inkább diaza-bicikloundecénnel reagáltatva egy (I^V11) általános képletű vegyületet eredményez. A reagáltatást valamilyen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy célszerűen dimetil-szulfoxidban, 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A kapott (I^V11) általános képletű vegyületet, amennyiben nem használjuk fel közvetlenül egy másik (I) általános képletű vegyület előállításához, az ismert és szokásos módszerek valamelyikével, például átkristályositással tisztítjuk.

Az [F] reakcióvázlaton bemutatott szintézis egy (I^1X) általános képletű vegyület oxidációjával indul, és az első lépésben a termék egy (I^x) általános képletű aldehid. Az oxidálószer lehet például piridin és kén-trioxid adduktja, amellyel dimetil-szulfoxidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre az oxidációt. Az (I^x) általános képletű terméket azután vagy közvetlenül felhasználjuk a szintézis következő lépéséhez, amikor is egy másik (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy a szokott módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztítjuk. Az (I^1X) általános képletű kiindulási vegyületeket a [B] reakcióvázlaton szemléltetett módon állíthatjuk elő.

Az (I^x) általános képletű vegyületek valamilyen szerves oldószer és víz elegyében, így dimetil-szulfoxid és víz vagy N,N« ·

- 19 -dimetil-formamid és víz elegyében, alkalmas oxidálószerrel, például ezüst-oxiddal, hozzávetőlegesen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten kivitelezett oxidációja a megfelelő (I^X1) általános képletű vegyületet eredményei, amelyet a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatunk, illetve közvetlenül átalakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté.

A szintézis következő lépése a kapott (I^X1) általános képletű vegyület észteresítése lehet, ami történhet például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal, valamilyen poláris oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 0-50 °C-on, alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében. Az így kapott (I^X11) általános képletű észtert a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, illetve tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználhatjuk a szintézis következő lépéséhez, és átalakíthatjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté.

A fent említett átalakítást végezhetjük például oly módon, hogy a kapott általános képletű vegyületet valamilyen poláris oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, hozzávetőlegesen 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten ammóniával reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (I^xv) általános képletű savamid keletkezik. Előnyös, ha a reagáltatást inért atmoszférában, például argongáz vagy nitrogéngáz alatt végezzük. Az (I^xv) általános képletű savamidokat egyébként egy másik eljárásváltozatot követve is előállíthatjuk, amikor is a megfelelő (I^⁴) általános képletű vegyületet valamilyen apoláris oldószerben, például metilén-diklorid20 bán vagy toluolban, ammóniával és trimetil-alumíniummal reagáltatjuk 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten.

Amint azt a [G] reakcióvázlat szemlélteti, az (^X1) vagy (I^xv) általános képletű vegyületekből minden nehézség nélkül megkaphatjuk a megfelelő (I^X1X) általános képletű aminovegyületet a karbonsavakra, illetve karboxamidokra leírt lebontással, például a Curtius- vagy Hoffmann-lebontással. A kapott (I^X1X) általános képletű terméket felhasználhatjuk egy másik (I) általános képletű vegyület szintéziséhez, közvetlenül, tisztítás nélkül, illetve a szokásos tisztítási műveletekkel, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással megtisztíthatjuk.

Az (I^xl) általános képletű vegyületekből a megfelelő (I ^xv5 általános képletű savamidok előállításának egy további előnyös módját képezik azok az eljárások, amelyeknél a savat először valamilyen aktiváló reagenssel, például etil-(klór-formiát)-tál vagy pivaloil-kloriddal reagáltatjuk. A reagáltatást valamilyen aprotikus, tehát hidroxicsoportot nem tartalmazó oldószerben, így metilén-dikloridban vagy kloroformban, -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, trietil-amin jelenlétében végezzük. Az aktivált savszármazékból ammóniával, 0 és +25 °C közötti hőmérsékleten kapjuk a kívánt (I^xv) általános képletű savamidot, amelyet vagy közvetlenül felhasználunk egy másik (I) általános képletű vegyület előállításához, vagy a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással megtisztítjuk a terméket.

Az (I^xv) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, 0 és 50 °C • ·« · ♦ * • · · · · · · közötti hőmérsékleten, trietil-amin jelenlétében foszgénnel, illetve piridin jelenlétében benzolszulfonil-kloriddal reagáltatva dehidratálhatjuk, aminek eredményeképpen egy (I^XV1) általános képletű nitrilt kapunk. A terméket a szokásos módon, elsősorban kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, illetve közvetlenül kiindulási vegyületként használhatjuk egy másik (I) általános képletű vegyület szintézisénél.

Az [F] reakcióvázlaton nyomon követhetjük az (I^x) általános képletű vegyületek további átalakítási módozatait is, például előállíthatunk egy (Ι^Χ111) általános képletű oximot, ha egy R₂₆-O-NH₂ általános képletű vegyülettel — a képletben R₂₆ jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy benzilcsoport — reagáltatjuk a megfelelő (I^x) általános képletű aldehidet. A reagáltatást általában valamilyen poláris oldószerben, így etanolban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott (I^X111) általános képletű vegyületet a szokásos módszereket alkalmazva, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatj uk.

Az (I^x) általános képletű vegyületeket valamilyen poláris oldószerben, így metanolban, etanolban vagy N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten szemikarbaziddal reagáltatva átalakíthatjuk továbbá egy (I^X1V) általános képletű szemikarbazonná is. A terméket a szokásos módszerekkel, például oszlopkromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.

Figyelmesen megnézve az [F] reakcióvázlatot láthatjuk, hogy a felsorolt kémiai átalakítások mindegyike a cukorból származó molekularészt, illetve a 10-helyzetű szénatom található szubsztituenst érinti. Nyilvánvaló és könnyen belátható, hogy hasonló kémiai átalakításokat végezhetnénk a 11-helyzetű szénatomon, illetve ugyanazon vegyület 10- és 11-helyzetű szénatomján egyaránt, ha volna olyan kiindulási vegyületünk, amely a megfelelő helyen, vagyis 11-helyzetben, illetve mindkét helyzetben, tehát a 10-es és 11-es szénatomon egyaránt hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált. Ez az elvárás viszont könnyen teljesíthető, hiszen a leírásban végig pontosan ilyen vegyületek előállítását tárgyaljuk, vagyis ilyen módon további (I) általános képletű vegyületek előállítására van lehetőségünk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek daganatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, különösen hatékony kemoterápiás szernek bizonyultak például a bőrrák, a végbélrák és a mellrák esetében. A találmány szerinti vegyületek a HT-24 humán mellráksejtekkel és a HT-29 humán végbélráksejtekkel végzett vizsgálatok során csökkentették a telepek képződését.

Újabban Meyer és munkatársai [Int. J. Cancer 43 , 851-856 (1989)], valamint Takahashi és munkatársai [The Journal of Antobiotics 40, 1782-1783 (1987)] más indolo-karbazolokkal kapcsolatban kimutatták, hogy azok a vegyületek, amelyek a proteinkináz C (PKC) inhibirotai, az egér P388 limfoid leukémiával és a humán HL60 promielocitás leukémiával szemben is hatékonynak bizonyultak. A fenti két publikáció alapján megengedhetjük tehát azt a következtetést, hogy a találmány szerinti hatóanyagok gátló hatását várhatóan a P388 és HL60 sejtvonalon is igazolni le23 hét.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek daganatellenes hatékonyságát a proteinkináz C (PKC) gátlása alapján mutattuk ki. A vizsgálatokat a W.R. Bishop, J. Petrin, L. Wang, U. Ramesh és R.J. Dőli [Biochemical Pharmacology 40, 2129-2135 (1990)], valamint Hannun és munkatársai [J. Bioi. Chem. 260, 10039-10043 (1985)] által leírt, mixed micellar assay néven ismert módszerrel, illetve annak némileg módosított változatával végeztük. A vizsgálat menete a következő:

Elkészítjük az összesen 0,25 ml térfogatú, alábbi összetételű reakcióelegyet: 20 mM TRIS-hidroklorid (pH = 7,5); 200 mg/ml hiszton III-S; 10 mM magnézium-klorid; 5 mM [^-³²P]ATP (4 x 106 cpm/mmol); 200 mM kalcium-klorid; 32 mg/ml foszfatidil-szerin;

1,6 mg/ml 2-acetil-l-oleoil-glicerin; és a találmány szerinti vizsgálati anyag különböző koncentrációban, amelyet a dimetil-szulfoxiddal készült törzsoldatból mérünk be. A dimetil-szulfoxid végső koncentrációja a reakcióelegyben 2 g/100 ml. A reakciót mintegy 7 mg részlegesen tisztított, patkányagyból nyert proteinkináz C hozzáadásával indítjuk el, 23 °C 15 percnyi időt hagyunk a reagáláshoz, majd leállítjuk a reakciót oly módon, hogy a triklór-ecetsavval kicsapott foszforilezett hisztont Brandel Cell Harvester (Model No. M-24-R) segítségével rávisszük egy GF/C szűrőre.

Az 1. táblázat adatai a találmány szerinti vegyületeknek a fenti módon meghatározott hatékonyságát mutatják.

IC₅₀ (nM)

1. táblázat

A vegyület előállítását leíró példa száma

25	13
26	19
27	18
28	58
29	42
30	50
33	180
34	18
35	7
36	10
37	115
38	1
39	5
40	15
41	7
47	5
45	13
46	230
47	11
48	7
49	4
57	23
58	23

• · * * « · · · · · · * · « * ·

1. táblázat (folytatás)

A vegyület előállítását leíró példa száma

IC₅₀ (nM)

0,6

0,8

1,0

0,5

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek pszoriázissal szemben mutatott hatékonyságát normál humán keratinociták [^{3 * 5}H]timidin-felvételének alapján határoztuk meg. A vizsgálat menete a következő:

Másodszori átoltás után MCDB 153 tápoldatban, 37 °C-on, 5 % szén-dioxidot tartalmazó légtérben tenyésztett normál humán keratinocitákat használunk a kísérletekhez. A találmány szerinti vizsgálati anyagokból 5 mM koncentrációjú törzsoldatot készítünk. 6 kísérleti helyes tenyésztőtálban a sejteket addig hagyjuk szaporodni, amíg 60-80 %-ban összefüggő réteg keletkezik. Ekkor a vizsgálandó anyag olyan mennyiségét adjuk a tenyészethez, hogy x 10’⁶ M koncentrációban legyen jelen, és egyidejűleg l^Ci/ml koncentrációban [³H]timidint is adunk a reakcióelegyhez. 20 órával később a sejteket elkülönítjük, és folyadékszcintillációs számlálóban megmérjük a tríciumból származó radioaktivitást. A

2. táblázatban itt megadott eredményeket minden egyes vegyületre 8 kísérlet átlagából számítottunk. A kontrollértéket a hatóanyag nélküli kísérlet adja, ez esetben a timidin felvételének 0 %-os a gátlása.

2. táblázat

A vegyület előállítását Gátlás a kontollérték Statisztikai leíró példa száma %-ában kifejezve értékelés

22	77,3	p = 0,01
35	99,2	p = 0,03
23	78,8	n. sz.

n. sz. = statisztikailag nem szignifikáns

A fenti kísérleti elrendezésben a 35. példa szerinti vegyülettel felvettük a dózis-hatás görbét az 5 x 10^-5 és 5 x 10”⁶ M közötti tartományban, tízszeres hígítást alkalmazva. Azt találtűk, hogy a 35. példa szerinti vegyület ICsg-értéke 1,72 x 10 ° M.

A találmány szerinti vegyületeket a legkülönbözőbb gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, előállíthatunk belőlük például helyi kezelésre alkalmas, valamint orális, parenterális, rektális, transzdermális és hasonló gyógyszerformákat. Az orális és rektális gyógyszerforma lehet többek között kapszula, tabletta, labdacs, por, ostyátok vagy kúp. A folyékony orális készítmények sorába tartoznak az oldatok és szuszpenziók. Steril oldatok vagy szuszpenziók formájában parenterális készítményként is alkalmazhatjuk a találmány szerinti hatóanyagokat.

·· · • · · • · · · • · · · · « • *« ·

A helyileg alkalmazható gyógyszerformák családjába tartoznak a krém, a kenőcs, a borogatószer, valamint a transzdermális készítmények, amelyek közül legismertebb például a hagyományos tapasz, és még folytathatnánk a felsorolást.

Az alkalmazási módnak megfelelően kiválasztott gyógyszerforrnak és gyógyszerkészítmények előállítása rendszerint a gyógyszerészeiben általánosan ismert, hagyományos technológiával, gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával történhet. A gyógyszerészeti segédanyagok körébe soroljuk a szokásos vivőanyagokon kívül a kötőanyagokat, az ízjavító, sűrítő és színező adalékokat, az emulgáló- stabilizáló-, diszpergáló- és szuszpendálószereket, a pufferanyagokat, a szagelfedő anyagokat, a konzerválószereket, a sikosítóanyagokat és így tovább.

Szilárd, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként használhatunk például magnézium-sztearátot, magnézium-karbonátot, talkumot, cukrot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragakantgyantát, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsóját, alacsony olvadáspontú viaszokat, kakaóvajat és hasonlókat.

A kapszula előállításánál a hatóanyagot rendszerint gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt, alapos összekeverés után kapszulázzuk, de készíthetünk olyan kapszulát is, amely vivőanyag nélkül, finomra őrölt formában csak a hatóanyagot tartalmazza. Hasonlóképpen ostyatokba is tölthetjük a hatóanyagot .

A folyékony gyógyszerformák, azaz az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, parenterális injekció céljára készülhetnek vízzel vagy víz és propilénglikol elegyével. Megfelelő folyékony gyógyszerforma lehet például a polietilénglikollal és/vagy propilénglikollal készült oldat, amely azonfelül vizet is tartalmazhat. Az orális beadásra szánt vizes oldatok készítésénél először a hatóanyagot oldjuk fel a vízben, és ehhez az oldathoz adhatunk tetszés szerint színezőanyagot, ízjavító anyagot, stabilizáló- és édesítőszereket, valamint szolubilizáló és sűrítő adalékokat. Orálisan adható vizes szuszpenziót úgy állíthatunk elő, hogy a finomra őrölt hatóanyagot különböző viszkózus adalékok, például természetes eredetű vagy szintetikus mézgák, illetve gyanták, továbbá metil-cellulóz vagy (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsója vagy más ismert szuszpendálószerek segítségével vízben diszpergáljuk.

Helyileg alkalmazhatjuk az imént említett folyékony gyógyszerformákat is, de ugyanezt a célt szolgálják a krémek, aeroszolok, permetek, porozószerek, hintőporok, borogatószerek vagy lemosok és kenőcsök, amelyek rendszerint úgy készülnek, hogy a hatóanyagot a hagyományos, általánosan ismert és ilyen készítmények előállításához széles körben használt gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal a kívánt helyileg alkalmazható, száraz, folyékony, kenhető vagy permetezhető gyógyszerformává alakítjuk. A kenőcsök és krémek például vizes vagy olajos alapúak lehetnek, és fontos összetevőjük valamilyen sűrítő- és/vagy gélesítőszer. Az alapanyagok közül legfontosabbak például a víz és/vagy valamilyen olaj, így a paraffinolaj , illetve különböző növényi olajok, köztük a kókuszdióolaj és a ri• · · • · · · · • 4 ♦ *· • · · · ♦ ·· 4· • · 4« ·· 999 99« cinusolaj.

Az alkalmazott sűrítőszernek elsősorban az alapanyaghoz kell

igazodnia,	de kiterjedten használják ilyen célra például a lágy
paraffint,	az alumínium-sztearátot, a hexadekanol és oktadekanol
keverékét,	a propilénglikolt, a polietilénglikolokat, a gyapjú-

zsírt, a hidrogénezett lanolint, a méhviaszt és így tovább.

A lemosok vagy borogatószerek szintén lehetnek vizes vagy olajos alapúak, és rendszerint egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható stabilizáló-, emulgáló-, diszpergáló- vagy szuszpendálószert, azonfelül sűrítő-, színező- és illatosítóanyagokat vagy más efféléket tartalmaznak.

A hintőporok alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható, finoman elporított vivőanyagokkal, ilyenek például a talkum, a laktóz, a keményítő és hasonlók, készülhetnek.

A cseppek lehetnek vizes vagy nemvizes készítmények, összetevőik között rendszerint egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható diszpergáló- vagy szuszpendálószert, illetve szolubilizáló adalékot találunk.

A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények jellemző alkotórészeként említhetjük a bakteriosztatikus anyagokat, ilyenek például a metil-(hidroxi-benzoát), a propil-(hidroxi-benzoát), a klór-krezol, a benzalkónium-klorid és más effélék. Ugyancsak tartalmazhatnak a találmány szerinti, helyi alkalmazásra szánt készítmények másféle hatóanyagokat is, például mikróbaellenes szereket, elsősorban antibiotikumokat, anesztetikumokat, a viszketést csillapító szereket és fájdalomcsillapítókat.

A szilárd gyógyszeralakok között ismeretesek olyanok is, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt alakíthatók át akár őrá• · · · · • · • · · · . t :

• · · lisan, akár parenterálisan beadható gyógyszerformává, például oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá.

Ezek a sajátságos készítmények, úgynevezett porampullák, különösen alkalmasak arra, hogy egységnyi dózisnak megfelelő formában szereljük ki a hatóanyagokat, és belőlük egyetlen adaggal egyenértékű folyékony gyógyszerformát kapjuk. Persze elképzelhető olyan megoldás is, ami a gyakorlatban is elterjedt, hogy a több adagot magában foglaló készítményt a folyékony gyógyszerformává történt átalakítás után, fecskendő, teáskanál vagy más, a térfogat mérésére alkalmas eszközzel osztjuk adagokra. Amennyiben a készítményt már átalakítottuk folyékony gyógyszerformává, akkor annak a fel nem használt részét olyan körülmények között kell tárolni, hogy elejét vegyük bármiféle bomlásnak. A folyékony gyógyszerformává átalakítandó szilárd gyógyszeralakok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható ízjavító anyagokat, színezékeket, stabilizálószereket, pufferanyagokat, természetes és mesterséges édesítőszereket, diszpergáló, sűrítő és szolubilizáló adalékokat, valamint más efféléket tartalmazhatnak. A folyékony gyógyszerformává alakításhoz alkalmas lehet többek között a víz, valamilyen izotóniás vizes oldat, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók, valamint ezek elegyei. Természetesen az alkalmazás módja megszabja a felhasználható oldószerek körét, mert például a jelentős mennyiségben etanolt tartalmazó folyékony készítmény semmiképpen nem adható be parenterálisan.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá szisztémás kezelésre a bőrön keresztül felszívódó, úgynevezett transzdermális készítmény formájában is. A transzdermális készít• « ·· ♦ · · · · • · * * ····« ·· ··· ·· ·

- 31 mény lehet többek között krém, borogatószer és/vagy emulzió, illetve tapasz, amely akár valamilyen beágyazó anyagban eloszlatva, akár egy kis tartályban — mindkét típus alkalmazásának már hagyománya van — tartalmazhatja a hatóanyagot.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek valamelyikének terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények formájában bármely ismert alkalmazási módnak megfelelően, terápiásán hatékony mennyiségban adhatjuk az ilyen kezelésre szoruló páciensnek. A dózisok nagyságát minden esetben a kezelőorvos állapítja meg a páciens állapotát, valamint a betegség súlyosságát mérlegelve, és természetesen az adott hatóanyagtól függően. Az egyes eseteket tekintve tehát a helyes adagolás megtalálása az orvos tapasztalatára és ítélőképességére van bízva. Általában célszerűnek tartjuk a kezelést az optimálisnál kisebb dózisokkal kezdeni, majd ezt követően mindig kevéssel magasabb dózisokat alkalmazni, amíg a körülményeknek megfelelő optimális adagolást el nem érjük. Kényelmi szempontból a napi adagot feloszthatjuk részekre, és több részletben, kisebb adagokban adhatjuk a betegnek, ha így látjuk helyesnek.

Az itt következő részben a találmány illusztrálására példákat adunk meg.

1. példa:

Bemérünk 5,0 g (1) képletű indolo-karbazolt, 13 g 2,5-dime32 toxi-tetrahidrofuránt, 1,0 g kámforszulfonsavat és 100 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet 20 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml hexánt adunk hozzá, a terméket kiszűrjük, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk, végül jó vákuumban 25 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 4,51 g, 280-283 °C-on olvadó, piszkosfehér por a (2) képletű vegyület. Tömegspektrum: m/e = 324 (M⁺).

2, példa:

Bemérünk 1,0 g (3) képletű 3,8-dimetil-indolo-karbazolt, 3,0 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, 0,4 g kámforszulfonsavat és 30 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszáig, majd metilén-dikloriddal meghigítjuk, vízzel mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán elegyével eluálva az oszlopot, majd az oszlopról leoldott anyagot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon fehér por formájában 0,92 g (4) képletű vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 268-270 °C.

Tömegspektrum: m/e = 352 (M⁺).

3. példa:

Bemérünk 7,0 g (1) képletű indolo-karbazolt, 34,2 g 5-[{[(terc-butil)-difenil-szilil] -oxi}-metil]-2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, 1,15 g kámforszulfonsavat és 250 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 órán át, « * majd a keletkezett sötét oldatot vízzel összerázzuk, azután a szerves fázist szilikagélből készült szűrőágyon átszűrjük, a szűrőt metilén-dikloriddal mossuk, végül a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán elegyével eluálva az oszlopot. Az elsőként lejövő frakció a (6) képletű a-(hidroxi-metil)-izomer, amelynek a tömege: 5,0 g, és dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítva az olvadáspontja: 150-153 °C; tömegspektruma: m/e = 592 (M⁺).

A későbbi frakcióból 6,0 g (5) képletű, 159-162 °C olvadáspontú β-izomert kapunk; a tömegspektruma: m/e = 592 (M⁺).

4. példa:

A 3. példában leírtak szerint 20 ml metilén-dikloridban,

0,25 g kámforszulfonsav jelenlétében 1,0 g (1) képletű indolo-karbazolt és 3,5 g 3-(acetoxi-metil)-2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt reagáltatunk. A keletkezett terméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk szét izomerekre. Ilyen módon a (8) képletű a-(acetoxi-metil)-vegyület bizonyult a kevésbé poláris anyagnak, ennek a tömege: 0,25 g; metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja: 249-254 °C; a tömegspektruma: m/e = 396 (M⁺).

A polárisabb vegyület a (7) képletű β-izomer, amelynek a tömege: 0,52 g; az olvadáspontja: 224-228 °C, a tömegspektruma: m/e = 396 (M⁺).

·· · * · « • · «· · · s ·· f · · · · • · · · »··«· • 9 ··· · · «

5. példa:

Bemérünk. 50 ml metilén-dikloridot, 1,0 g (1) képletű indolo-karbazolt, 3,7 g 2,5-dimetoxi-3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrofuránt és 0,1 g kámforszulfonsavat. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt keverjük 3 napon át, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot újból feloldjuk 60 ml etil-acetátban, azután az oldatot kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 0,52 g amorf termék a (9) képletű vegyület. Tömegspektrum: m/e = 382 (M⁺).

6. példa:

5,1 g, a 3. példában megadottak szerint előállított (5) képletű vegyület, 2,8 g tetrabutil-ammónium-fluorid-víz (1/3) és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd 200 ml vízzel meghigítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 % dietil-étert tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,25 g fehér por a (10) képletű vegyület, amelynek az olvadáspontja: 219-223 °C.

Tömegspektrum: m/e = 354 (M⁺).

7. példa:

0,15 g, az 5. példában leírtak szerint előállított (9) képletű vegyületet feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd keverés közben hozzáadunk 0,1 g lítium-[tetrahidro-aluminát]-ot. 4 órányi reagáltatás után vizet adunk az elegyhez, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, azután az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék azonos a 6. példában leírtak szerint előállított (10) képletű vegyülettel.

8. példa:

A 6. példában bemutatott eljárást követve, 5,0 g, a 3. példában leírtak szerint előállított (6) képletű vegyületet átalakítunk a (11) képletű vegyületté. Az így kapott termék fehér por, amelynek a tömege: 2,2 g; az olvadáspontja: 228-231 °C; a tömegspektruma: m/e = 354 (M⁺).

9. példa:

Bemérünk 0,26 g (1) képletű indolo-karbazolt, 0,6 g 2,3,5-trimetoxi-tetrahidrofuránt, 8 ml metilén-dikloridot, 0,1 ml metanolt és 0,125 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd vízzel mossuk, bepároljuk, és a terméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással szilikagélen, metilén-diklorid és hexán 3:1 arányú elegyét használva futtatószerként, izomerekre választjuk szét. A kevésbé poláris komponens a (12) képletű β-metoxi-izomer, amelyet fehér, szilárd anyagként kapunk, a tömege: 0,12 g; az olvadáspontja: 235-237 °C;

a tömegspektruma: m/e = 354 (M⁺).

A polárisabb izomert, azaz a (13) képletű a-metoxi-származékot 0,06 g amorf anyagként akpjuk, amelynek az olvadáspontját nem sikerült meghatározni. A nagy felbontóképességű tömegspektrometriás vizsgálat során a termék molekulatömegét 354,1369-nek találtuk, a C₂3H-LgN₂O₂ összegképletre számított érték: 354,1368.

10. példa:

Bemérünk 0,131 g (14) képletű vegyületet és 10 ml metilén-dikloridot, majd az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,102 g (0,005 mól) 3-(acetoxi-metil)-2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, valamint 0,01 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 2 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 30 ml metilén-dikloriddal meghigítjuk az elegyet, kétszer 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. A terméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 3:7 arányú etil-acetát-hexán oldószerrendszert alkalmazva a kromatografáláshoz. Az így kapott 0,07 g hab a (15) képletű vegyület, ahol is a képletben — és ez vonatkozik a leírás teljes terjedelmére — Bn jelentése benzilcsoport. Tömegspektrum: m/e = 665 (M+H)⁺.

11. példa:

0,1 g (14) képletű vegyület 10 ml vízmentes metilén-diklo-

• · · • · · ·

V · ···· ·

·· :

··« riddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,2 g 2,5-dimetoxi-3-(metoxi-karbonil)-tetrahidrofuránt és 0,01 g p-toluolszulfonsavat. A szuszpenzió azonnal tiszta, de sötét oldattá alakul át, amelyet 24 órán át keveredni hagyunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot 50 ml etil-acetátban újból feloldjuk, egymást követően mossuk kétszer 20 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd a szerves oldószeres részt magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Preparatív rétegkromatográfiás eljárással, szilikagél rétegen végezve az elválasztást, fehér hab formájában 0,06 g tiszta terméket kapunk, amely a (16) képletű vegyülettel azonos. Tömegspektrum: m/e = 651 (M+H)⁺; FAB: [M+l]⁺ = 651; [M]⁺ = 650.

12. példa:

1,00 g, az 1. példában leírtak szerint előállított (2) képletű vegyületet 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten keverünk, miközben részletekben beadagolunk 2,37 g fenil-trimetil-ammónium-tribromidot. 2 órányi reagáltatás után lassú ütemben 50 ml vizes adunk a reakcióelegyhez, majd a terméket kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, azután jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 1,43 g fehér por a (17) képletű vegyület. A termékből egy kis mintát etil-acetátból átkristályosítva 222-224 °C-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk.

Tömegspektrum: m/e = 482/483/484 (M⁺).

13. példa:

A 12. példában bemutatott eljárással állítjuk elő a (18)

« ·· ··· •· te • te te te · · te • « ···· ·· · képletű dibrómszármazékot, éspedig úgy, hogy 0,70 g, a 12. példában leírtak szerint kapott (10) képletű vegyületet 25 ml N,N-dimetil-formamidban 1,5 g fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal reagáltatunk. Az így kapott 1,1 g fehér por az ⁴H-NiyiR-spektrum alapján mintegy 90 % dibrómvegyületet tartalmaz. A terméket tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez .

14. példa:

A 12. példában megadott eljárást követve 0,70 g, a 8. példában leírtak szerint előállított (11) képletű vegyületet 25 ml N,N-dimetil-formamidban 1,5 g fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal brómozunk. Az így kapott 1,1 g, 218-220 °C-on bomlás közben olvadó, fehér por a (18) képletű nyers dibrómvegyület, amelyet tisztítás néliül közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez .

15. példa:

ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 0,35 g, a 9. példában leírtak szerint előállított (12) képletű vegyületet, majd keverés közben, szobahőmérsékleten 0,36 g N-bróm-szukcinimidet adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, a levált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Jó vákuumban 80 °C-on megszárítva a terméket, 0,51 g tehér port kapunk, amelyet tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépés hez .

16. példa:

Bemérünk 0,50 g, a 12. példában leírtak szerint kapott (17) képletű dibróm vegyületet, 1,0 g réz(I)-cianidot, 0,3 nátriumjodidot és 15 ml N,N-dimetil-acetamidot. A reakcióelegyet felmelegítjük 180-190 °C-ra és 6 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, azután hozzáadjuk 5 ml etilén-diamin és 75 ml víz elegyéhez. Újabb 0,5 órányi kevertetés után a nyersterméket kiszűrjük, vízzel mossuk és jó vákuumban megszárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot visszafolyató hűtő alatt forralva metilén-diklorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk egy Soxhlet-készülékben 3 napon át, azután a szuszpenziót bepároljuk, a párlási maradékot metilén-dikloriddal eldörzsöljük, szűrjük, végül 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,29 g, 325 °C felett olvadó, halványsárga, szilárd termék a (21) képletű vegyület .

Tömegspektrum: m/e = 374 (M⁺).

17. példa:

Mindenben a 16. példában leírtakat követjük, amikor 0,80 g, a 13. példában megadottak szerint előállított (18) képletű di~ brómvegyületet átalakítunk a (22) képletű dicianoszármazékká, kivéve, hogy az extrakciót a Soxhlet-készülékben acetonnal végezzük. Az így kapott 0,51 g termék 325 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad.

Tömegspektrum: m/e = 404 (M⁺).

18. példa:

3,3 g, a 14. példában megadottak szerint előállított (19) képletű dibrómvegyületből, a 16. példában leírtakat követve, 2,01 g (23) képletű diciano-származékot kapunk. A termék piszkosfehér színű por, amely 334-340 °C-on bomlás közben olvad; a tömgspektruma: m/e = 404 (M⁺).

19. példa:

A 16. példában megadott eljárást követve, 0,48 g, a 15. példában leírtak szerint előállított (20) képletű dibrómvegyületet a megfelelő dicianoszármazékká alakítunk át. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, amikor is halványsárga, szilárd, 350 °C feletti olvadáspontú anyag formájában 0,14 g (24) képletű vegyületet kapunk.

Tömegspektrum: m/e = 404 (M⁺).

20. példa:

Bemérünk 0,35 g, a 16. példában leírtak szerint előállított (21) képletű dicianovegyületet, valamint 12 ml dimetil-szulfoxidot, és ezek elegyéhez hozzáadunk egy vizes kálium-hidroxid-oldatot, amelyet 1 g kálium-hidroxidból és 1,5 ml vízből készítünk. A reakcióelegyet keverés közben felmelegítjük 120 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,25 óra hosszat, majd hozzáadunk 50 ml vizet, és melegítés nélkül folytatjuk a kevertetést további 0,5 óra hosszáig. Ezt követően a terméket kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, majd jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,34 g, 198-202 °C-on olvadó, sárga por a (25) képletű vegyület, amelynek, a tömegspektruma: m/e = 392 (M⁺) .

21. példa:

0,25 g, a 20. példában leírtak szerint előállított (25) képletű vegyület 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,25 ml vizet és 0,25 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kévéjük 4 óra hosszáig, majd ugyancsak keverés közben, cseppenként beadagolunk 20 ml vizet. A levált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel jól kimossuk és jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,23 g, 325 °C feletti hőmérsékleten olvadó, csillogó sárga por a (26) képletű imid, amelynek a tömegspektruma: m/e = 393 (M⁺).

22. példa:

Ennek a reakciólépésnek a kivitelezése egyetlen lombikban történik. Bemérünk 0,65 g, a 16. példában leírtak szerint kapott (21) képletű dicianovegyületet és 30 ml dimetil-szulfoxidot, hozzáadunk 1,5 ml vízben oldva 1 g kálium-hidroxidot, majd a reakcióelegyet felmelegítjük 150 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 1,5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és 2 óra hosszat keverjük, majd lassú ütemben beadagolunk 60 ml vizet, és további 0,35 órán át folytatjuk a kevertetést. A kivált terméket szűrőre visszük, vízzel mossuk és szárítjuk, aminek eredményeképpen 0,66 g, a 21. példában megadottak szerint előállítottal azonos (26) képletű vegyületet kapunk.

23. példa:

Bemérünk 0,15 g, a 20. példában megadottak szerint előállított (25) képletű vegyületet és 5 ml ecetsavat, felmelegítjük az oldatot 90-100 °C-ra, majd 4 részletben, mintegy 2-3 perc alatt beadagolunk 0,2 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot. Még 10 percig melegítjük a reakcióelegyet, majd vizet adunk hozzá, azután a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,12 g, 325 °C feletti olvadáspontú, krémszínű por a (27) képletű laktám, amelynek a tömegspektruma: m/e = 379 (M⁺).

24. példa:

Bemérünk 0,05 g, a 20. példában közöltek szerint előállított (25) képletű iminovegyületet, 3 ml dimetil-szulfoxidot, 0,25 g finoman elporított nátrium-hidrogén-szulfidot és 2 csepp ecetsavat. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel meghigítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, amikor is a (28) képletű vegyület barna csík formájában vándorol az oszlopon, oldata narancsszínű. Az eluátumot bepárolva, és a maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva, 0,003 g, 250 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó, csillogó vörös porként kapjuk a terméket.

Tömegspektrum: m/e = 409 (M⁺).

25. példa:

0,05 g, a 16. példában leírtak szerint előállított (21) képletű dicianovegyület, 4 ml dimetil-szulfoxid és 0,2 g nátrium-hidrogén-szulfid elegyét felmelegítjük 150 °C-ra, 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vízzel meghigítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd a terméket kromatográfiás eljárással dezaktivált (Ill-as aktivitási fokozatú), semleges alumínium-oxidon tisztítjuk, metilén-dikloriddal aluálva az oszlopot. A biborszínű csík formájában mozgó anyagot leoldjuk az oszlopról, az eluátumot bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,01 g, 300-310 °C-on bomlás közben olvadó, fekete por a (29) képletű ditioimid, amelynek a tömegspektruma: m/e = 425 (M⁺) .

26. példa:

0,05 g, a 22. példában megadottak szerint kapott (26) képletű imidet 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban felveszünk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,0 ml 1 M dietil-éteres lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. 0,75 órányi reagáltatás után cseppenként beadagolunk 0,2 ml ecetsavat, azután a reakcióelegyet a szokásos módon, vízzel és metilén-dikloriddal összerázva, feldolgozzuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot metilén-diklorid és dietil-éter 1:2 arányú elegyével eldörzsöljük. Szűrés és szárítás után a (30) képletű vegyületet 0,025 g piszkosfehér színű porként kapjuk, amely 325 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben

♦ olvad, a tömegspektrum: m/e = 395 (M⁺).

27. példa:

Bemérünk 0,53 g, a 2. példában leírtak szerint előállított (4) képletű dimetilvegyületet, 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 0,72 g N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 24 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,71 g, halvány zöldesszínű, 250 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó por a (31) képletű dibrómszármazék, amelynek a tömegspektruma: m/e = 510/511/512 (M⁺).

28. példa:

Bemérünk 0,64 g, a 27. példában leírtak szerint előállított (31) képletű dibrómvegyületet, 10 ml N,N-dimetil-acetamidot, 0,6 g réz(I)-cianidot és 0,2 g nátrium-jodidot. Az elegyet 180 °C-on keverjük 20 órán át, majd hozzáadunk 5 ml etilén-diamint és 100 ml vizet, azután további 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő leteltével a terméket szűrőre gyűjtjük, előbb vízzel, azután metanollal jól átmossuk, végül 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,48 g, 350 °C felett olvadó, halványbarna por a (32) képletű vegyület, amely oldószerekben szinte oldhatatlan.

Tömegspektrum: m/e = 402 (M⁺).

29. példa:

Bemérünk 0,45 g, a 28. példában leírtak szerint előállított (32) képletű dicianovegyületet, hozzáadunk 15 ml dimetil-szulfoxidot, valamint 1,5 ml vízben oldva 1 g kálium-hidroxidot, majd a reakcióelegyet felmelegítjük 125 °C~ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszat. A reakcióidő leteltével lassú ütemben 50 ml vizet adunk az elegyhez, a szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, előbb bőséges vízzel, azután metanollal, majd dietil-éterrel mossuk, végül 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,41 g, 350 °C feletti hőmérsékleten olvadó, csillogó sárga por a (33) képletű vegyület.

Tömegspektrum: m/e = 420 (M⁺).

30. példa:

ml dimetil-szulfoxid, 0,4 ml víz és 0,2 ml trifluor-ecetsav elegyében feloldunk 0,15 g, a 29. példában leírtak szerint előállított (33) képletű iminovegyületet. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszáig, majd vízzel meghigítjuk, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel jól átmossuk és 80 °C-on megszárítjuk. Az igy kapott 0,12 g, 350 °C felett olvadó, sárga por a (34) képletű vegyület, amelynek a tömegspektruma: m/e - 421 (M⁺) .

31. példa:

0,10 g, a 29. példában leírtak szerint előállított (33) képletű vegyület 7 ml ecetsavval készült oldatát keverés közben felmelegítjük 90-100 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, mintegy két perc alatt 3 részletben hozzáadunk. 0,15 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot. További 5-10 percnyi reagáltatás után a terméket vízzel kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott (35) képletű vegyület barnássárga por, amelynek a tömege: 0,095 g, és amely 342-346 °C-on bomlás közben olvad.

Tömegspektrum: m/e = 407 (M⁺).

32. példa:

Bemérünk 0,20 g, a 18. példában leírtak szerint előállított (23) képleteű dicianovegyületet és 10 ml dimetil-szulfoxidot, hozzáadunk 0,8 g kálium-hidroxidot 1,2 ml vízben oldva, majd az elegyet 100-120 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével becsepegtetünk 25 ml vizet, a kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel jól kimossuk, majd vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott sárga por, amely a (36a) és (36b) képletű izomer iminovegyületek keveréke, 195-208 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 422 (M⁺) .

33. példa:

0,25 g, a 19. példában leírtak szerint előállított (24) képletű dicianovegyületet a 32. példában bemutatott eljárást követve hidrolizálunk, aminek eredményeképpen a (37a) és (37b) képletű izomerek keverékét kapjuk. A termék 220-230 °C-on bomlás közben olvadó, sárga por, a tömege: 0,22 g.

Tömegspektrum: m/e = 422 (M⁺).

• · · • · · · ·

34. példa:

0,04 g, a 10. példában leírtak szerint előállított (15) képletű dibenzil-észterhez 0,5 ml dimetil-szulfoxidot, valamint 0,5 ml tömény, vizes ammónium-hidroxidot adunk, majd az elegyet felmelegítjük 120 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. Lehűlés után vízzel meghigítjuk a reakcióelegyet, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,02 g, 215-220 °C-on bomlás közben olvadó, sárga por a (38) képletű imid, amelynek a tömegspektruma: m/e = 423 (M⁺).

35. példa:

Bemérünk 1,00 g, a 17. példában leírtak szerint előállított (22) képletű dicianovegyületet és 30 ml dimetil-szulfoxidot, 7 ml vízben oldva 2,7 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd az elegyet felmelegítjük 150 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszáig. Lehűlés után beadagolunk 3,3 ml trifluor-ecetsavat, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A terméket kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, majd 80 °C-on vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,74 g (38) képletű vegyület azonos az előző példában megadottak szerint előállítottal .

36. példa:

A 35. példában bemutatott eljárást követve bemérünk 0,65 g, • · · · · · • · · · · · a 18. példában leírtak szerint előállított (23) képletű dicianovegyületet és 30 ml dimetil-szulfoxidot, hozzáadunk 1,0 g kálium-hidroxidot 1,5 ml vízben oldva, majd 100 °C-ra melegítjük az elegyet és ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Lehűlés után beadagolunk 2,5 ml trifluor-ecetsavat, szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszat, majd a terméket kicsapjuk, szűrjük, mossuk és szárítjuk. Az így kapott 0,60 g sárga por a (39) képletű vegyület, amely 330-335 °C-on bomlás közben olvad.

Tömegspektrum: m/e = 423 (M⁺).

37. példa:

Egy zárt reakcióedényben 0,04 g, a 11. példában leírtak szerint előállított (16) képletű triészter, 2 ml N,N-dimetil-formamid és 2 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid elegyét 120 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 25 ml etil-acetáttal meghigítjuk, majd kétszer 10 ml vízzel és egyszer 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott (40) képletű vegyület 350 °C felett olvad, a tömegspektruma (FAB): 436 (M⁺).

38. példa:

0,09 g, a 33. példában leírtak szerint előállított (37a) képletű vegyülethez 4 ml dimetil-szulfoxidot, 0,2 ml vizet, va-

lamint 0,1 ml trifluor-ecetsavat adunk., majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 80 °C-on vákuumban megszáritjuk. Az így kapott 0,06 g (41) képletű vegyület csillogó sárga por, amely 350 °C feletti hőmérsékleten olvad, a tömegspektruma: m/e = 423 (M⁺).

39. példa:

Bemérünk 0,15 g, a 34. vagy 35. példákban leírtak szerint előállított (38) képletű hidroxivegyületet, 0,21 ml metánszulfonil-kloridot, 0,3 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 15 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd a szokott módon, vizet adva hozzá és etil-acetáttal extrahálva feldolgozzuk, végül a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aceton és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,10 g sárga, amorf, 200 °C-on bomlás közben olvadó anyag a (42) képletű mezilát, amelynek a tömegspektruma: m/e = 501 (M⁺).

40. példa:

A 39. példában bemutatott eljárást követve 0,15 g, a 36. példában leírtak szerint előállított (39) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk. Az igy kapott 0,11 g (43) képletű metánszulfonát sárga, szilárd anyag, amely 173-180 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 501 (M⁺) .

41. példa:

Bemérünk 0,473 g (42) képletű metánszulfonátot, 1,123 g

nátrium-azidot és 20 ml N,N-dimetil-formamidot. Az elegyet felmelegítjük 90 °C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 6 óra hoszszáig. Lehűlés után 100 ml etil-acetáttal meghigítjuk a reakcióelegyet, vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os aceton-hexán elegygyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,25 g tiszta (44) képletű vegyületet kapunk. A termék 300 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma (FAB): 448 (M⁺).

42. példa:

0,15 g, a 40. példában leírtak szerint előállított (43) képletű metánszulfonát és 0,10 g lítium-azid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 60-70 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, végül jó vákuumban 25 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,12 g sárga, amorf, 200 °C-on bomlás közben olvadó por a (45) képletű azidovegyület, amelynek a tömegspektruma: m/e = 448 (M⁺) .

43. példa:

Bemérünk 0,59 g (0,00118 mól) (42) képletű metánszulfonátot és 0,36 g (2 ekvivalens) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]udec-7-ént, hozzáadunk 20 ml dimetil-szulfoxidot, majd 60-80 °C-ra melegítjük az

«· * • · · • ·« ·« elegyet és ezen a hőmérsékleten keverjük 10 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és mossuk kétszer 25 ml 1 M sósavval, vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 15 %-os aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott (47) képletű vegyület 250 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 405 (M⁺).

44. példa:

Bemérünk 0,12 g (42) képletű metánszulfonátot 0,046 g nátrium- tioacetátot és 15 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet 6 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal meghigítjuk és vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 %-os aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 0,09 g (48) képletű tioacetamidot kapunk. A termék 235-237 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 481 (M⁺).

45. példa:

Bemérünk 0,38 g, a 42. példában leírtak szerint előállított (45) képletű azidot, feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, 0,07 g 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk

» • · • · ·· az oldathoz, majd szobahőmérsékleten, mintegy 4 bar nyomású hidrogéngáz alatt 29 óra hosszáig rázatjuk az elegyet. A reakcióidő leteltével előbb 100 ml etil-acetáttal meghigitjuk, majd szűrjük a reakcióelegyet, azután a szűrletet négyszer 25 ml vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éter és metilén-diklorid elegyével eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 25 °C-on jó vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,29 g, 233-245 °C-on bomlás közben olvadó, sárga por a (49) képletű amin, amelynek a tömegspektruma: m/e = 423 (M+H)⁺.

46. példa:

0,065 g, a 45. példában megadottak szerint előállított (49) képletű aminovegyület 5 ml tetrahidrofurán és 0,08 ml piridon elegyével készített oldatához 0,042 g benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metilén-dikloriddal meghigitjuk, azután háromszor 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, végül jó vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,032 g, 315-318 °C-on bomlás közben olvadó, sárga por az (50) képletű vegyület, amelynek a tömegspektruma: m/e = 526 (M⁺) .

47, példa:

Bemérünk 0,07 g, a 45. példában megadottak szerint előállított (49) képletű aminovegyületet, 5 ml tetrahidrofuránt és 0,1 ml ecetsavanhidridet, a kapott oldatot 20 órán át szobahőmérsék♦ · · · · · • · · · · · · • · · * · · · • ♦ · · «··· létén keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal meghigítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, végül jó vákuumban 25 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,059 g, 320-327 °C-on bomlás közben olvadó, sárga por az (51) képletű N-acetil-származék. A termék tömegspektruma: m/e = 464 (M⁺).

48. példa:

Bemérünk 0,1 g, a 40. példában megadottak szerint előállított (43) képletű metánszulfonátot 0,21 g imidazolt és 1 ml N,N-dimetil-formamidot. Az elegyet felmelegítjük 90-100 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 órán át, majd a szokott módon, vizet adva hozzá és etil-acetáttal extrahálva, feldolgozzuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kezdetben metilén-diklorid és aceton 5:1 arányú elegyével, az apoláris melléktermék eltávolítása után pedig acetonnal eluálva az oszlopot. Az ilyen módon tisztított termék további tisztítását ugyancsak kromatográfiás eljárással, alumínium-oxidon végezzük, ez esetben azonban koncentrációgrádienst alkalmazunk az eluálás során, 1 %-ról 5 %-ig növelve a metanol arányát az eluensként használt metanol-metilén-diklorid elegyben. A tiszta frakciókat bepárolva és a párlási maradékot jó vákuumban megszárítva 0,018 g (52) képletű vegyületet kapunk. A termék narancssárga por, amely 300-310 °C-on bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 474 (M+H)⁺.

.··. ί ·♦ ·

» · · * * « »· · • · «

49. példa:

Bemérünk 0,1 g, a 45. példában megadottak szerint előállított (49) képletű aminovegyületet és 1,5 ml vizes formaldehidoldatot, hozzáadunk 10 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyet, 0,08 g ecetsavat, valamint 0,08 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot, azután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd etil-acetáttal meghigítjuk, összerázzuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyag marad vissza, amelyhez 20 ml 1:1 arányú metanol-metilén-diklorid elegyet, valamint 0,8 g elporított kálium-karbonátot adunk, majd 2 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a szokott módon, vízzel hígítva és etil-acetáttal extrahálva, a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,04 g, 204-209 °C olvadáspontú, sárga por az (53) képletű vegyület. A termék tömegspektruma: m/e =451 (M+H)⁺.

50. példa:

Bemérünk 0,80 g (3) képletű 4,11-dimetil-indolo-karbazolt, 3,0 g 3-[{[(terc-butil)-difenil-szilil]-oxi)-metil]-2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt, 0,5 g kámfor-szulfonsavat és 20 ml metilén-dikloridot. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 20 ml hexánnal meghigítjuk, 10 g szilikagélen megszűrjük, és a szűrőt metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk. A bepárlás után visszamaradó nyersterméket flash• ·· φ 9t ♦ * · · · · « · » 9 ···· ♦· ··· ·* ·

-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrációgrádiens mellett hexán és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot úgy, hogy közben a két oldószer arányát 4:1 és 1:1 értékek között változtatjuk. Az oszlopról leoldott frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, ez esetben az oldószerrendszer metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegye. A megfelelően tiszta frakciókat összeöntve, először e kevésbé poláris (54) képletű α-izomert (a képletben Bu^t jelentése terc-butil-csoport) kapjuk 0,37 g meghatározhatatlan olvadáspontú, fehér hab formájában, amelynek a tömegspektruma: m/e = 620 (M⁺).

Az oszlopról később lejövő frakcióból, ugyancsak meghatározhatatlan olvadáspontú hab formájában, 0,62 g (55) képletű β-izomert kapunk, amelynek a tömegspektruma: m/e = 620 (M⁺).

51. példa:

0,37 g, az 50. példában leírtak szerint előállított (54) képletű szilil-éter, 0,21 g tetrabutil-ammónium-fluorid-víz (1/3) és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd etil-acetáttal meghigítjuk és egymás után háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrőre visszük, dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk, végül jó vákuumban 25 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,21 g piszkosfehér színű por az (56) képletű vegyület, a termék tömegspektruma: m/e = 382 (M⁺).

52. példa:

Az 51. példában bemutatott eljárást követve, 0,62 g, az 50. példában leírtak szerint előállított (55) képletű β-izomerből 0,33 g (57) képletű hidroxivegyületet állítunk elő. A termék fehér por, amelynek a tömegspektruma: m/e = 382 (M⁺).

53. példa:

Bemérünk 0,19 g, az 51. példában megadottak szerint előállított (56) képletű hidroxivegyületet és 4 ml N,N-dimetil-formamidot, majd keverés közben, 0-5 °C-on részletekben beadagolunk 0,38 g fenil-trimetil-ammónium-tribromidot. A reakcióelegyet ezután hűtés nélkül keverjük 2 óra hosszáig, ekkor 20 ml vizet adunk hozzá, majd a levált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, végül jó vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,23 g halványszürke por az (58) képletű dibrómvegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez (55. példa).

54. példa:

Az 53. példában közölt eljárást követve, 0,33 g, az 52. példában megadottak szerint előállított (57) képletű β-(hidroxi-metil)-vegyületet N,N-dimetil-formamidban 0,65 g fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal brómozunk. Az így kapott 0,50 g (59) képletű dibrómvegyületet minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez (56. példa).

·* ·

55. példa:

Bemérünk 0,22 g, az 53. példában megadottak szerint előállított, nyers (58) képletű dibrómvegyületet, 0,26 g nátrium-jodidot, 0,45 g réz(I)-cianidot és 5 ml N,N-dimetil-acetamidot. A reakcióelegyet felmelegítjük 180 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszáig, majd lehűtjük, 50 ml 10 %-os vizes etilén -diamin-oldatot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést újabb 1-2 órán át. Ezt követően a szilárd anyagot szűrőre visszük, vízzel mossuk és jó vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket egy Soxhlet-féle extraktorban metilén-diklorid és aceton 10:1 arányú elegyével extraháljuk 24 óra hosszat, azután az oldatot bepároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és dietil-éter 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. Az így kapott 0,11 g halványszürke, 300 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó por a (60) képletű dicianovegyület. A termék tömegspektruma: m/e = 432 (M⁺).

56. példa:

Bemérünk 0,49 g, az 54. példában megadottak szerint előállított, nyers (59) képletű β-(hidroxi-metil)-származékot, majd az 55. példában közölt eljárást követve átalakítjuk a megfelelő dicianovegyületté. A kapott 0,26 g barna, 300 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó por a (61) képletű vegyület. A termék tömegspektruma: m/e = 432 (M⁺).

57. példa:

Bemérünk 0,11 g, az 55. példában megadottak szerint előál·· « vw · • · 99 ·* · • w · t · ·4 • w · · · ···· ·· ··· 99·

- 58 lított (60) képletű dicianovegyületet, hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfoxidot, valamint 0,5 ml vízben oldva 0,2 g kálium-hidroxidot, azután az elegyet 70-80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszáig. Lehűlés után 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd újabb 2 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után vízzel meghigitjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot egymás után háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot dietil-éter és metilén-diklorid elegyével eldörzsöljük, szűrjük, végül megszáritjuk. Az így kapott 0,08 g, 208-210 °C-on olvadó, csillogó sárga por a (62) képletű imid. A termék tömegspektruma: m/e = 451 (M⁺).

58. példa:

0,26 g, az 56. példában megadottak szerint előállított (61) képletű dicianovegyületből az 57. példában közölt eljárást követve 0,16 g (63) képletű imidet kapunk. A termék 315-325 °C-on bomlás közben olvadó, sárga, szilárd anyag, a tömegspektruma: m/e = 451 (M⁺).

59. példa:

Bemérünk 16,0 g (1) képletű indolo-karbazolt, 29 g 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofuránkarbonsav-etil-észtert, 400 ml metilén-dikloridot és 5 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 g szilikagélből készített szűrőágyon megszűrjük, és a szűrőt 300 ml 4:1 arányú metilén-diklorid-hexán eleggyel mossuk. Az oldatot bepárolva sárga olaj ma- 59 rád vissza, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, koncentrációgrádiens alkalmazásával végezve az eluálást, ami annyit jelent, hogy az eluensként használt hexán-metilén-diklorid oldószerelegyben az arányokat 2:1 és 1:4 értékek között változtatjuk. A kevésbé poláris észterkeveréket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a párlási maradékot jó vákuumban, állandó szívatás mellett megszárítjuk. Ilyen módon a (64) képletű vegyületet fehér hab formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez (60. példa).

60. példa:

Az 59. példában leírtak szerint kapott (64) képletű észterhez előbb 200 ml dimetil-szulfoxidot és 150 ml metanolt, majd keverés közben, 40 ml vízben oldva 25 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet gőzfürdővel melegítjük 1,5 óra hosszáig, azután 1250 ml jeges vízzel meghigítjuk, majd keverés közben 50 ml tömény sósavat adunk hozzá. 0,5 órával később a levált szilárd anyagot kiszűrjük, forró vízzel néhányszor átmossuk, végül 70 °Con jó vákuumban megszárítjuk. A száraz anyagot ezután feloldjuk aceton és metilén-ciklorid 1:1 arányú elegyében, 25 g aktív szenet adunk az oldathoz, majd szűrjük, és a szűrőt kevés acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot 100 ml 1:1 arányú dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsöljük, végül kiszűrjük és 70 °C-on megszárítjuk. Az így kapott (65) képletű sav, ahol a képletben a karboxicsoport α-helyzetű, fehér por, amelynek a tömege: 14,9 g, és amely 260-265 °C-on bomlás • · · » · · · • · · « «····

- 60 közben olvad.

Tömegspektrum: m/e = 3 68 (M⁺) .

61. példa:

Bemérünk 1,50 g, a 60. példában leírtak szerint előállított (65) képletű α-karbonsavat, 1,5 ml izopropil-alkoholt, 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint, 0,1 g N-hidroxi-benzo-triazolt és 40 ml metilén-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben részletekben beadagolunk 2,5 g vízoldható karbodiimidet. 4-5 órányi reagáltatás után az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint vízzel mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket előbb kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd valamilyen észter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a (66) képletű izopropil-észtert 170-173 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyagként kapjuk, amelynek a tömege: 1,32 g. A termék tömegspektruma: m/e = 410 (M⁺) .

62, példa:

0,82 g, a 61. példában leírtak szerint előállított (66) képletű izopropil-észtert feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, kis részletekben 0,72 g N-bróm-szukcinimidet adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 20 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután fokozatosan meghigítjuk 70 ml vízzel, majd újabb 0,5 óra elteltével a dibrómvegyületet kiszűrjük, vízzel mossuk, végül jó vákuumban 25 °C-on megszárítjuk. Az így kapott terméket, amelynek a tömege 1,08 g, tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez .

1,0 g fenti terméket, valamint 0,4 g nátrium-jodidot és 1,5 g réz(I)-cianidot 25 ml N,N-dimetil-acetamidban 170-180 °C-on reagáltatunk 8 órán át, majd lehűtjük az elegyet és 150 ml 10 %os, vizes etilén-diamin-oldathoz adjuk. További 1 órányi kevertetés után a nyersterméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd jó vákuumban megszárítjuk. A száraz anyagot egy Soxhlet-féle készülékben metilén-diklorid és aceton 10:1 arányú elegyével 48 óra hosszáig extraháljuk, majd az oldatot bepároljuk, a párlási maradékot 20 ml metilén-dikloriddal eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, aminek eredményeképpen 0,48 g (67) képletű dicianovegyületet kapunk. A termék krémszínű por, amely 298-303 °C-on bomlás közben olvad, a tőmegspektruma: m/e = 460 (M⁺).

63, példa:

Bemérünk 0,31 g, a 62. példában leírtak szerint előállított (67) képletű dicianovegyületet, majd 0,5 g lítium-hidroxid-víz (1/1), 10 ml dimetil-szulfoxid, valamint 4 ml 1:1 arányú vizes metanol hozzáadása után az elegyet felmelegítjük 70-80 °C-ra és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig. Az 1 óra leteltével még 2 ml vizet adunk az elegyhez, azután a fürdő hőmérsékletét fokozatosan emeljük, hozzávetőlegesen 1 óra alatt 150 °C-ig, miközben hagyjuk, hogy a metanol, valamint némi víz kidesztillál· jón a rendszerből.

A fenti reakcióelegyet jéggel hűtjük, és közben beadagolunk 1,8 ml trifluorecetsavat, aminek következtében először narancs• · · ·

- 62 vörös oldat keletkezik, majd sárga csapadék válik ki az oldatból. 2 óra hosszat állni hagyjuk az elegyet, azután hozzáadunk 20 ml vizet, majd a terméket kiszűrjük és előbb vízzel, végül kétszer 10 ml dietil-éterrel alaposan átmossuk. A szűrőn maradt anyagot jó vákuumban 70 °C-on megszárítva 0,27 g, 340-350 °C-on bomlás közben olvadó, narancssárga por formájában kapjuk a (68) képletű savat.

Tömegspektrum: m/e = 438 és 437 (M+H)⁺ és (M⁺) .

64. példa:

Bemérünk 0,44 g, a 63. példában leírtak szerint előállított (68) képletű savat, 3 ml N,N-dimetil-formamidot, 0,03 ml trietil-amint, 0,027 g N-hidroxi-benzo-triazint, 0,034 g glicin-(terc-butil)-észter-hidrokloridot és 0,05 g vízoldható karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd a szokásos módon, etil-acetátot adva hozzá és vízzel összerázva, feldolgozzuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd borkősavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

A párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,037 g narancssárga por formájában kapjuk a (69) képletű vegyületet. A termék 250 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 551 (M+H)⁺.

65. példa:

Bemérünk 0,06 g, a 63. példában leírtak szerint előállított (68) képletű savat, 4 ml N,N-dimetil-formamidot, 0,1 g metil-am63 mónium-kloridot, 0,1 ml trietil-amint, 0,06 g N-hidroxi-benzo-triazolt és 0,14 g vizoldható karbodiimidet. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben beadagolunk 20 ml vizet, azután további 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést. Az 1 óra leteltével kiszűrjük a terméket, levegőn megszárítjuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrációgrádiens mellett 0-10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga por formájában 0,049 g (70) képletű savamidot kapunk. A termék 300 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad, a tömegspektruma: m/e = 450 (M⁺).

66. példa:

Mindenben a 65. példában megadottakat követjük, azzal az egyetlen különbséggel, hogy metil-ammónium-klorid helyett benzil-ammónium-kloridot reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amikor is az eluens 2 % metanolt tartalmazó metilén-diklorid. Az így kapott 0,034 g, 290-295 °C-on bomlás közben olvadó, sárga szilárd anyag a (71) képletű N-benzil-karboxamid. Tömegspektrum: m/e = 527 (M+H)⁺.

67. példa:

Mindenben a 65. példában megadottak szerint járunk el, azzal az egyetlen különbséggel, hogy metil-ammónium-klorid helyett ammónium-klóridőt reagáltatunk. A vízzel történt kicsapás után az anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, mivel az így kapott nyers«

termék kielégítően tisztának bizonyult, viszont nem oldódik eléggé apoláris oldószerekben, például metilén-dikloridban vagy etil-acetátban ahhoz, hogy kromatográfiás eljárással tisztítani lehessen. A (72) képletű amid tehát élénksárga, amorf anyag, amely 350 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad, a tömege: 0,05 g, a tömegspektruma: m/e = 436 (M⁺).

68. példa:

Mindenben a 65. példában megadottak szerint járunk el, de metil-ammónium-klorid helyett dimetil-ammónium-kloridot reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5 %-os aceton-metilén-diklorid oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,038 g, 350 °C feletti hőmérsékleten olvadó, sárga port kapunk. Ez a termék a (73) képletű Ν,Ν-dimetil-karboxamid, ugyanis a tömegspektruma: m/e = 464 (M⁺) .

69. példa:

0,025 g, a 64. példában leírtak szerint előállított (69) képletű terc-butil-észterhez 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 20 ml vízzel meghigitjuk. További 0,5 órányi kevertetés után a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, végül jó vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 0,011 g, 300 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó, mély narancsszínű por a (74) képletű sav. A termék tömegspektruma: m/e = 495 (M+H)⁺.

é 4 • 4 · • 4 · «4 •

70. példa:

1,85 g, a 60. példában leírtak szerint előállított (65) képletű a-karbonsav, 1,75 ml N,N-diizopropil-etil-amin, 75 ml etilén-diklorid és 2,75 g difenil-foszforil-azid elegyét 0,5 óra hosszáig, 90-95 °C-on, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével 5 ml etanolt és 0,2 g dibutil-ón-acetátot adunk az elegyhez, majd újabb 1,5 órán át forraljuk, azután lehűtjük, metil-dikloriddal meghigítjuk, és az oldatot 1 M vizes sósavval, valamint 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó anyagot kevés dietil-éterrel eldörzsöljük, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 1,72 g, 219-222 °C-on olvadó, fehér por a (75) képletű vegyület. A termék tömegspektruma: m/e = 411 (M⁺).

71. példa:

0,62 g, a 70. példában megadottak szerint előállított (75) képletű karbamát 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, részletekben 0,55 g N-bróm-szukcinimidet adunk, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 20 óra hossszáig. A reakcióidő leteltével lassú ütemben beadagolunk 50 ml vizet, újabb 1 órán át keverjük az elegyet, azután a dibrómvegyületet szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, végül 80 °Con, jó vákuumban 1 óra hosszat szárítjuk. Az így kapott 0,88 g •

• · · · ·

• · terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez .

Bemérünk 0,87 g fenti dibrómvegyületet, 20 ml N,N-dimetil-acetamidot, 0,25 g nátrium-jodidot és 1,0 g réz(I)-cianidot. A reakcióelegyet 180 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6,5 óra hosszáig, majd meghitítjuk 200 ml 50 %-os vizes etilén-diamin-oldattal és 750 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel, valamint 0,1 M vizes sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül az N,N-dimetil-acetamid utolsó nyomait nagyvákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyaghoz 30 ml 1:1 arányú metilén-diklorid-dietil-éter elegyet adunk, 30 percig keverjük, azután a terméket kiszűrjük, 5 ml metilén-dikloriddal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 0,39 g halványbarna, 320-325 °C-on bomlás közben olvadó, szilárd anyag a (76) képletű dinitril, amelynek a tömegspektruma: m/e = 461 (M⁺).

72. példa:

Bemérünk 0,36 g, a 71. példában megadottak szerint előállított (76) képletű dinitrilt, 7 ml dimetil-szulfoxidot, 2 ml vizes kálium-hidroxid-oldatot, valamint 1-2 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, azután az elegyet 50 °C~on keverjük 0,25 óra hoszszáig. Ezt követően 20 ml vizet és 4 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést egy újabb órán át, azután a terméket kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, végül jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Az így kapott sárga por a (77) képletű amin, amelynek a tömege: 0,31 g, ·♦ ♦ • · · · · · · • · 4 · ··«·· ·· ··· ·· ·

- 67 az olvadáspontja: 320-325 °C, bomlás közben olvad. Tömegspektrum: m/e = 409 (M+H)⁺.

73. példa:

Bemérünk 0,20 g, a 72. példában leírtak szerint előállított (77) képletű amint, 4 ml metanolt, 8 ml tetrahidrofuránt, 0,15 ml ecetsavat, 0,2 ml 37 %-os vizes formaldehidoldatot és 0,1 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át, majd 15 ml metanollal meghigítjuk, 2 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 1 óra hosszáig. Ezt követően 150 ml vizet adunk az elegyhez, újabb 1,5 órányi kevertetés következik, ugyancsak szobahőmérsékleten, azután a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül jó vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Ilyen módon 0,21 g sárga port kapunk, amely 200-215 °C-on bomlás közben olvad. Ez a termék a (78) képletű dimetil-amino-származék, a tömegspektruma: m/e = 437 (M+H)⁺

74, példa:

Bemérünk 0,024 g, a 43. példában leírtak szerint előállított (47) képletű telítetlen vegyületet, 5 ml tetrahidrofuránt és 0,04 g piridint, majd 25 tömegszázalékos terc-butil-alkoholos oldat formájában 1 ekvivalens ozmium-tetroxidot adunk az elegyhez. 10 órányi kevertetés után a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal meghigítjuk, a szerves fázist egyszer 25 ml vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és kétszer 25 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A vissza• 4 • · • · · * 9 · · • * · · ♦ · · • · * ♦ ····· ·· ··· · · 4

- 68 maradó nyersterméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 0,012 g (79) képletű dióit kapunk.

75. példa:

ml vízmentes tetrahidrofuránban 0 °C-on feloldunk 1,3 g N-jód-szukcinimidet és 1,68 g trifenil-foszfint. Az oldathoz hozzáadunk 0,6 g, a 13. példában leírtak szerint előállított (18) képletű hidroxivegyületet, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután 100 ml etil-acetáttal meghigítjuk és a szukcinimid eltávolítása végett háromszor 50 ml vízzel mossuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagból a trifenil-foszfint kétszer 30 ml hexánnal kimossuk. A nyersterméket ezután 50 ml etil-acetátban újból feloldjuk, majd betöményítjük, aminek eredményeképpen a (80) képletű vegyület kristályosán kiválik az oldatból, míg a trifenil-foszfin-oxid oldatban marad. A kristályokat kiszűrve és megszárítva 1,2 g tiszta terméket kapunk, amelynek a tömegspektruma: m/e = 621,9.

76. példa:

ml vízmentes tetrahidrofuránhoz előbb 0,052 g (2 ekvivalens) trietilén-glikol-monometil-étert, majd 0 °C-on 0,014 g 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, és ekkor adjuk hozzá 0,1 g (80) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát.

Ezt követően 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az *

• · ·

- 69 elegyet, majd 2 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, hozzáadunk még 25 ml etil-acetátot, azután kétszer 10 ml vízzel mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az így kapott 0,07 g kristályos termék a (81) képletű vegyület; tömegspektrum (El): m/e = 405,1 (M⁺).

77. példa:

0,3 g (81) képletű dibromidból, 0,426 g réz(I)-cianidból és 0,213 g nátrium-jodidból kiindulva megismételjük a 16. példában megadottakat. A feldolgozást ugyancsak az ott leírtak alapján végezve a (82) képletű dinitrilt kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.

78. példa:

A 77. példában leírtak szerint előállított (82) képletű dinitrilt a 22. példában közölteknek megfelelően eljárva, 0,6 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatát adva a reakcióelegyhez, elhidrolizáljuk, majd a terméket 0,9 ml trifluor-ecetsavval kisavanyítjuk. Az előzőekben megadott módon feldolgozva a reakcióelegyet 0,12 g (83) képletű vegyületet kapunk. A termék tömegspektruma (El): m/e = 405,1 (M⁺).

79. példa:

0,12 g, a 73. példában leírtak szerint előállított (78) képletű dimetil-amino-vegyület 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,1 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 10 percig keveredni hagyjuk, majd beadagoljuk 30 ml víz és 2 ml tö• · · · ♦ · · • · * · ····· • · *·· «*· ·

- ΊΟ mény ammónium-hidroxid elegyét. Még egy ideig folytatjuk a kevertetést, azután a köztitermékként keletkezett N-oxidot kiszűrjük, vízzel mossuk és jó vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk.

A fenti terméket 25-30 °C-on, 15 ml dimetil-szulfoxiddal keverjük 70 órán át, majd az oldatot etil-acetáttal meghigítjuk, egymást követően háromszor mossuk vízzel, azután szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során az apoláris anyagot 10 % dietil-éter-metilén-diklorid eleggyel eluáljuk. Ilyen módon a (84) képletű telítetlen vegyületet 0,27 g, 300 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó, sárga por formájában kapjuk. A termék tömegspektruma: m/e = 391 (M⁺).

80. példa:

A 78. példában leírtak szerint előállított (83) képletű telítetlen vegyületet a 74. példában megadottaknak megfelelően ozmium-tetroxiddal reagáltatjuk. A szokásos, ismert feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után a (83) képletű dióit kapjuk.

81. példa:

A 74. és 80. példákban közölt eljárást követve oxidáljuk a 79. példában leírtak szerint előállított (84) képletű telítetlen vegyületet. Az így kapott termék a (86) képletű diói.

82. példa:

A 66. példában megadottak szerint előállított (66) képletű • ♦

- 71 észter vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -70 °C-ra hűtött oldatához tetrahidrofuránban oldva 1,5 ekvivalens lítium-diizopropil-amidot adunk. Előbb 15 percig, majd 5 ekvivalens szén-tetrabromid hozzáadása után további 2 óra hosszáig -70 °Con tartjuk a reakcióelegyet, melynek feldolgozását ezt követően a szokásos módon, vizes megbontással és etil-acetátos extrakcióval végezzük.

A szerves fázis szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott (87) képletű bróm-észter sztereoizomerek keveréke.

83. példa:

A 82. példában megadottak szerint előállított (87) képletű észter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 ekvivalens diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, azután visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a kiindulási vegyület teljesen elreagált. Ekkor a reakcióelegyet a szokásos, etil-acetátos-borkősavas eljárással feldolgozzuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva a (88) képletű telítetlen vegyületet kapjuk.

84. példa:

A 83. példában leírtak szerint előállított (87) képletű észter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 4 ekvivalens lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk, majd a reakcióelegyet addig kevertetjük, amíg az átalakulás teljessé • · · 4 ·· « · «4 ·4 4 • · * · · · · • · 4 · · ···♦ «» ·* · «4·

- 72 válik. Ezt követően a reakcióelegyet a szokott módon dolgozzuk fel, vagyis etil-acetát feleslegét adjuk hozzá, azután vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítva kapjuk a (89) képletű hidroxivegyületet.

85. példa:

A 15. és 16. példában megadott eljárást követve, a (89) képletű hidroxivegyületet először két ekvivalens N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, amikor is a dibrómszármazék keletkezik, ezt elkülönítjük a reakcióelegyből és a következő reakciólépésben réz(I)-cianiddal és nátrium-jodiddal, forró N,N-dimetil-acetamidban alakítjuk át a (90) képletű dicianovegyületté.

86. példa:

A 85. példában leírtak szerint előállított (90) képletű dicianovegyületet dimetil-szulfoxidban, vizes kálium-hidroxid-oldatot hozzáadva, 100 °C~on elhidrolizáljuk, majd a 35. példában közölt eljárást követve, a terméket szobahőmérsékleten vizes trifluor-ecetsavval kisavanyítjuk. Ilyen módon a (91) képletű imi det kapjuk.

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (I) általános képletű vegyületek — a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve —, amelyek képletében és a szubsztituenseket leíró általános képletekben

   X jelentése oxigén- vagy kénatom;

   Y jelentése oxigén- vagy kénatom, de ha X oxigénatomot jelent, lehet iminocsoport, valamint két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxicsoport együttesen;

   Rl, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogén-, fluor-, klórvagy brómatomot, 1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoportot, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoportot, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy szubsztituált alkil-tio-csoportot, formil-, ciano-, szemikarbazono-metil-, hidroxi-, azido-, amino- vagy merkaptocsoportot, valamint R₈R₉N-CO-, R7-O-CO-, R₈-O-N=CH-, R9-CO-O-, R]_0^-CO-S-, Rn-SOn-, R12^r13^n_ vagy (acil)Ri4N- általános képletű csoportot; vagy

   Rj. és R2, illetve R3 és R4 együttes jelentése oxigénatom, hidroxi-imino-, metilén- vagy szemikarbazonocsoport, illetve Rg~O~N= általános képletű csoport; vagy

   R1 és R₄ együttesen szén-szén kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; azzal a megszorítással, hogy

   R2 és R3 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom,

   1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, formil-, ciano- vagy szemikarbazono-metil-csoport, illetve ·· * ·* · • · ·· · · · ·· · · · · · • * · * · 4«·· •φ 4·« ·· «

   R₇-O-CO-, RgRgN-CO- vagy R₁q-O-N=CH- általános képletű csoport ;

   Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoport, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy szubsztituált alkil-tio-csoport, hidroxi-, merkapto-, azido- vagy aminocsoport, illetve R₁₅-CO-O-, R^g-CO-S-, R₁₇-SO_n-, ^R18^R19^Nvagy (acil)R2QN- általános képletű csoport;

   ^R7' ^R8' ^R9' ^R10' ^Rll' ^r12' ^r13' ^R14' ^R15' ^R16' ^R17- ^r18' ^R19 ^és

   R₂q jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint alkil- vagy szubsztituált alkilcsoportot jelenthet; és n értéke 1 vagy 2;

   kizárva azonban, hogy az R-j_ és R₂ szimbólumok, illetve az Rg és R4 szimbólumok közül egyidejűleg mindkettő olyan csoportot jelent, amely valamely heteroatomjával közvetlenül kapcsolódik a

   10-helyzetű, illetve a 11-helyzetű szénatomhoz;

   továbbá azzal a korlátozással, hogy az Rj_, R₂, Rg és R4 szimbólumoknak megfelelő, egyidejűleg jelen levő 1-7 szénatomos alkilcsoportokban a szénatomok száma összesítve legfeljebb 14 vagy annál kevesebb lehet; és ha X és Y egyaránt oxigénatomot jelent, akkor R^, R₂, Rg, R4, Rg és Rg legalább egyikének hidrogénatomtól különböző szubsztituenst kell jelentenie.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X és Y egyaránt oxigénatomot jelent.

   ·* f
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az R_lr R₂, R3 és R4 szimbólumok valamelyike hidroxi-, azido-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált alkoxi-, merkapto-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy aminocsoportot, illetve Rg-CO-Ο-, Rn^-SOn-, Ri2^R13^N vagy (acil)R14Náltalános képletű csoportot jelent.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj_ jelentése 1-3 szénatomos, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom; vagy R₂ jelentése 1-3 szénatomos, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom; az R3 , R4, R₅ és Rg szimbólumok pedig egyaránt hidrogénatomot jelentenek.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (25), (27),

   (28) , (29) , (30) , (33) , (34) , (35) , (36a) , (36b), (37b ), (38), (39) , (40) , (41) , (42) , (43) , (44) , (45) , (47), (48), (49), (50) (51) , (52) , (53) , (62) , (63) , (68) , (69) , (70), (71), (72), (73) (74) , (77) , (78) , (79) , (79'), (83) , (84) , (85), (86), (91) , (92) , (94) , (95) , (96a) , (96b) , (97a ) és (97b) képletű vegyüle-

   tek, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek egyike, nevezetesen a (38) képletű vegyület, vagy e vegyület valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.
7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikének terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
8. 8. Eljárás emlősök daganatos betegségeinek kezelésére, azf zal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek egy, az 1. igénypont szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyag daganatellenes szerként hatékony mennyiségét adjuk.
9. 9. Eljárás emlősöknél a pszoriázis kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok kezelést igénylő egyedeit egy, az 1. igénypont szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyag pszoriázis ellen hatékony mennyiségével kezeljük.
10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a [B], [C], [D], [E], [F] vagy [G] reakcióvázlatokon bemutatott szintézisutak valamelyikét foganatosítjuk.