SK108293A3 - Anti-tumor and anti-psoriatic agents - Google Patents

Description

Činidlá s účinkami proti nádorom a lupienke

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín vzorca I

H

alebo ich farmaceutický použitelných solí, kde X znamená 0 ale' bo S, Y znamená 0, NH, (H,H), (H,OH) alebo S s podmienkou, že v prípade, ak X znamená S, potom Y neznamená NH, (H,H) alebo (H,OH),

Rj, ^2’ ^3 ^a ^4 môžu byt rovnaké alebo rôzne a každý nezávisle znamená H, C-^ až Cy alkyl, C-^ až Cy substituovaný alkyl, -CHO, CN, -CON(RgRg), -COORy, -CH=NORg, -CH=NNHCONH₂ , F, Cl,

Br, OH, Ng, -OC^ až C y alkyl, -OCj až C y substituovaný alkyl, -OCORg, SH, S(C·^ až Cy) alkyl, S(Cj_ až Cy) substituovaný alkyl, SC0Rj_q, S(O)_nRj_]_, NH₂, N(R]_₂, Rjg) a N(acyl, R14),

R^ a R₂ môžu spoločne byt 0, NOH, NORg, =CH2 alebóc NNHCONH₂,

Rg a R^ môžu spoločne byt 0, NOH, NORg, =0^2 alebo NNHCONH₂,

Rj_ a R4 môžu spoločne byt väzbou uhlík-uhlík s tým, že R₂ a Rg môžu byt rovnaké alebo rôzne a každý je nezávisle zvolený zo skupiny, ktorá zahrňuje H, C^ až Cy alkyl, C^ až Cy substi2 tuovaný alkyl, -CHO, CN, -COOR7, -CON(Rg, R9), -CH=NORjq a -CHN=NNHCONH₂ >

Rg a Rg znamenajú nezávisle H, Cj až Cy alkyl, Cj až C7 substituovaný alkyl, F, Cl, Br, OH, N , -OCj až Cy alkyl,

-OCj až C 7 substituovaný alkyl,-OCORjg, SH, S(Cj až C7)alkyl, S(Cj až C7) substituovaný alkyl, SCOR-^g, S (0)^^7, NHg, NÍR^g, R19) a N(acyl, R₂q)'

R?, Rg, R₉, R_1q, R_lľ, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R_1?, Rjg, ^R19 ^{a R}20^môžu rovnaké alebo rôzne a každý nezávisle znamená H, alkyl alebo substituovaný alkyl a n znamená 1 alebo 2, s podmienkou, že R^ a R₂ nemôžu byt obidve priamo viazané v polohe 10 cez heteroatóm a R3 a R4 nemôžu byť obidve priamo viazané v polohe 11 cez heteroatóm a s ôalšou podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v R, R₂, Rg a v až Cy alkyle nemôže byť vyšší ako 14 a s áalšou podmienkou, že pokial X a Y sú obidve O, potom R^, Rg, Rg, R4, Rg a Rg nemôžu byť všetky

H.

Výhodné zlúčeniny vzorca I sú také, v ktorých X a Y sú obidve O.

Taktiež výhodnými zlúčeninami podlá vzorca I sú tie, v kto rých je jeden z radikálov , Rgz Rg alebo R^ zvolený zo skupiny, ktorá zahrňuje OH, Ng, OCj až Cy alkyl, OCj_ až Cy substituovaný alkyl, OCORg, SH, S(C^ až C7)alkyl, S(O)_nR^^, NHg, ^N(^R12' ^13) ^a N(acyl, ^R]_4)·

Zvlášť výhodnými zlúčeninami vzorca I sú tie, v ktorých R^ znamená C^ až Cg alkyl substituovaný OH a R₂ znamená H alebo v ktorých R₂ znamená Cj až C3 alkyl substituovaný OH a R]_ znamená H a kde Rg, R4, Rg a Rg znamenajú H.

Príkladmi zlúčenín vzorca I podlá vynálezu sú :

-4Η

Η

-5Η

Η

Η

CHzOH

-6Η

-Ί-

-8Η

Η

Η

-9Η

Η

-10Η

Η

Η

CH₂OH

Η

'CHgOH

-13Η

Η

CHgOH

14Η

CHgOSOaCHä

-15Η

Ch^NHCOCgHg

CKjNIC^ α

Η

Ν

Ο

CHgOH

CHgOH

Ο^ζ^Ν^Ο

Ηπ·ξ^. 1Η * co₂h

CONHCH₂CO₂ ^,Bu

CONHCH3

λ

CONHCh^Ph ο

ο

Η

CONHj

Η

^ΗΙ,Ό'^,Η

CON(CH3)₂

Η

I

CONHCHgCOaH

Η

CHgOH

Najvhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú

H

Vynález sa äalej týka farmaceutickej zmesi, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I v kombinácii s farmaceutický použitelným nosičom.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia nádorov tak, že sa chorému cicavcovi podá protinádorové účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.

Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia lupienky tak, že sa chorému cicavcovi podá proti lupienke pôsobiace účinné množst23 vo zlúčeniny I.

Podrobný popis vynálezu

Očíslovanie polôh v zlúčeninách podlá vynálezu je nasledujúce :

H

kde Rj, R₂, R3, R4, R₅, Rg/ X a Y sú popísané vyššie.

Hrubá tmavá čiara ( ^Ml ) znamená chemickú väzbu, ktorá je nad rovinou stránky, prerušovaná čiara ( «wwih» ) znamená chemickú väzbu, ktorá je pod rovinou stránky. Vlnitá čiara (λλλλ) znamená chemickú väzbu, ktorej stereochémia nie je známa alebo zmes zlúčenín, kde jedna zlúčenina obsahuje chemickú väzbu, ktorá je nad rovinou stránky a druhá zlúčenina obsahuje chémie kú väzbu, ktorá je pod rovinou stránky.

Asymetrické centrá v zlúčeninách vzorca I podlá vynálezu existujú a preto zlúčeniny vzorca I zahrňujú i stereoizoméry.

Všetky tieto izomerické formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Pokial nie je stanovené ináč, spôsoby prípra vy tu popísané môžu vytvárať zmesi produktov, ktoré zahrňujú všetky možné štruktúrne izoméry, hoci je nutné si uvedomiť, že fyziologická.odozva je závislá na stereochemickej štruktúre. Izoméry môžu byt oddelované známymi spôsobmi, ako je frakčná kryštalizácia, preparatívna dosková alebo stĺpcová chromatografia na oxide kremičitom, hliníku, v reverznej fáze alebo v HPLC (vysoko účinná kvapalná chromatografia).

'/·*' Enantioméry sa oddelia tam, kde je to vhodné, derivatizáciou alebo vytvorením soli s opticky čistými činidlami a nasle dujúcou separáciou podlá niektorého z vyššie uvedených spôsobov. Inak môžu byt stereoizoméry oddelené chromatografiou na chirálnom nosiči.

Ako príklad konkrétneho izoméru, ktorý je zlúčeninou vzor ca I podlá vynálezu je uvedený

H

CHgOH

Enantiomér vyššie uvedeného izoméru je zlúčenina vzorca

CKgOH

Ako bolo uvedené vyššie, obidve vyššie uvedené zlúčeniny sú zlúčeninami podlá vynálezu a takéto zlúčeniny a ich racemické zmesi spadajú do nárokovaného vynálezu.

V tomto vynáleze všetky štruktúrne vzorce, okrem tých, ktoré sú použité na popis stereochémie, sú zapísané pomocou vodíkových mostíkov na cukrovej časti smerujúcich dole a to nasle dovne

kde R^, R₂, R3, R₄z R₅, Rgz X a Y sú popísané vyššie. Vyššie uvedená štruktúra znamená zlúčeniny vzorca

kde Rj, R₂» R3/ R₄, R₅, Rg, X a Y sú popísané vyššie alebo

Η

kde Rj, R₂f R37 R47 Rg. Rg, X a Y sú popísané vyššie alebp zmes vyššie uvedených dvoch enantiomérov.

V niektorých štruktúrnych vzorcoch tohto vynálezu sú substituenty R^, R2f R^ a R4 na cukrovej časti zapísané nasledovne

H

kde Rj , R2r R3, R4, R5, R6, X a Y sú popísané vyššie.

Tieto štruktúrne vzorce predstavujú všetky stereoizoméry, najmä

(Štruktúrne vzorce týchto zlúčenín sú skrátené, sú znázornené len ich spodné kruhy s vlnitými čiarami ( ) ukazujú cimi väzby, ktorými sú tieto kruhy pripojené na zvyšok moleku ly. Toto krátenie je použité v tomto popise).

Dve rôzne zlúčeniny podía vynálezu môžu byt diastereomér mi, napríklad

CH2OH je diastereomérom zlúčeniny zatial čo

Η

H

je diastereomérom zlúčeniny

Η

CHsOH

Všetky vyššie uvedené zlúčeniny sú zlúčeninami podlá vynálezu .

Zlúčeniny vzorca I sa môžu nachádzať v nesolvatovaných alebo v solvatovaných formách vrátane hydratovaných foriem, napríklad vo forme hemihydrátu. Pre účely vynálezu sú solvatované formy s farmaceutický použitelnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a pod. ekvivalentné nesolvatovaným formám.

Zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú zásadité skupiny, ako je -CH2NH2 tvoria farmaceutický použitelné soli. Výhodnými takýmito sólami sú netoxické kyslé adičné soli tvorené pridaním k vhodnej zlúčenine podlá vynálezu približne stechiometrického množstva minerálnej kyseliny, akou je HC1, HBr, K^SO^jalebo H^PO^ alebo organickej kyseliny, akou je kyselina octová, propiónová, valérová, olejová, palmitová, steárová, laurová, benzoová, mliečna, p-toluénsulfónová, metánsulfónová, citrónová, maleínová, fumarová, jantárová a pod.

Pokial nie je uvedené ináč, majú nasledujúce výrazy použité v popise a v nárokoch tieto významy :

alkyl - (vrátane alkylových častí alkoxyskupín) predstavuje priamy alebo rozvetvený, nasýtený uhlovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 7 atómov uhlíka. Počet atómov uhlíka môže byť určený. Napr. Cj až C3 alkyl predstavuje rovný alebo rozvetvený nasýtený uhlovodíkový alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.

substituovaný alkyl - predstavuje alkyl definovaný vyššie kde jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br, OH, OC^ až Cy alkyl, 0C0R³, -COOH, -CHO, -COR^b, -CN, SH, S(C₃ až C₇)alkyl, c d

S(O) R , -O(CH_nCH_nO) CH_oCH_o0H, -0(CH_oCH_o0) CH_oCH_o0CH_o, SCOR , n 2 2 σ ^2 2 2 2 p 2 2 3 '

OS(O)»R^e, N^, NH„, N(R^, R^), 1-imidazolyl a N(acyl, R^b),

3- β c d f o h

R , R , R , R , R , R , R , R znamenajú H alebo alkyl, n znakde mená 1 alebo 2 a q a p znamenajú 1 až 3 s tým, že dva heteroatómy nemôžu byt priamo viazané na rovnaký atóm uhlíka.

acyl - predstavuje CO-alkyl, CO-substituovaný alkyl, Co-aryl alebo CO-aralykl, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl a aralkyl sú už tu definované.

aryl - predstavuje mono alebo bicyklický aromatický systém. Príkladmi výhodných arylových skupín sú také, ktoré majú 6 až 14 atómov uhlíka. Reprezentatívne príklady zahrňujú fenyl,

1-naftyl a 2-naftyl. Arylová skupina môže obsahôvat óalšie substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahrňuje atómy halogénu (napr. Cl, Br, F a/alebo J), alkoxy, alkyl a amino.

aralkyl - predstavuje alkyl skupinu, ktorá je definovaná vyššie a v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený arylovou skupinou. Reprezentatívne príklady zahrňujú -CH₂fenyl, -CH₂CH₂fenyl, 4-hydroxybenzyl, 4-terc. butyldimetylsiloxybenzyl a pod.

heteroatóm - predstavuje akýkolvek atóm okrem atómu uhlíka a atómu vodíka.

Zlúčeniny vzorca I uvedené vyššie sa pripravia spôsobmi popísanými v nasledujúcich schémach 1, 2, 3, 4, 5, 6a 7, v kto rých sú Rj, R₂, R^, R^, Rg a Rg , pokial nie je uvedené ináč, popísané inde.

-31REAKČNÁ SCHÉMA 1

IV kde R znamená H, Br alebo CO₂R₂₁ a R₂₁ znamená alkyl, aryl alebo aralkyl.

-3 2REAKČNÁ SCHÉMA 2

H i

I^m kde R₂₁ je definované 'vyššie

-3 3REAKČNÁ SCHÉMA 3

IV

-34REAKČNŽ SCHÉMA 4

-35REAKČNÁ SCHÉMA 5

H

znamenajú nezávisle H a alkyl.

kde R₂2' ^R23 ^{a R}24

I

REAKČNÄ SCHÉMA 6

-36H

CH2OH

COMH2

COOR₂₅ tXV

VTT kde R25 znamená alkyl, aryl alebo aralkyl a R₂g metyl alebo benzyl.

REAKČNÁ SCHÉMA 7 znamená H

H

Východzie látky z reakčnej schémy 1 sú známe a môžu byt pripravené známymi spôsobmi. Napr. zlúčeniny vzorca II sa pripravujú spôsobmi, ktoré popísal Bhide a kol., Chem. and Ind., 1973, 363, Mann a Wilcox, J. Chem. Soc., 1958, 1525, Moldenhauser a Šimon, Chem. Bericht, 1969, 102, 1198, Bergmar a Pekman, Tet. Letts, 1987, 28, 4441 a Begmar, Chemica Scripta, 1987, 27, 539. Týchto pät publikácií sa tu uvádza ako odkaz.

Zlúčeniny vzorca II sa tiež pripravujú známymi spôsobmi zo zlúčenín, ktorých príprava bola popísaná vo vyššie uvedených piatich publikáciách.

Zlúčeniny vzorca III sú taktiež známe a pripravujú sa známymi spôsobmi.

Ako vyplýva z vyššie uvedených reakčných schém a z dalej uvedených popisov, zlúčeniny vzorca I , I , I , I ,1,1 _TVII _TVIII _TIX _Tx _TXI _TXII ' _TXIII _TXIV _TXV _TXVI _TXVII -L z-L rJ-r-Lf-L/J- r-*- /J- z J- r J· z -L z

IXVIII _a jXIX _s£ zahrnuté vo vzorci I podlá tohto vynálezu.

Ako vyplýva z vyššie uvedených reakčných schém a z dalej uvedených popisov, zlúčeniny vzorca IV' a IV sú zahrnuté vo vzorci IV podlá vynálezu.

Pokial nie je uvedené inak, dalej uyedené reakcie prebiehajú v inertnej atmosfére, ako je argón alebo dusík.

Pokial nie je uvedené inak, stupne alebo ° znamenajú stupne Celzia.

Podlá reakčnej schémy 1 reaguje zlúčenina vzorca II (výhodná je zlúčenina vzorca II, v ktorej R znamená vodík) so zlúčeninou vzorca III v prítomnosti kyseliny a získa sa zlúčenina vzorca IV. Kyselina môže byt zvolená zo súboru, ktorý zahrňuje HCl, kyselinu toluénsulfónovú, gáforsulfónovú a pod. Môže sa tiež použiť Lewisova kyselina, ktorá je zvolená zo súboru, ktorý zahrňuje BF^, SnCl^, TiCl^ a pod. Najvýhodnejšou pre túto reakciu je gáforsulfónová kyselina. Reakcia sa uskutočňuje v nepolárnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo výhodnejšie CH2CI2. Reakcia prebieha pri teplote od 0° C do 100 ®c. Vznikajúca zlúčenina vzorca IV sa čistí alebo sa použije na prípravu dalšej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca III podlá reakčnej schémy 1 často reagu39 je vo forme racemickej zmesi, napr.

V takomto prípade výsledkom reakcie uvedenej v reakčnej schéme 1 budú zlúčeniny vzorcov

(A) (B)

- 40 R

R

(C) a

Zlúčeniny (A) a (B( sú navzájom diastereomérmi. Podobne sú navzájom diastereomérmi i zlúčeniny (C) a (D). Zlúčeniny (A) a (D) sú navzájom enantiomérmi, podobne sú navzájom enantiomérmi i zlúčeniny (B) a (C). Vyššie popísaná stereochémia je uvedená v zlúčeninách vzorca I podlá vynálezu. Ostatné zlúčeniny podlá vynálezu môžu existovať v podobných stereoizomérnych formách .

V reakčnej schéme 2 reaguje zlúčenina vzorca IV's amonizačným činidlom, ako je NH^, uhličitan amónny alebo výhodne amoniak v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) alebo dimetylsulfoxid(DMSO). Zvlášť výhodne sa získa zlúčenina vzorca I¹ použitím DMF a pri teplote od 50 ® do 150 °C. Vzniklá zlúčenina vzorca I¹ sa čistí alebo sa priamo použije na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými, spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca I¹ sa spracuje redukčným činidlom, ako je LiAlH^ alebo zvlášť výhodne NaBH^ a získa sa zlúčenina vzorca I¹¹. Reakcia sa uskutočňuje v nepolárnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofuran (THF) alebo dioxán, výhodne v THF. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0° až 50 °C. Vznikajúca zlúčenina vzorca I sa čistí alebo sa použije na prípravu dalšej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

T

V reakčnej schéme 2 sa zlúčenina vzorca I spracuje BH3 a získa sa zlúčenina vzorca 1^. Reakcia prebieha v nepolárnom rozpúšťadle, ako. je THF alebo dioxán, výhodne v THF. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0° až 100° C. Vznikajúca zlúčenina vzorca I¹¹¹ sa čistí. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

V reakčnej schéme 3 sa zlúčenina vzorca iv'spracuje brómovým činidlom, ako je Br2 alebo zvlášť výhodne N-brómsukcínimidom alebo fenyltrimetylamóniumtribromidom a získa sa zlúčenina vzorca VIII. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) alebo dimetylacetamid (DMAC), výhodne v DMF. Reakcia prebieha pri teplote 0° až 30 C. Vznikajúca zlúčenina vzorca VIII sa čistí alebo sa priamo použije v ďalšom kroku prípravy zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca VIII sa spracuje kyanidom meďným a získa sa zlúčenina vzorca IX. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom, aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF alebo dimetylacetamid, výhodo . o ne v DMAC. Reakcia prebieha pri teplote 140 az 200 C. Vznikajúca zlúčenina vzorca IX sa čistí alebo sa priamo použije v ďalšom kroku prípravy zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia ale bo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca IX sa spracuje zásadou, ako je hydroxid sodný, uhličitan draselný alebo výhodne hydroxid draselný a , . IV získa sa zlúčenina vzorca I . Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DMSO a pri teplote 50° až 150° C. Vzni kajúca zlúčenina vzorca I^IV sa čistí alebo sa priamo použije v ďalšom kroku prípravy zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca I sa spracuje vodnou kyselinou, akou je HC1, Η₂ ⁸θ4 alebo výhodnejšie kyselina trifluóroctová a získa sa zlúčenina I¹. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo metanol, výhodnejšie DMSO. Reakcia pre bieha pri teplote 0° až 100° C. Vznikajúca zlúčenina vzorca I¹ sa čistí alebo sa priamo použije v ďalšom kroku prípravy zlúče niny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Podobne sa zlúčenina vzorca I^IV spracuje kyselinou octo42 vou a redukčným činidlom, ako je terc. ΒυΝΗ^ΒΗ^ alebo výhodnejšie NaBH^CN a získa sa zlúčenina vzorca I¹¹¹.. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DMF, etanol alebo výhodne kyselina octová a prebieha pri teplote 25° až 100° C. Vznikajúca zlúčenina vzorca I¹¹¹ sa čistí štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu je uvedený v postupe podlá reakčnej schémy 3.

V reakčnej schéme 4 sa zlúčenina vzorca IX spracuje síriacim činidlom, ako je Na2S, I^S-pyridín alebo výhodnejšie NaSH a získa sa zlúčenina vzorca I^V. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo výhodnejšie DMSO a prebieha pri teplote 20° až 100° C. Vzniklá zlúčenina vzorca I^V sa čistí štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Podobne sa v reakčnej schéme 4 spracuje zlúčenina vzorca IV

I so síriacim činidlom, ako je Na₂S, H^S-pyridín alebo výhodnejšie NaSH a získa sa zlúčenina vzorca I^V. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo výhodnejšie.v o o

DMSO a prebieha pri teplote 20 až 100 c. Vzniklá zlúčenina

V „ _x „ vzorca I sa čisti štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatograf ia alebo kryštalizácia.

V reakčnej schéme 5 sa zlúčenina vzorca I^XVI1 spracuje sulfonačným činidlom, ako je CH^SC^Cl, CgHgSC^Cl, (CgH^SO2)2O alebo výhodnejšie ^22^2^ (kde R22 znamená metyl, fenyl alebo p-tolyl) a získa sa zlúčenina vzorca XI. Reakcia sa uskutočňuje v nehydroxylovom rozpúšťadle, ako je CH2CI2/ CHCl^ alebo THF obsahujúcom zásadu, ako je pyridín, diizopropyletylamín alebo trietylamín. Reakcia prebieha pri teplote 0° až 50° C. Vznikajúca zlúčenina sa čistí alebo sa priamo použije v dalšom kroku prípravy zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutoční štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia. Príprava východiskovej zlúčeniny vzorca i^xvH je p_Op£_san^ _v už uvedených skorších reakčných schémach a odpovedajúcich popisoch

Zlúčenina vzorca XI sa spracuje amínom, ako je amoniak, metylamín alebo dimetylamín a získa sa zlúčenina vzorca I^VIH.

Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je DNF, DMAC alebo výhodnejšie DMSO. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 25° až 100°. Vznikajúca zlúčenina vzorca I^VI11 _ga alebo použije priamo v číalšom kroku prípravy inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je kryštalizácia .

Podobne sa v reakčnej schéme 5 spracuje zlúčenina vzorca XI zásadou, ako je trietylamín alebo výhodnejšie diazabicykloundekan (DBU) a získa sa zlúčenina vzorca Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je THF alebo výhodnej_v. o „ o sie DMSO pri teplote 20 až 120 c. Vznikajúca zlúčenina vzorca VIII

I sa čistí alebo sa priamo použije v dalsom kroku prípravy inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je kryštalizácia.

IX

V reakčnej schéme 6 reaguje zlúčenina ľ _s oxidačným činidlom, ako je pyridín-oxid sírový v dimetylsulfoxide pri tepo O X x lote 0 až 50 C a získa sa aldehyd vzorca I . Vznikajúca zluX čenina vzorca I sa čistí alebo sa použije priamo na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

IX

Východisková latka vzorca I sa získa postupmi uvedenými už v reakčnej schéme 2.

X

Zlúčenina vzorca I reaguje s oxidačným činidlom, ako je oxid strieborný vo vodnom organickom rozpúšťadle, ako je DMSOvoda alebo DMF-voda pri teplote 0° až 50° C a získa sa karboxylová kyselina vzorca I^XI. Vznikajúca zlúčenina vzorca I^XI sa čistí alebo sa použije priamo na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutoční štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

, XI

Zlúčenina vzorca I sa esterifikuje metyl alebo etyljodidom v polárnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo DMSO v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny pri teplote 0° až 50° C a získa sa zlúčenina vzorca I . Vznikajúca zlúčenina tohto vzorca sa čistí alebo sa použije na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutoční štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca I môže tiež reagovat s amoniakom v po_v o _v o larnom rozpúšťadle, ako je DMSO pri teplote 100 az 150 C a získa sa amid vzorca I . Je výhodné uskutočňovať túto reakciu v inertnej atmosfére, ako je argón alebo dusík. Podobne zlúčenina vzorca I reaguje s amoniakom a trimetylalumíniom v nepolárnom rozpúšťadle, ako' je metylénchlorid alebo toluén pri teplote 25° až 100° C a získa sa amid vzorca I^{XIII * XV}.

Ako je znázornené v reakčnej schéme 7, zlúčenina vzorca x t w v

I alebo Ι^Λν sa môže podrobiť známemu odbúraniu karboxylovej alebo karboxamidovej skupiny, ako je napr. Curtiovo alebo Hoffmannove odbúranie a získa sa odpovedajúca amínozlúčenina vzorca XIX

-J- ·

XV

Vznikajúca zlúčenina vzorca I sa čistí alebo sa použije priamo na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutoč ní známymi spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia .

Podobne a výhodne sa zlúčenina vzorca I^XI prevedie na amid vzorca I reakciou s aktivačným činidlom, ako je etylchlórformiát alebo pivaloylchlorid v nehydroxylovom rozpúšťadle, ako je Cl^C^alebo CHCI3 pri teplote -20° do 0® C v prítomnosti trietylamínu a nasledujúcou reakciou s amoniakom pri teplote 0° až 25° C. Vznikajúca zlúčenina vzorca I^XV sa čistí alebo sa priamo použije na prípravu inej zlúčeniny vzorca I. Čistenie sa uskutoční štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia ale bo kryštalizácia.

Zlúčenina vzorca reaguje s dehydratačným činidlom, ako je fosgén-trietylamín alebo benzén-sulfonylchlorid-pyridín v rozpúšťadle, ako je CH₂C1₂ alebo CHC1₃ pri teplote 0® až 50° C XVI a získa sa zlúčenina-kyanozlúčenina vzorca I . Vznikajúca zlúčenina sa čistí štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia alebo sa priamo použije na prípravu inej zlúčeniny vzorca I.

X

Podobne sa zlúčenina vzorca I prevedie na oxim vzorca

XIII

I reakciou so zlúčeninou, akou je NH₂OR₂g, kde R₂g znamená vodík, metyl alebo benzyl. Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je etanol, DMF alebo DMSO pri teplote 0° až

X ϊ ϊ ϊ

50° C a získa sa zlúčenina vzorca I . Vznikajúca zlúčenina sa čistí štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia.

X _x

Zlúčenina vzorca I sa môže tiež previesť na semikarbazón XIV vzorca I reakciou s NH2NHCONH2 v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol alebo DNF pri teplote 0° až 50° C a získa sa zlúčenina vzorca I . Vznikajúca zlúčenina sa čistí štandardnými spôsobmi, ako je stĺpcová chromatografia alebo kryštalizácia .

Ako je znázornené v reakčnej schéme 6, chemické premeny prebiehajú na C-10 cukrovej časti. Je známe, že podobné premeny môžu prebiehať na C-ll alebo na oboch atómoch C-10 a C-ll rovnakej zlúčeniny, pričom sa získajú dalšie zlúčeniny podlá vynálezu. Jedinou požiadavkou pre priebeh týchto chemických premien na C-10 alebo na oboch atómoch C-10 a C-ll je, aby východisková zlúčenina obsahovala v príslušnej polohe (príslušných polohách) cukrovej časti skupinu -CH2OH. Príprava týchto zlúčenín je popísaná v tomto popise.

Zlúčeniny vzorca I podía vynálezu sú vhodnými činidlami na liečenie nádorov, napr. na liečenie nádorov kože, hrubého čreva a prsníka. Zlúčeniny podlá vynálezu znižujú tvorbu kolóniív ludských rakovinových nádoroch prsníka typu HT-24 a rakovinových nádorov hrubého čreva typu HT-29.

Mayer a kol. v Int. J. Cancer, 43, 851-856 (1989) a Takahashi a kol. v The Journal of Antibiotics, vol. XL, č.12,1782 (1987) nedávno demonštrovali, že dalšie zlúčeniny, indolkarbazoly, ktoré inhibujú PKC, tiež inhibujú leukémiu lymfocytov myší typu P388 a leukémiu ludských promyelocytov typu HL-60.

Na základe uvedených publikácií sa očakáva, že zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú leukémiu typu P388 a HL-60. Potenciál antinádorovej účinnosti v zlúčeninách vzorca I podlá vynálezu je možné dokázať ich schopnosťou inhibovať proteínkinázu C (PKC) in vitro, ako je to uvedené v záznamoch o skúškach.

Skúšobné metódy

Nižšie uvedené skúšobné metódy A a B boli uskutočňované v súlade s postupmi popísanými autormi Bishop, W.R. Petrin,

J., Wang, L. Ramesch U a Doll, R.J. (1990), Biochemical Pharmacology 40, č. 9, s. 2129-2135 a Hannun a kol., J. Biol. Chem., 260, 10039-10043, (1985), ktoré sú tu uvedené ako odkaz. V postupe boli uskutočnené nasledujúce modifikácie :

Protokol o proteínkináze C (PKC)

Skúšky zmesnej micelulárnej proteínkinázy C boli uskutočňované spôsobmi popísanými v dvoch článkoch citovaných cyššie (menovite Bishop a kol. a Hannun a kol.) v reakčnej zmesi (0,25 ml celkový objem) obsahujúcej 20 mmólov tris-HCl (pH 7,5),

200 mg/ml histónu III-S, 10 mmólov MgCl₂, 5 mmólov(g-32P) ATP (4 x 106 cpm/nmól), 200 mmólov CaCl₂, 32 mg/ml fosfatidylserínu, 1,6 mg/ml l-oleoyl-2-acetylglycerolu a rôzne koncentrácie zlúčenín podlá vynálezu z roztoku dimetylsulfoxidu (DMSO). Konečná koncentrácia DMSO v reakcii bola 2 % hmot/obj. Reakcie boli zahájené približne pridaním 7 mg čiastočne vyčisteného PKC z mozgu krysy a potom sa nechali pôsobiť 15 minút pri teplote 23° C. Reakcie skončili nahromadením kyseliny trichlóroctovej a vyzrážaním fosforylovaného histónu na filtroch GF/C použitím Brandelovho prístroja na separáciu buniek (Model M-24R) .

Nasledujúce údaje demonštrujú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu .

INHIBÍCIA IN VITRO PKC

Tabuíka I

Zlúčenina	IC50
z príkladu	/nanomolárne/
25	13
26	19
27	18
28	58
29	42
30	50

33	180
34	18
35	7,5
36	10
37	115
38	1,4
39	5
40	15
41	7,5
43	5
45	13
46	230
47	11
48	7
49	4
57	23
58	23
63	20
64	19
67	0,6
66	20
69	0,8
68	1,0
65	0,5

Účinky zlúčenín vzorca I proti lupienke môžu byt zdôvodnené nasledujúcim skúšobným protokolom.

Absorbcia H timidínu v normálnych ludských keratinocytoch (NHEK)

Pre pokusy boli použité bunky NHEK vypestované v médiu MCDB 153 v zmesi C0_{2 a} vzduchu (5 % C0₂) pri teplote 37° C. Zlúčeniny, ktoré boli skúšané, boli pripravené v 5 mmólových roztokoch v DMSO. Bunky boli pestované do 60 až 80 % nárastu v šiestich komôrkových miskách. Po pridaní zlúčenín na dosiahnutie molarnej koncentrácie 5 x 10“θ boli kultúry súčasne , v ožarované 1 mikroCurie/ml H timidínu počas 20 hodín. Bunky boli odobraté a bolo spočítané trítium použitím kvapalného scintilačného čítača. Výsledky sú priemerom získaným v 8 komôrkach na zlúčeninu. Ak pri kontrole nebola použitá žiadna zlúčenina, znamená to, že inhibícia absorbcie timidínu bola 0 %.

Výsledky

Zlúčenina % inhibície hladina z príkladu voči kontrole významnosti

22	77,3	p = 0,01
35	99,2	p = 0,03
23	78,8	N. S.

N.S. znamená, že výsledok nebol štatisticky významný

Skúšky reakcie na dávku

Skúšky reakcie na dávku boli uskutočnené v zlúčenine podlá príkladu 35 použitím vyššie uvedených postupov. Boli pripravené koncentrácie zlúčenín z príkladu 35 v desaťnásobnom zriedení v rozsahu 5 x 10 _až 5 x 10 molov. Zuúčenina podlá príkladu 35 mala IC₅₀ 1,72 x 10⁶ molov.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť podávané zvyčajnými spôsobmi, napr. miestne, orálne, parentálne, rektálne, transdermálne a pod. Orálne alebo rektálne formy podania zahrňujú tobolky, tabletky, pilulky, prášky, prášky v oplátke a čipky. Kvapalné formy orálneho podania predstavujú roztoky a suspenzie. Parenterálne prípravky obsahujú sterilné roztoky a suspenzie. Miestne formy podania môžu predstavovať krémy, masti, transdermálne spôsoby (napr. náplaste alebo matrice) a pod.

Formulácie a farmaceutické kompozície vyššie uvedených foriem pre dávkovanie sa pripravia s bežnými farmaceutický použitelnými excipientami a aditívami známymi postupmi. Tieto farmaceutický použitelné excipienty a aditíva zahrňujú nosiče, spojivá, flavóny, pufre, zahusťovače, farbivá, stabilizátory, emulgátory, dispergátory, suspendačné činidlá, parfumy, konzervačné mazadlá a pod.

Vhodnými farmaceutický použitelnými pevnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná karboxylmetylcelulóza, nízkotopné vosky, kakaové maslo a pod. Tobolky sa môžu pripraviť vložením aktívnej zlúčeniny spolu s farmaceutický použitelným nosičom do tobolky. Aktívne zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť zmiešané s farmaceutický použitelnými excipientami alebo môžu mať formu jemných práškov bez excipi entov pre použitie v tobolkách, podobne i prášky v oplátkach.

Kvapalná forma prípravkov zahrňuje roztoky, suspenzie a emulzie, ako sú vodné roztoky alebo roztoky v zmesi vody a propylénglykolu pre parenterálne inekcie. Kvapalné prípravky môžu byť tiež vo forme roztoku polyetylénglykolu a/alebo propylénglykolu, ktoré môžu obsahovať vodu. Vodné roztoky vhodné na orálne použitie sa pripravia pridaním aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, aromátov, stabilizátorov, sladidiel, solubilizátorov a zahusťovadiel. Vodné suspenzie vhodné na orál ne použitie sa pripravia dispergovaním aktívnej zložky v jemne rozdelenej forme s viskóznou látkou, akou je napr. farmaceutický použitelná prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, sodná karboxylmetylcelulóza a iné, dobre známe suspenzačné činidlá.

Formulácie pre miestne podanie predstavujú vyššie uvedené . kvapalné formy, krémy, aerosóly, spreje, roztoky, masti, ktoré sa pripravia kombináciou aktívnej zložky podlá vynálezu so známymi farmaceutický použitelnými riedidlami a nosičmi zvyčajne používanými vo formuláciách pre miestne podanie a vo formuláciách v suchej, kvapalnej, krémovej alebo aerosólovej forme. Masti a krémy sa vytvárajú s vodnou alebo olejovou bázou s pridaním vhodného zahustovadla a/alebo želatíny. Tieto bázy zahrňujú napr. vodu a/alebo olej, ako sú kvapalný parafín, rastlinný olej, napr. arašídový olej alebo ricínový olej. Zahusťovadlá, ktoré sa používajú podlá povahy bázy, zahrňujú mäkký parafín, stearát hlinitý, cetostearylalkohol, propylénglykol, polyetylénglykol, tuk z ovčej vlny, hydrogenovaný lanolín, včelí vosk a pod.

Lotióny sú zmesi s vodnými alebo olejovými bázami a obecne môžu obsahovať jeden alebo viac farmaceutický použitelných stabilizátorov, emulgátorov, dispergátorov, suspenzačných činidiel, zahusťovadiel, farbiacich činidiel, parfumov a pod.

Prášky sa formulujú pomocou vhodného, farmaceutický použitelného prášku, napr. talku, laktózy, škrobu a pod. Kvapky sa formulujú s vodou alebo nevodnou bázou a obsahujú tiež jedno alebo viac farmaceutický použitelných činidiel, suspenzačných činidiel, solubilizátorov a pod.

Farmaceutické prípravky pre miestne podanie môžu tiež obsahovať jedno alebo viac konzervačných alebo bakteriostatických činidiel, napr. metylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, chlórkrezol, benzalkóniumchlorid a pod.

Farmaceutické prípravky pre miestne podanie môžu tiež obsahovať aktívnu zlúčeninu podlá vynálezu v kombinácii s inými aktívnymi prímesami, ako sú antimikrobiálne činidlá, najmä antibiotiká, anestetiká, analgatiká a prípravky proti svrbeniu.

Sú tu tiež zahrnuté prípravky v pevnej forme, ktoré sa krátko pred použitím prevedú do kvapalnej formy pre orálne alebo parenterálne podanie. Tieto kvapalné formy sú vo forme roztokov, suspenzií a emulzií. Tieto jednotlivé prípravky v pevnej forme sú najvhodnejšie vo forme jednotkovej dávky a ako také môžu byt použité na jednu kvapalnú dávku. Alternatívne môže byt použité také množstvo pevnej látky, že po prevedení do kvapalnej formy sa získa viac jednotlivých kvapalných dávok odmeraním vopred určeného objemu kvapalnej formy inekčnou striekačkou, čajovou lyžičkou alebo iným objemovým zásobníkom. Ak sú týmto spôsobom pripravené viacnásobné dávky, je výhodné zachovať nepoužitú časť v podmienkach, ktoré spomalujú možný rozklad Pevná forma prípravkov určená na konverziu do kvapalnej formy môže obsahovať okrem aktívnej látky aromáty, farbivá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergátory, zahusťovadlá, solubilizátory a pod. Ako rozpúšťadlá na prípravu prípravkov v kvapalnej forme môžu byt použitá voda, izotonická voda, etanol, glycerín, propylénglykol a pod. a zmes uvedených látok. Použité rozpúšťadlo by malo byť zvolené podlá spôsobu podania, napr. kvapalné prípravky obsahujúce väčšie množstvo etanolu nie sú vhodné pre parenterálne použitie.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt dodané transdermálne pre systematickú distribúciu. Transdermálne zmesi majú formu krémov, roztokov a/alebo emulzií a môžu byt obsiahnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, ako je to obvyklé pre tieto účely.

Kompozícia podlá vynálezu zahrňuje terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podlá vynálezu v kombinácii s farmaceutický použitelným nosičom.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú akýmkolvek spôsobom použitím terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá vynálezu pre takýto spôsob. Dávky závisia od potreby pacienta podlá názoru ošetrujúceho lekára, vážnosti stavu pacienta a od použitej zlúčeniny. Určenie riadnej dávky pre danú situáciu závisí od skúseností lekára. Liečenie môže byť zahájené s menšími dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka po malých množstvách zvyšuje až dovtedy, pokial sa nedosiahne optimálny účinok. Ak je to potrebné, je vhodné rozdeliť celkovú dennú dávku na niekolko častí.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes indolkarbazolu (5,0 g), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (13 g) a gáforsulfónovej kyseliny (1,0 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Potom sa pridá hexán (50 ml) a produkt sa filtruje, premyje zmesou dichlórmetánu a hexánu v pomere 1:1a susí sa pri 25° C vo vysokom vákuu, pričom sa získa nie celkom biely prášok (4,51 g).

Teplota topenia : 280 až 283° C Hmotové spektrum : m/e = 324 (M⁺).

Príklad 2

Zmes 3,8-dimetylindolkarbazolu (1,0 g), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (3,0 g) a gáforsulfónovej kyseliny (0,4 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, suší (MgSO^), odparí a po izolácii chromatografiou na silikagéli, eluovaní zmesou dichlórmetánu a hexánu a kryštalizáciou sa získa biely prášok (0,92 g).

Teplota topenia : 268 až 270° C

Hmotové spektrum : m/e = 352 (M⁺).

Príklad 3

Zmes indolkarbazolu (7,0 g), 2,5-dimetoxy-5-(terc.butyldifenylsiloxymetyl)-tetrahydrofuránu (34,2 g) a gáforsulfónovej kyseliny (1,15 g) v dichlórmetáne (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín. Tmavý roztok sa premyje vodou a organická fáza sa odfiltruje cez vrstvu silikagélu a premyje sa dichlórmetánom. Eluáty sa odparia a zvyšok sa spracuje chromátografiou na silikagéli a eluuje sa zmesou dichlórmetánu a hexánu. Prvá eluovaná zlúčenina kryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu ako alfa-hydroxymetyl izomér (6) (5,0 g).

(D

Teplota topenia : 150 až 153 C

Hmotové spektrum : m/e = 592 (M ).

Neskoršie frakcie dávajú beta-izomér (5) (6,0 g). Teplota topenia : 159 až 162° C.

Hmotové spektrum : m/e = 592 (M⁺).

Príklad 4

Podlá postupu v príklade 3 reaguje indolkarbazol (1,0 g) s 2,5-dimetxy-3-(acetoxymetyl)-tetrahydrofuránom (3,5 g) a gáforsulfónovou kyselinou (0,25 g) v dichlórmetáne (20 ml). Konečná separácia izomérov sa uskutoční okamžitou chromatografiou na.silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu.

Menej polárna zlúčenina (0,25 g) kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu ako alfa-acetoxymetyl zlúčenina (8). Teplota topenia : 249 až 254° C

Hmotové spektrum : m/e = 396 (M⁺)

Polárnejšia zlúčenina (0,52 g) je beta-izomér (7)

Teplota topenia : 224 až 228° C

Hmotové spektrum : m/e = 396 (M⁺).

Príklad 5

O)

K roztoku dichlórmetánu (50 ml) obsahujúcom (1) (1,0 g) a 2,5-dimetoxy-3-karbometoxytetrahydrofurán (3,7 g) sa pridá kyselina gáforsulfónová (0,1 g). Vznikajúca zmes sa mieša pod dusíkom 3 dni. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový zvyšok sa znova rozpustí v etylacetáte (60 ml) a premy je nasýteným roztokom hydrogénuhličitanom sodným (2 x 20 ml) a soíankou (1 x 20 ml). Organická časť sa suší (MgSO^) _a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa spracuje okamžitou chromatografiou na silikagéli. Relevantné frakcie sa spoja a koncentrujú a získa sa 0,52 g produktu 9 vo forme pevnej amorfnej látky.

Hmotové spektrum : m/e = 382 (M ).

Roztok zlúčeniny (5) (príklad 3) (5,1 g) a trihydrát tet ra-n-butylamóniumfluoridu (2,8 g) v DMF (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa zriedi vodou (200 ml).

Produkty sa extrahujú do dichlórmetánu, roztok sa premyje vodou, suší (MgSO₄) a odparí. Chromatografiou na silikagéli (10 % éter-dichlórmetán) sa získa produkt (10) vo forme bieleho prášku (2,25 g).

Teplota topenia : 219 až 223° C

Hmotové spektrum : m/e = 354 (M⁺).

Roztok zlúčeniny (9) (príklad 5) (0,15 g) sa mieša v suchom THF (15.ml) a potom sa pridá lítiumalumíniumhydrid (0,lg). Po 4 hodinách sa zmes pridá do vody, extrahuje sa dichlórmetánom a extrakty sa sušia a odparia. Chromatografiou na silikagéli zmesou éteru a dichlórmetánu sa získa produkt (10), ktorý je identický s látkou získanou podlá príkladu 6.

Postupom uvedeným v príklade 6 bola získaná použitím zlúčeniny (6) (príklad 3) (5 g) zlúčenina (11) vo forme biele57 ho prášku (2,2 g).

Teplota topenia : 228 až 231° C Hmotové spektrum : m/e = 354 (M ).

Príklad 9

Zmes indolkarbazolu (0,26 g), 2,3,5-trimetoxytetrahydrofuránu (0,6 g), dichlórmetánu (8 ml) a metanolu (0,1 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti s p-toluénsulfónovou ky selinou (0,125 g). Roztok sa premyje vodou, odparí a oddelí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elu ovaním zmesou dichlórmetánu a hexánu v pomere 3:1. Najmenej polárnou zložkou (0,12 g) je beta-metoxyizomér (12) ako biela pevná látka.

Teplota topenia : 235 až 237° C

Hmotové spektrum : m/e = 354 (M )

Polárnym izomérom je alfa-metoxyzlúčenina (13) získaná vo for me amorfnej pevnej látky (0,06 g).

Teplota topenia : neurčitá

Hmotové spektrum (vysoké rozlíšenie) : nájdené 354,1369 ^C23^H18^N2°2 ^: vypočítané 354,1368

Príklad 10

K suspenzii (14) (0,131 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá 2,5-dimetoxy-5-acetoxymetyl-tetrahydrofurán (0,102 g, 0,005 molov) a 0,01 g p-toluénsulfónovej kyseliny. Vznikajúca zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa refluxuje äalšie 2 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 30 ml dichlórmetánom a premyje sa 2 x 15 ml nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a 2 x 15 ml solankou. Organická časť sa suší (MgSO^) a preparatívnou doskovou chromatografiou na silika— géli za použitia rozpúšťadla etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 7 sa získa produkt (15) (0,07 g) vo forme peny. Skratka Bn použitá v uvedenom príklade a v popise vynálezu znamená benzyl. Hmotové spektrum : m/e = 665 (MH⁺).

Príklad 11

K suspenzii suchého dichlórmetánu (10 ml) a zlúčeniny (14) (0,1 g) sa pridá 2,5-dimetoxy-5-karbometoxytetrahydrofurán (0,2 g) a kyselina p-toluénsulfónová (0,01 g). Suspenzisa sa ihneá zmení na číry tmavý roztok. Zmes sa mieša 24 hodín a potom sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa znova rozpustí v etylacetáte (50 ml) a postupne premyje nasýteným vodným roztokom

(14) (16)

Na2CO2 (2 x 20 ml) a soíánkou (25 ml). Organická čast sa suší (MgSO^), koncentruje a produkt sa izoluje preparatívnou doskovou chromatografiou na silikagéli a získa sa 0,06 g čistého produktu vo forme bielej peny.

Hmotové spektrum : m/e = 651 (MH ).

FAB MS : (M+l)⁺ = 651 (M⁺) = 650

Príklad 12

Zlúčenina (2) (príklad 1) (1,0 g) sa mieša pri teplote miestnosti v dimetylformamide (DMF) a potom sa pridá fenyltrimetylamóniumtribromid (PTAB) (2,37 g sa pridá po častiach).

Po 2 hodinovom miešaní sa pomaly pridá voda (50 ml). Produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a vo vysokom vákuu sa suší pri 80° C a získa sa zlúčenina (17) ako biely prášok (l,43g) Vzorka sa rekryštalizuje z etylacetátu.

Teplota topenia : 222 až 224° C (rozklad) Hmotové spektrum : m/e = 482/483/484 (M⁺).

Príklad 13

Podlá postupu príkladu 12 sa zlúčenina (10) (0,70 g),-prík lad 6) brómuje fenylmetylamóniumtribromidom (PTAB) (1,5 g) v DMF (25 ml) a získa sa zlúčenina (18) ako biely prášok (1,1 g) v ktorej bol pomocou PMR spektroskopiou stanovený obsah dibróm zlúčeniny vo výške približne 90 % a ktorá bola použitá priamo v dalšom kroku.

Príklad 14

(11)

(19)

Podlá postupu v príklade 12 sa zlúčenina (11) (0,70 g, príklad 8) brómuje fenyltrimetylamóniumtribromidom (PTAB) (1,5

g) v DMF (25 ml). Surová dibrómzlúčenina (18) sa získa ako biely prášok (1,1 g) a použije sa priamo v äalšom kroku.

Teplota topenia : 218 až 220°C (rozklad).

Príklad 15

(12)

Roztok zlúčeniny (12) (0,35 g, príklad 9) sa mieša pri tep lote miestnosti v DMF (20 ml) a potom sa pridá N-brómsukcínimid (NBS) (0,36 g). Zmes sa mieša 24 hodín, pridá sa voda (20 ml), pevná látka sa zachytí, premyje vodou a sušením vo vysokom vákuu pri 80° C sa získa biely prášok (0,51 g). Tento produkt sa použije priamo bez čistenia v äalšom stupni.

Príklad 16

dimethylaeetamide

CuCN. Nal

(21)

Zmes dibrómzlúčeniny (17) (0,5 g, príklad 12), kyanidu meáného (1,0 g), jodidu sodného (0,3 g) a N,N-dimetylacetamidu o (DMA, 15 ml) sa zahrieva a mieša pri teplote 180 až 190 C počas 6 hodín. Po ochladení sa zmes pridá k miešanému roztoku etyléndiamínu (5 ml) vo vode (75 ml), mieša sa 0,5 hodiny, surový produkt' sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vysokom vákuu. Pevná látka sa extrahuje počas 3 dní v Soxhletovom extraktore za použitia refluxu dichlórmetánom a metanolom v objemovom pomere 20 : 1. Suspenzia sa odparí a zvyšok sa rozotrie v dichlórmetáne, filtruje a suší sa pri teplote 80 C a získa sa produkt (21) (0,29 g) ako svetložltá pevná látka.

o

Teplota topenia : >325 C

Hmotové spektrum : m/e = 374 (M ).

(22)

Podlá postupu v príklade 16 sa dibrómzlúčenina (18) (0,80 g, príklad 13) prevedie na odpovedajúcu dikyanozlúčeninu (22) (0,^J51 g), ktorá sa izoluje Soxhletovou extrakciou v acetóne.

Teplota topenia : >325 C (rozklad) +

Hmotové spektrum : m/e = 404 (M ).

Príklad 18

CuCNetc

(23)

Podlá postupu v príklade 16 sa dibrómzlúčenina (19) (3,3 g príklad 14) prevedie na odpovedajúcu dikyanozlúčeninu (23) (2,01 g) vo forme nie celkom bieleho prášku.

Teplota topenia : 334 až 340° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 404 (M⁺).

(24)” (20)

Podlá postupu v príklade 16 sa zlúčenina (20) (0,48 g, príklad 15) prevedie na odpovedajúcu kyanozlúčeninu (24). Koneč ná látka sa izoluje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa nie celkom žltá pevná látka (0,14 g).

Teplota topenia : >350° C

Hmotové spektrum : m/e = 404 (M ).

Príklad 20

KOH-H₂O

DMSO

H

(25)

Dinitril (21) (0,35 g, príklad 16) sa zahrieva a mieša po. o cas 1,25 hodiny pri teplote 120 C v zmesi DMSO (12 ml) a vodného roztoku KOH (1 g KOH v 1,5 ml vody). Pridá sa voda (50 ml) zmes sa mieša bez zahrievania 0,5 hodiny, produkt sa odfiltruje, premyje dôkladne vodou a suší sa pri teplote 80° C vo vyso. kom vákuu a získa sa žltý prášok (25) (0,34 g).

Teplota topenia : 198 až 202° C Hmotové spektrum : m/e = 392 (M⁺).

Príklad 21

H

H

(25) (26)

Roztok zlúčeniny (25) (0,25 g, príklad 20) v DMSO (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny s prídavkom vody (0,25 ml) a kyseliny trifluóroctovej (0,25 ml). Po kvapkách sa za mie šania pridáva voda (20 ml), zrazenina sa zhromaždí a dôkladne premyje vodou a vo vysokom vákuu sa vysuší pri teplote 80° C a získa sa imid (25) (0,23 g,) ako svetložltý prášok, o

Teplota topenia : > 325 C

Hmotové spektrum : m/e = 393 (M ) .

Príklad 22

1. OH’

2. H₃0^+>

H

(21) (26)

Táto reakcia sa uskutočňuje v reakčnej nádobe. Dikyanozlúčenina (21) (0,65 g, príklad 1.6) sa zahrieva na

150° C počas 1 hodiny v DMSO (30 ml), vode (1,5 ml) a KOH (1 g) Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá kyselina trifluóroctová (1,5 ml) a zmes sa zahrieva 2 hodiny. Pomaly sa pridá voda (60 ml), potom sa pokračuje v miešaní 0,35 hodiny, produkt sa zhromaždí, premyje vodou a po vysušení sa získa 0,66 g látky, ktorá je identická so zlúčeninou (26) z vyššie uvedeného príkladu.

Príklad 23

Zlúčenina (25) (0,15 g, príklad 20) sa zahreje na teplotu 90 až 100° C v kyseline octovej (5 ml) a potom sa pridá v štyroch dávkach počas 2 až 3 minút kyánborohydrid sodný (0,20 g). Po zahrievaní počas 10 minút sa pridá voda, zrazenina sa zhromaždí, premyje vodou a po vysušení vo vákuu sa získa laktam (0,12 g) ako prášok smotanovej farby.

Teplota topenia : > 325° C

Hmotové spektrum : m/e = 379 (M⁺).

Príklad 24

H

(25).

(28)

Imínzlúčenina (25) (0,05 g, príklad 20) sa mieša 20 hodín

- 67 pri teplote miestnosti v DMSO (3 ml) s práškovým hydrogénsulfi fom sodným (0,25 g) a s kyselinou octovou (2 kvapky). Zmes sa zriedi vodou, extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa chromatografuje na silikagéli dichlórmetánom. Produkt (28) je eluovaný ako sivý pásik, oranžový v roztoku. Odparením a kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sa získa bledočervený prášok (0,003 g).

o

Teplota topenia : rozklad nad 250 C

Hmotové spektrum : m/e =409 (M ).

Príklad 25 .............

------_-—------ - _H

(21) (29)____

Dikyanozlúčenina (25) (0,05 g, príklad 16) sa zahrieva na teplotu 150° C počas 10 minút v DMSO (4 ml) s hydrogénsulfidom sodným (0,2 g). Zmes sa zriedi vodou, extrahuje dichlórmetánom extrakt sa premyje vodou a chromatografuje na deaktivovanej (stupeň III) neutrálnej alumine za použitia eluačného činidla dichlórmetánu. Fialový pás sa zhromaždí, odparí a zvyšok sa rozotrie v hexáne a po sušení vo vákuu sa získa ditioimid ako tmavý prášok (29) (0,01 g).

o

Teplota topenia : rozklad pri 300 az 310 C

Hmotové spektrum : m/e = 425 (M⁺).

Príklad 26

H

H

(26) (30)

Imid (26) (0,05 g, príklad 22) sa mieša pri teplote miestnosti v bezvodom THF (5 ml) a potom sa pridá 1 M lítiumalumíniumchlorid v éteri (1 ml). Po 0,75 hodine sa pridá po kvapkách kyselina octová (0,2 ml) a reakcia sa uskutoční v zmesi vody s dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, odparí a zvyšok sa rozotrie v zmesi dichlórmetánu a éteru (1 : 2), filtruje a po vysušení sa získa nie celkom biely prášok (30) (0,025 g).

Teplota topenia :> 325° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 395 (M⁺).

Príklad 27

Dimetylzlúčenina (4) (0,53 g, príklad 2) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti v DMF (150 ml) s N-brómsukcínimidom (0,72

Potom sa pridá voda (300 ml), pevná latka sa odfiltruje, preo myje vodou a sušením vo vákuu pri 80 C sa získa svetlozelený prášok (3) (0,71 g).

o

Teplota topenia : rozklad nad 250 C

Hmotové psektrum : m/e = 510/511/512 (M ).

Dibrómzlúčenina (31) (0,64 g, príklad 27) sa mieša a zahrieva 20 hodín na 180 C v DMAC (10 ml), kyanide meánom (0,6g) a v jodide sodnom (0,2 g). Zmes sa pridá k etyléndiamínu (5 ml) vo vode (100 ml) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Surový produkt sa zhromaždí a dôkladne premyje vodou, metanolom a sušením pri 80° C sa získa svetlohnedý prášok (0,48 g), obmedzene rozpustný vo všetkých rozpúšťadlách, o

Teplota topenia :> 350 C

Hmotové spektrum : m/e = 402 (M⁺) .

Príklad 29

(33)

Dikyanozlúčenina (32) (0,45 g, príklad 28) sa zahrieva na 125° C počas 1,5 hodiny v dimetylsulfoxide (DMSO) (15 ml) s hydroxidom draselným (1 g) vo vode (1,5 ml). Pomaly sa pridá voda (50 ml), pevná látka sa odfiltruje, premyje nadbytkom vody, poo tora-metanolom a éterom a po vysušení pri 80 C sa získa svetložltý prášok (33) (0,41 g).

o

Teplota topenia : ? 350 C

Hmotové spektrum : m/e = 420 (M ).

Roztok iminozlúčeniny (33) (0,15 g, príklad 29) v DMSO (12 ml), vode (0,4 ml) a kyseline trifluóroctovej (0,2 ml) sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi vodou.

Produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a po vysušení pri 80° C sa získa žltý prášok (34) (0,12 g), o

Teplota topenia : >350 C

Hmotové gpektrum : m/e = 421 (M⁺).

Roztok (33) (0,10 g, príklad 29) v kyseline octovej (7 ml) sa mieša pri 90 až 100° C a potom sa pridá v troch dávkach počas 2 minút kyanborohydrid sodný (0,15 g). Po ďalších 5 až 10 minútach sa produkt vyzráža vodou, odfiltruje, premyje vodou a sušením pri 80° C sa získa žltohnedý prášok (0,095 g).

Teplota topenia : 342 až 346° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 407 (M ).

Príklad 32 j-—---------- !

(36)

Dikyanozlúčenina (23) (0,20 g, príklad 18) sa zahrieva na 100 až 120° C počas 1 hodiny v DMSO (10 ml) s KOH (0,8 g) vo vode (1,2 ml). Roztok sa ochladí a po kvapkách sa pridá voda. Zrazenina sa zhromaždí, dôkladne premyje vodou a po vysušení vo vákuu pri 80° C sa získajú izomérické iminozlúčeniny (36) akb'žltý prášok.

Teplota topenia : 195 až 208° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 422 (M⁺).

Príklad 33

* I

Dikyanozlúčenina (24) (0,25 g, príklad 19) sa hydrolyzuje podlá postupu uvedenom v príklade 37 a získa sa iminoimidová zmes (37) (0,22 g) ako žltá pevná látka.

Teplota topenia : 220 až 230° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 422 (M ).

Príklad 34

Dibenzylester (15) (0,04 g, príklad 10) sa zahrieva 4 hodiny na 120° C v zmesi DMSO (0,5 ml) a koncentrovaného vodného amoniaku (0,5 ml). Po ochladení a zriedení vodou sa produkt ex trahuje etylacetátom, extrakt sa odparí a zvyšok sa čistí chro matografiou na silikagéli v zmesi hexánu a etylacetátu a získa sa imid ako žltý prášok (38) (0,02 g).

* Teplota topenia : 215 až 220° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 423 (M ).

Príklad 35

(22) ^CHgOH

(38)

CHsOH

Dikyanzlúčenina (22) (1,0 g, príklad 17) sa zahrieva na 150° C počas 1 hodiny v DMSO (30 ml) a KOH (2,7 g) vo vode (7 ml) Po ochladení sa pridá kyselina trifluóroctová (3,3 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.Pridá sa voda (100 ml), produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a po vysušení vo vákuu pri 80° C sa získa 0,74 g (38) identickej látky ako v predchádzajúcom príklade.

Príklad 36

Podlá postupu v príklade 35 sa zmes dikyanozlúčeniny (0,65 g, príklad 18), DMSO (30 ml) a KOH (1,0 g) vo vode (1,5 ml) za₄ hrieva na teplotu 100 C počas 3/4 hodiny. Zmes sa ochladí a mieša pri teplote miestnosti hodinu s prídavkom kyseliny trifluóroctovej (2,5 ml). Produkt sa vyzráža, premyje a sušením sa získa žltý prášok (39) (0,60 g).

Teplota topenia : 330 až 335° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 423 (M⁺).

Príklad 37

Triester(16) (0,04 g,, príklad 11) sa zahrieva na teplotu 120° C počas 12 hodín v DMF (2 ml) a koncentrovanom vodnom amoniaku (2 ml) v uzatvorenej reakčnej nádobe. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (25 ml) a premyje vodou (2 x 10 ml) a solankou (1 x 15 ml) a potom sa suší

MgSO^, koncentruje sa a získa sa surový zvyšok. Produkt (40) sa izoluje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu.

Teplota topenia : > 350° C

Hmotové spektrum : FAB (M⁺) = 436

Príklad 38

Iminoimid (37) (0,09 g, príklad 33) v DMSO (4 ml) sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti s vodou (0,2 ml) a kyselinou trifluóroctovou (0,1 ml) a potom sa zriedi vodou (20 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a po sušení pri teplote 80° C vo vákuu sa získa imid ako svetložltý prášok (41)(0,06 g) Teplota topenia : > 350° C

Hmotové spektrum : m/e = 423 (M⁺).

Alkohol (38) (0,15 g, príklady 34, 35) sa mieša s metánsulfonylchloridom (0,21 ml) a diizopropyletylamínom (0,3 ml) v THF (15 ml) pri teplote miestnosti 1 hodinu. Po spracovaní^vzme si etylacetátu a vody sa produkt izoluje chromatografiou na si likagéli,eluovaním zmesou acetónu a dichlórmetánu sa získa mezylát ako žltá amorfná pevná látka (42) (0,10 g).

Teplota topenia : rozklad pri 200° C

Hmotové spektrum : m/e = 501 (M ).

Príklad 40

Podlá postupu v príklade 39 sa zlúčenina (39) (0,15 g, príklad 36) prevedie na odpovedajúci mezylát (43) (0,11 g) a získa sa žltá pevná látka.

Teplota topenia : 173 až 180° C, s rozkladom Hmotové spektrum : m/e = 501 (M⁺).

Príklad 41

Mezylát (42) (0,473 g) a NaN (1,123 g) v DMF (20 ml) sa zahreje na teplotu 90 C a mieša sa 6 hodín. Reakcna zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom (100 ml) a premyje vodou a solankou. Organické látky sa vysušia (MgSO^), zahustia a surový zvy šok sa spracuje okamžitou chromatografiou na silikagéli (20 % acetón/hexán) a získa sa (44) (0,25 g) ako čistý produkt.

M.S. : FAB (M⁺) = 448

Teplota topenia : rozklad + 300° C

Príklad 42

(43) (45)

Roztok metánsulfonátu (43) (0,15 g, príklad 40) a azidu lítneho (0,10 g) v DMSO (15 ml) sa zahrieva na teplotu 60 až 70°C počas 24 hodín. Zmes sa rozdelí v zmesi etylacetát-voda, organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa rozot, o rie v éteri, filtruje a susenim vo vysokom vákuu pri 25 C sa získa azidozlúčenina (45) (0,12 g) ako žltý, amorfný prášok. Teplota topenia : rozklad pri 200° C

Hmotové spektrum : m/e = 448 (M⁺).

Príklad 43

Zmes mezylátu (42) (0,59 g, 0,00118 molov) a DBU (0,36 g, ekv.) sa zahrieva v 20 ml DMSO na teplotu 60 až 80° C a mieša sa 10 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (100 ml), premyje zriedenou HCl (2 x 25 ml), vodou a solankou. Organická časť sa suší (MgSO^) a koncentruje. Produkt /47) sa oddelí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (15 % acetón/ hexán).

Teplota topenia : rozklad pri 250° C

Hmotové spektrum : (M⁺) = 405.

Príklad 44

Mezylát (42) (0,12 g) a tioacetát sodný (0,046 g) sa refluxu je 6 hodín v 15 ml THF. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi 100 ml etylacetátom a premyje vodou a solankou. Organická vrst79

va sa vysuší (MgSO^), koncentruje a surový zvyšok sa spracuje okamžitou chromatografiou na silikagéli (20 % acetón/hexán). Čisté frakcie sa zhromaždia a po odstránení rozpúšťadla sa získa 0,09 g tioacetátu.

Teplota topenia : 235 až 237° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 481 (M )·

Príklad 45

H

CH2N3 (45)

CH2NH2 (49)

Roztok azidu (0,38 g, príklad 42) v DMF sa trasie 29 hodín pri teplote miestnosti s 20 % hydroxidom paladnatým na uhlíku

O (0,07 g) v atmosfére vodíka (10,715 kg/cm^z). 2’.mes sa zriedi etyl acetátom (100 ml), filtruje, roztok sa premyje 4 x 25 ml vody, suší a odparí. Zvyšok sa rozotrie v zmesi éteru a dichlórmetánu, pevná látka sa odfiltruje, suší vo vysokom vákuu pri 25° C a získa sa amínozlúčenina (49) (0,29 g) ako žltý prášok. Teplota topenia : 233 až 245° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 423 (MH⁺).

Príklad 46

H

CHgNHs (49)

Roztok amínozlúčeniny (0,065 g, príklad 45) v THF (5 ml) a pyridónu (0,08 ml) sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti s benzylchloridom (0,042 g). Po zriedení CH₂C1₂ (50 ml) sa roztok premyje vodou (3 x 50 ml), vysuší, odparí a zvyšok sa rozotrie v éteri, filtruje, vysuší vo vysokom vákuu a získa sa žltý prášok (0,032 g).

Teplota topenia : 315 až 318° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 526 (M⁺).

Príklad 47

CHgNHg (49)

H

(51)

Roztok amínozlúčeniny (0,07 g, príklad 45) v THF (5 ml) a acetanhydridu (0,1 ml) sa mieša 20 hodín pri teplote miestnos ti, zriedi sa etylacetátom (50 ml), premyje vodou a odparí..Zvy šok sa rozotrie v éteri, filtruje, a suší pri 25° C vo vysokom vákuu a získa sa N-acetylzlúčenina ako žltý prášok (0,059 g). Teplota topenia : 320 až 327° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 464 (M ).

Príklad 48

(43) U/^N

Zmes mezylátu (0,1 g, príklad 40), imidazolu (0,2 g) a DMF (1 ml) sa zahrieva 20 hodín na teplotu 90 až 100° C, potom sa spracuje v zmesi etylacetátu a vody, suší a odparí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, zo začiatku sa eluuje zmesou a acetónu v pomere 5 : 1 na odstránenie nepolárneho medziproduktu a potom acetónom. Produkt z acetónových eluátov sa potom čistí chromatografiou na alumíne, eluovanie sa uskutočňuje so stupňom 1 % až 5 % MeOH v CH2CI2. Čisté frakcie sa odparia a sušia vo vysokom vákuu a získa sa produkt ako žltó oranžový prášok (0,018 g).

Teplota topenia : 300 až 310° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 474 (MH ).

Príklad 49

Η

Η

CH,NH₂

CH2N(CH3)₂ (49) (53)

Amínozlúčenina (0,1 g, príklad 45) a vodný formaldehyd (1,5 ml) sa miešajú pri teplote miestnosti 3 hodiny v zmesi MeOH THF 1 : 1 (10 ml) s kyselinou octovou (0,08 g) a kyánborohydridom sodným (0,08 g). Reakčná zmes sa zriedi EtOAc, premyje vodným hydrogénuhličitanom sodným, suší a odparí. Vznikajúca pevná látka sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti v zmesi MeOH CH2CI2 (20 ml) a práškového uhličitanu draselného (0,8 g) a potom sa spracuje v zmesi etylacetát-voda. Produkt sa oddelí chromatografiou na silikagéli zmesou CH2CI2 a MeOH v pomere 20 ; 1 ako žltý prášok (0,04 g).

Teplota topenia : 204 až 209° C

Hmotové spektrum : 451 (MH⁺).

Príklad 50

Zmes 4,11-dimetylindolkarbazolu (0,80 g), 2,5-dimetoxy-3-(terc. butyldifenylsiloxymetyl)tetrahydrofuránu (3,0 g) a kyseliny gáforsulfónovej (0,5 g) v CH₂C1₂ (20 ml) sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi zmesou hexánov (20 ml), filtruje cez silikagél (10 g) a premyje zmesou hexánov a CH2CI2 v pomere 1 : 1. Po odparení sa surový produkt chromatografuje okamžitou chromatografiou na silikagéli, eluovanie sa uskutočňuje so stupňom 4 : 1 až 1 : 1, kontrola sa uskutočňuje chromatograf iou v tenkej vrstve zmesou C^C^a hexánov v pomere 1:1.

Príslušné frakcie sa odparia a získa sa menej polárny alfa-izomér (54) ako biela pena (0,37 g) neurčitého bodu topenia. Symbol Bu-*- je použitý pre terc. butyl.

Hmotové spektrum : m/e = 620 (M⁺).

Z neskorších frakcií sa získa beta-izomér (55) vo forme peny, • neurčitého bodu topenia. Výťažok je 0,62 g.

Hmotové spektrum : m/e = 620 (M⁺).

Silyléter (0,37 g, príklad 50) sa mieša pri teplote miest84 nosti 1 hodinu v DMF (4 ml) s n-Bu^NF . 3 H₂0 (0,21 g), potom sa spracuje v etylacetáte a premyje vodou (3 x). Roztok sa vysuší a odparí a zvyšok sa dôkladne rozotrie v zmesi éteru a he xánov, filtruje, premyje zmesou éteru a hexánov v pomere 1 : 1 suší pri teplote 25° C vo vysokom vákuu a získa sa nie celkom biely prášok (0,21 g).

Symbol n-Bu je použitý pre n-butyl.

Hmotové spektrum : m/e = 382 (M⁺).

(55) (57)

Použitím postupu podlá príkladu 51 sa odpovedajúci betaizomér (0,62 g, príklad 50) desilyluje a získa sa alkohol (57) (0,33 g) ako biely prášok.

Hmotové spektrum : m/e = 382 (M⁺).

Príklad 53

(56)

Alkohol (56) (0,19 g, príklad 51) v DMF (4 ml) sa mieša pri. 0 až 5° C a potom sa pridá fenyltrimetylamóniumtribromid PTAB (0,38 g) po častiach. Po miešaní počas 2 hodín sa pridá voda (20 ml), pevná látka sa odfiltruje, premyje dôkladne vodou a suší sa pri teplote 50° C vo vysokom vákuu a získa sa bledosivý prášok (0,23 g). Surová dibrómzlúčenina sa použije v nasledujúcom kroku (príklad 55) bez ďalšieho čistenia.

Príklad 54

Použitím postupu podlá príkladu 53 sa beta-alkohol (57) (0,33 g, príklad 52) brómuje PTAB (0,65 g) v DMF a získa sa odpovedajúca dibrómzlúčenina (59) (0,50 g), ktorá sa použije v nasledujúcom kroku (príklad 56) bez ďalšieho čistenia.

Príklad 55

Zmes surovej <äibrómzlúčeniny (58) (0,22 g, príklad 53),

Nal (0,26 g), CuCN (0,45 g) a Ν,Ν-dimetylacetamidu (DMAC) (5 ml) sa zahrieva na teplotu 180° C počas 5 hodín, potom sa pridá studený 10 %-ný vodný roztok etyléndiamínu (50 ml) a v miešaní sa pokračuje 1 až 2 hodiny. Pevná látka sa zhromaždí, premyje vodou a suší sa vo vysokom vákuu. Surová látka sa spracuje v Soxhletovom-extraktore zmesou CH₂C1₂ a acetónu v pomere 10 : 1 počas 24 hodín a roztok sa odparí. 2vyšok sa rozotrie v zmesi CH2CI2 a éteru v pomere 1:1, odfiltruje a sušením sa získa dikyanozlúčenina (60) ako svetlosivý prášok (0,11 g).

Teplota topenia : > 300°C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 432 (M⁺).

Použitím postupu podlá príkladu 55 sa beta-alkohol (59) (0,49 g, príklad 54) prevedie na odpovedajúcu dikyanozlúčeninu (61), svetlosivý prášok (0,26 g).

Teplota topenia :> 300° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 432 (M⁺)·

Príklad 57

Dikyanozlúčenina (60) (0,11 g, príklad 55) sa zahrieva na teplotu 70 až 80° C počas 1,5 hodiny v DMSO (10 ml) s KOH (0,2 g v 0,5 ml vody) za miešania. Po ochladení sa pridá kyselina trifluóroctová (0,5 ml) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. Pridá sa voda a produkt sa extrahuje etyl87

Η

(60) (62) acetátom. Organická fáza sa premyje vodou (3 a zvyšok sa rozotrie v zmesi éteru a CH₂C1₂, ním sa získa imid (62) ako svetložltý prášok Teplota topenia : 208 až 212° C

Hmotové spektrum : m/e = 451 (M ) .

x), suší a odparí odfiltruje a súše (0,08 g).

Príklad 58

OH2OH (61)

CKoOH (63)

Použitím postupu podlá príkladu 57 sa príslušná dikyanozlúčenina (61) (0,26 g, príklad 56) prevedie na odpovedajúci imid (63), svetložltá pevná látka (0,16 g).

Teplota topenia : 315 až 325° C^(rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 451 (M ) .

Príklad 59

(64) COOCH3

d)

Zmes indolkarbazolu (1) (16,0 g), etyl-2,5-dimetoxytetrahydro-3-furoátu (29 g), dichlórmetánu (400 ml) a kyseliny p-toluénsulfónovej (5 g) sa mieša 60 hodín pri teplote miestnosti, potom sa filtruje cez 50 g vankúšik so silikagélom a premyje sa 300 ml zmesou CI^C^ a hexánov v pomere 4:1. Odparením sa získa žltý olej, ktorý sa spracuje okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom so stupňom hexánov : CH2CI2 2 : 1 až 1 : 4. Frakcie obsahujúce zmes nepolárnych esterov sa spoja, odparia a odčerpaním vo vysokom vákuu sa získa biela pena, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni (príklad 60).

Príklad 60

(65)

Zmes esterov (64) (príklad 59) sa mieša v DMSO (200 ml) a v metanole (150 ml). Potom sa pridá roztok KOH (25 g) vo vode (40 ml) a zmes sa zahrieva v parnom kúpeli 1,5 hodiny a zriedi sa ladovou vodou (1,25 1). Za miešania sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml). Po 0,5 hodine sa pevná látka odfiltruje, niekolkokrát premyje teplou vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri 70° C. Získaná látka sa rozpustí v zmesi acetónu a CI^C^ v pomere 1:1, mieša sa s 25 g aktívneho uhlia, filtruje a premyje malým množstvom acetónu. Roztok sa odparí a vzniklá zmes sa rozotrie v 100 ml zmesi éteru a hexánov v pomere 1 : 1, zhromaždí a sušením pri 70° C sa získa alfa-kyselina (65) ako nie celkom biely prášok (14,9 g).

Teplota topenia : 260 až 265° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 368 (M⁺).

Príklad 61

'CO₂CH(CH₃)₂ (66)

Zmes alfa-kyseliny (65) (1,50 g, príklad 60), 2-propanolu (1,5 ml), 4-dimetylamínopyridínu (0,1 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,1 g) a CH2CI2 (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa po častiach pridá vo vode rozpustný karbodiimid (2,5g) Po 4 až 5 hodinách sa zmes premyje vodným NaHCO^ a vodou, suší a odparí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli zmesou CI^C^ a hexánov v pomere 3:1a kryštalizáciou zo zmesi esteru a hexánov sa získa 2-propylester (66) ako biela pevná látka (1,32 g).

o

Teplota topenia : 170 až 173 ' C

Hmotové spektrum : m/e = 410 (M ).

Príklad 62

CO₂CH(CH3)₂ (66)

CN CN

(67)

CO₂CH(CH3)₂

Roztok izopropylesteru (66) (0,82 g, príklad 61) v DMF (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa po častiach pridá N-brómsukcínimid (0,72 g). Roztok sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou (70 ml). Po 0,5 hodine sa dibrómzlúčenina odfiltruje, premyje vodou a suší pri 25° C vo vysokom·vákuu a získaná látka sa použije v nasledujúcom kroku. Výťažok je 1,08 g.

Predchádzajúci produkt (1,0 g) sa zahrieva 8 hodín na teplotu 170 až 180° C v DMAC (25 ml) s Nal (0,4 g) a CuCN (1,5 g), potom sa ochladí a pridá k 150 ml 10 %-nému vodnému etyléndiamínu. Po miešaní počas 1 hodiny sa surový produkt odfiltruje, premyje vodou a suší vo vysokom vákuu. Táto látka sa spracuje Soxhletovou extrakciou zmesou CI^C^ a acetónu v pomere 10 : 1 po dobu 48 hodín. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozotrie v 20 ml CH₂C1₂ , odfiltruje a sušením sa získa dinitril (67) ako smotanovobiely prášok (0,48 g).

Teplota topenia : 298 až 303° C, potom rozklad

Hmotové spektrum : m/e = 460 (M⁺)·

Príklad 63

CO₂CH(CH3)₂ (67) oo₂h (68)

Zmes dinitrilu (67) (0,31 g, príklad 62), LiOH.H₂O (0,5 g), DMSO (10 ml) a zmes MeOH a vody v pomere 1 : 1 (4 ml) sa zahrieva za miešania na 70 až 80° C 1 hodinu. Potom sa pridá voda (2 ml) a teplota zahrievacieho kúpela sa pozvolne zvýši počas asi 1 hodiny na 150° C, pričom metanol a časť vody sa oddestilu je.

Zvyšný roztok sa ochladí ladom, pridá sa kyselina trifluóroctová (1,8 ml) a vznikne oranžovočervený roztok, z ktorého sa začne následne vylučovať žltá pevná látka. Po 2 hodinách sa pri teplote miestnosti pridá voda, produkt sa odfiltruje, premyje dôkladne vodou, potom 2 x 10 ml éterom a sušením vo vákuu pri

70° C sa získa kyselina (68) ako oranžovožltý prášok (0,27 g).

Teplota topenia : 340 až 350° C (rozklad) + +.

Hmotové spektrum : m/e = 438 a 437 (MH a M ).

Príklad 64

(68) (69)

Roztok kyseliny (68) (0,44 g, príklad 63) v DMF (3 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti s NEt3 (0,03 ml), N-hydroxybenztriazolom (0,027 g), glycín-terc.butylesterhydrochloridom (0,034 g) a vo vode rozpustným karbodiimidom (0,05 g). Reakčná' zmes sa spracuje v zmesi EtOAC a vody a premyje sa vodným NaHCOg a potom vodnou kyselinou vínnou, suší a odparí. Zvyšok sa rozotrie s éterom a získa sa produkt (69) ako oranžovožltý prášok (0,037 g).

Teplota topenia : rozklad nad 250° C

Hmotové spektrum : m/e = 551 (MH⁺)·

Príklad 65

Zmes kyseliny (68) (0,06 g, príklad 63), DMF (4 ntUfMeNH^+Cl (0,1 g), NEt^ (0,1 ml), N-hydroxybenztriazolu (0,06 g) a vo vode rozpustného karbodiimidu (0,14 g) sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín.

(70) (68)

Pozvolne sa pridá voda (20 ml) a miešanie pokračuje 1 hodi nu. Produkt sa zhromaždí, suší na vzduchu a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so stupňom 0 až 10 % metanol v CH^Cl^. Čisté frakcie sa odparia a získa sa metylamid (70) ako žltý prášok (0,049 g).

Teplota topenia : 7 300° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 450 (M ).

Príklad 66

(68) (71)

Postupuje sa podlá príkladu 65 s tým, že hydrochlorid mety lamí nu sa nahradí hydrochloridom benzylamínu. Po oddelení a chromatografii v zmesi 2 % MeOH - CH2CI2 sa získa benzylamid (71) ako žltá pevná látka (0,034 g).

Teplota topenia : 290 až 295° C, s rozkladom

Hmotové spektrum : m/e = 527 (MH⁺)·

Príklad 67

Postupuje sa podía príkladu 65 s tým, že hydrochlorid metylamínu sa nahradí chloridom amónnym. Po vyzrážaní vodou, filt rácii a vysušení sa získa surová látka, ktorá je dostatočne čis tá a ktorá sa obtiažne rozpúšťa v nepolárnych rozpúšťadlách (CH^, etylacetát) pre chromatografické čistenie; Získa sa amid (72) ako svetložltá amorfná a pevná látka (0,05 g).

Teplota topenia : >350° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 436 (M ).

Príklad 68

Postupuje sa podía príkladu 65 s tým, že hydrochlorid metylamínu sa nahradí hydrochloridom dimetylamínu. Po chromatografii na silikagéli zmesou 5 % acetón - CH2CI2 sa získa dimetylamid (73) ako žltý prášok (0,038 g).

Teplota topenia : >350° C

Hmotové spektrum : m/e = 464 (M )·

Príklad 69

(74) (69)

Pri teplote miestnosti sa mieša 2 hodiny v kyseline trifluóroctovej (2 ml) terc. butylester (69) (0,025 g, príklad 64) a potom sa pridá voda (20 ml). Po miešaní 0,5 hodiny sa zrazenina zhromaždí, premyje vodou a éterom a vysuší sa pri 50° C vo vysokom vákuu a získa sa kyselina (74) ako tmavooranžový prášok (0,011 g).

Telota topenia : rozklad nad 300° C

Hmotové spektrum : m/e = 495 (MH ).

Príklad 70

(65)

(75)

Zmes alfa-kyseliny (65) (1,85 g, príklad 60), diizopropyletylamínu (1,75 ml), dichlóretánu (75 ml) a difenylfosforylazidu (2,75 g) sa refluxuje 0,5 hodiny pri 90 až 95° C. Potom sa pridá etanol (5 ml) a dibutylcínacetát (0,2 g) a reflux pokračuj.e 1,5 hodiny. Po ochladení sa zmes zriedi CHgClg a premyje vodnou HC1 (IN) a potom 5 %-ným vodným roztokom NagCOg, vysuší a odparí. Produkt sa čistí okamžitou chromatografiou zmesou CH^Cl^ a hexánov v pomere 3:1. Čisté frakcie sa odparia a zís kaný produkt (75) sa rozotrie s malým množstvom éteru a vysuší sa vo vysokom vákuu na biely prášok (1,72 g).

Teplota topenia : 219 až 222° C

Hmotové spektrum : m/e = 411 (M ).

Príklad 71

NHCO2C₂H₅ (75)

NHCO2C2H5 (76)

K roztoku uhličitanu (75) (0,62 g, príklad 70) v DMF (15 ml) sa po častiach pridá N-brómsukcínimid (0,55 g) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 20 hodín. Potom sa pomaly pridá voda (50 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu. Dibrómzlúčenina sa zhromaždí, premyje sa vodou a suší 1 hodinu pri 80° C vo vysokom vákuu a potom sa použije v nasledujúcom kroku. Výťažok je 0,88 g.

Vyššie uvedený produkt (0,87 g) sa zahrieva na teplotu 180° C 6,5 hodiny v DMAC (20 ml) s Nal (0,25 g) a CuCN (1,0 g), potom sa ochladí, zriedi 200 ml 50 %-ného vodného etyléndiamínu a extrahuje sa do CHgClg (750 ml). Roztok sa premyje vodou a 0,1 N vodnou HCl, vysuší a odparí a zvyšný DMAC sa odstráni vo vysokom vákuu. Pevná látka sa mieša 0,5 hodiny v 30 ml zmesi

CHgClg a éteru v pomere 1:1, zhromaždí sa, premyje 5 ml

CH^Cl^ a po vysušení sa získa dinitril (76) ako svetlosivá pevná látka (0,39 g).

Teplota topenia : 320 až 325 C (rozklad)

Hmotové spektrum ; m/e = 461 (M ·).

Príklad 72

NHCO2C₂H₅

NHg (76) (77)

K zmesi dinitrilu (76) (0,36 g, príklad 71) a DMSO (7 ml) sa pridá KOH vo vode (2 ml) a kyselina trifluóroctová (TFA) (1 až 2 ml) a zmes sa mieša pri teplote 50° C 0,25 hodiny. Potom sa pridá zmes vody (20 ml) a koncentrovaného amoniaku (4 ml) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 1 hodinu. Produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri teplote 80° C a získa sa amín (77) ako žltý prášok 0,31 g).

Teplota topenia : 320 až 325° C

Hmotové spektrum : m/e = 409 (MH ).

Príklad 73

Zmes primárnej amínozlúčeniny (77) (0,20 g, príklad 72), MeOH (4 ml), THF (8 ml), HOAc (0,15 ml), 37 %.ného vodného roztoku formaldehydu (0,2 ml) a NaBH-jCN(0,l g) sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi MeOH (15 ml) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti s uhličitanom draselným (2 g). Potom sa pridá voda (150 ml) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Pevná látka sa odfiltruje a su98

šením pri teplote 80° C vo vysokom vákuu sa získa dimetylamínozlúčenina (78) ako biely prášok (0,21 g).

Teplota topenia : 200 až 215° C (rozklad)

Hmotové spektrum : m/e = 437 (MH )·

Príklad 74

(47)

H

CHjOH (79)

K 5 ml bezvodého roztoku THF obsahujúceho lefín (47) (prík lad 43, 0,024 g) a pyridín (0,04 g) sa pridá oxid osmičelý (OsO^ , 1 g) ako 25 %-ný roztok v terc. butanole. Vzniknutá zmes sa mieša 10 hodín a potom sa zriedi etylacetátom (50 ml). Organické látky sa premyjú 1 x 25 ml vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného a 2 x 25 ml vody, vysušia sa MgSO₄ a zahustením sa získa surový produkt, ktorý sa spracuje preparatívnou doskovou chromatografiou na silikagéli a získa sa 0,012 g diolu (79).

Príklad 75

N-jódsukcínimid (1,3 g) a trifenylfosfin (TPP) (1,68 g) sa rozpustia v bezvodom THF (50 ml) pri 0° C. K tomuto roztoku sa pridá alkohol (18) (0,6 g, príklad 13) a mieša sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátom a premyje sa (3 x 50 ml vody) na odstránenie sukcínimidu. Organická časť sa suší (MgSO₄) a zahustí sa, pričom sa získa pevná látka, ktorá sa premyje (2 x 30 ml hexánom) na odstránenie fosfínu. Vzniknutý surový produkt sa znova rozpustí v 50 ml etylacetátu a po koncentrácii kryštalizuje produkt (80) a TPP oxid ostáva v roztoku. Produkt sa zhromaždí filtráciou a suší sa, pričom sa získa 1,2 g čistého produktu.

Hmotové spektrum : m/e = 621,9.

Príklad 76

(80)

(81)

100

K roztoku 5 ml bezvodého THF obsahujúceho monometyléter trietylénglykolu (0,052 g, 2 ekvivalenty) sa pri O C pridá

NaH (60 % olejová disperzia, 0,014 g). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridajú 2 ml roztoku THF obsahujúceho(80) (0,1 g).

Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín a potom sa ochladí 2 ml vody a zriedi etylacetátom (25 ml). Organická látka sa premyje 2 x 10 ml vody, vysuší sa (MgSC>₄) _a zahustením sa získa žltý kryštalický produkt (0,07 g).

+.

Hmotové spektrum : EI m/e = 405,1 (M )·

Príklad 77

(81) (®2) *

Opakuje sa postup podlá príkladu 16, pri ktorom reaguje dibromid (81) (0,3 g) s CuCN (0,426 g) a Nal (0,213 g). Podobným spracovaním sa získa dinitril (82), ktorý sa použije v nasledujúcom kroku (hydrolýza za použitia zásady a potom kyseliny) .

Príklad 78

Dinitril (82) získaný v príklade 77 sa hydrolyzuje postupom uvedeným v príklade 22 za použitia zmesi KOH/voda (0,6 g/ ml) a potom kyselinou trifluóroctovou (0,9 ml). Podobným spracovaním'a čistením sa získa (83) (0,12 g).

+

Hmotové spektrum : EI m/e = 405,1 (M ).

101

(82) ·

(83)

Príklad 79

(78)

H H

(84)

Roztok dimetylamínozlúčeniny (príklad 73, O,12„g) v DMF (5 ml) sa mieša 10 minút za pridania m-chlórperoxybenzovej kyseliny (0,1 g). Pridá sa zmes vody (30 ml), koncentrovaného amoniaku (2 ml) a po dalšom miešaní sa odfiltruje medziprodukt N-oxid, ktorý sa premyje vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti.

Tento produkt sa mieša pri teplote 25 až 30° C 70 hodín v DMSO (15 ml). Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje (3 x vo dou), suší a odparí a produkt sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi 10 % éter-CI^C^ na eluovanie nepolárneho produktu. Olefín (84) sa získa ako žltý prášék (0,027 g).

Teplota topenia :? 300θ C (rozklad)

102

Hmotové spektrum : m/e =

Príklad 80

391 (M⁺).

H

(83)

H

(85)

Spracovaním olefínu (83) (príklad podía postupu uvedenom v príklade 74 a grafiou sa získa diol (85).

78) oxidom osmičelým s následnou chromatoPríklad 81

(86) (84)

Postupom uvedeným v príklade 80 a 74 sa disubstituovaný olefín (84) (príklad 79) oxiduje na diol (86).

103

Príklad 82

(66) (87)

K suchému THF roztoku esteru (66) (príklad 66) ochladenému na -70° C sa pridá lítiumdiizopropylamid v THF (1,5 ekvivalentov). Po 15 minútach sa pri -70° C pridá bromid uhličitý (5 ekvivalentov) a zmes sa udržuje 2 hodiny pri teplote -70° C Po spracovaní v zmesi voda-etylacetát, sušení, odparení a chro matografii sa získa brómester (87) ako zmes diastereomérov.

Príklad 83

Suchý THF roztok esteru (87) (príklad 82) sa refluxuje s 5 ekvivalentami diazabicykloundekanu až do úplného ukončenia reakcie, ktorá sa zabezpečuje chromatografiou na tenkej vrstve Spracovaním reakčnej zmesi v zmesi etylacetátu a kyseliny vínnej, sušením, odparením a chromatografiou na silikagéli sa zís ka olefin (88).

Príklad 84

104

Na suchý THF roztok esteru (87) podía príkladu 83 sa pôsobí pri teplote miestnosti s roztokom obsahujúcim lítiumalumíniumhydrid (4 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša do úplného ukončenia reakcie. Po pridaní nadbytku etylacetátu, premytí vodou, sušení a odparení sa získa chromatografiou na silikagéli alkohol (89).

Príklad 85

(90)

Postupmi popísanými v príkladoch 15 a 16 sa dibrómuje alkohol 89 podía príkladu 84 dvoma ekvivalentami N-brómsukcínimidom, dibrómzlúčenina sa oddelí a reakciou s kyanidom medným a jodidom sodným v horúcom dimetylacetamide sa získa dikyanozlúčeňina (90) .

Príklad 86

Postupom popísaným v príklade 35 sa pôsobí na dikyanozlúčeninu (90) z príkladu 85 zmesou KOH-voda v DMSO pri teplote 100® C

105

a potom vodnou kyselinou trifluóroctovou pri teplote miestnos ti, pričom sa získa imid (91).

Claims (9)

1. P A T ΕΝ TOV É NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca I

   H alebo jej farmaceutický použitelná sol, kde X predstavuje O alebo S, Y predstavuje O, NH, (H,H), (H, OH) alebo S s podmien kou, že v prípade, ak X predstavuje S, potom Y nepredstavuje NH, (H,H) alebo (H,OH),

   R^,'R2, Rg a R^ môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý nezávisle znamená H, Οχ až Cy alkyl, Cj až C-j substituovaný alkyl,-CHO, CN, -CON(RgR₉), -COORy, -CH=NORg, -CH=NNHCONH₂, F, Cl, Br, OH, Ng, -OC^ až Cy alkyl, -OC^ až Cy substituovaný alkyl, -OCORg, SH, S(C^ až Cy)alkyl, S(Cj až Cy)substituovaný alkyl, SCORjq, S⁽⁰⁾n^Riľ ^nh2' ⁿ(^r12' ^r13^{} a} N(acyl, R₁₄),

   Rj_ a R2 spoločne môžu byť O, NOH, NORg, =CH2 alebo NNHCONHgr Rg a R^ spoločne môžu byť O, NOH, NORg, =CH₂ alebo NNHCONHgz R-^ a R₄ spoločne môžu byť väzba uhlík-uhlík s tým, že Rg a Rg môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý je nezávisle zvolený zo skupiny, ktorá zahrňuje H, C^ až Cy alkyl, C^ až Cy substituovaný alkyl, -CHO, CN, -COORy, -CON(Rg, R_g), -CH=NOR₁₀ a -chn=nnhconh₂,

   Rg a Rg predstavujú nezávisle H, C^ až Cy alkyl, C^ až Cy substituovaný alkyl, F, Cl, Br, OH, N , -OCj až C7 alkyl, -OCi až Cy substituovaný alkyl, -OCOR₁₅, SH, S(Cj až Cy)alkyl,

   107

   S(C₁ až C?)substituovaný alkyl, SCOR^g, ε(Ο)_ηΚ^γ, NHg , N(R₁₈, R₁₉) a N(acyl, R₂₀),

   R?, R_g, R_g, R_1q, R_n, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, Rjg, R-^ R·^, R_lg a R₂₀ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle predstavuje H, alkyl alebo substituovaný alkyl a n predstavuje 1 alebo 2 s podmienkou, že R^ a Rg nemôžu byť obe priamo viazané v polohe 10 cez heteroatóm a Rg a R^ nemôžu byť obe priamo viazané v polohe 11 cez heteroatóm a s äalšou podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v R^, R₂, Rg a R^ vo význame Cj až C? alky lu nemôže byť vyšší ako 14 a s äalšou podmienkou, že pokial X a Y sú obe O, potom Rg, Rg, Rg, R^, Rg a Rg nemôžu byť H.
2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej X a Y predstavujú kyslík

   Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej je jeden zo symbolov Rg, Rg, ^R3 ^a^^{el:>o R}4 ^zvol®ⁿÝ zo súboru, ktorý zahrňuje OH, Ng, -OCg až Cy alkyl, -OC^ až C? substituovaný alkyl, -OCORg, SH, S(Cg až C₇)alkyl, S(O)_nR_1]L, NHg, N(Rg₂, R₁₃) a N(acyl, ^R14⁾ *
3. 4. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej R g predstavuje Cg až Cg alkyl substituovaný OH a Rg znamená vodík alebo v ktorej R₂ predstavuje Cg až Cg alkyl substituovaný OH a Rg znamená vodík a kde Rg, R^, Rg a Rg znamenajú vodík.
4. 5. Zlúčenina podlá nároku 1, zvolená zo súboru, ktorý obsahuje

   108

   Η

   Η

   Η··’ •μιη

   - 109 Η

   Η

   CHa

   Hi·¹ '••nH

   O, t 11&

   H

   H

   Η

   CH2OH

   Η

   - 113*. Η

   Η

   Η

   - 114 Η

   Η

   - 115 -

   V°x/ ^Hl \ /’^,H c^OH

   C^OH £ 116 Η

   Η··\ Ύ·Η

   CHsOH

   - 117 -

   Η

   OHsOH

   Η

   CHgOH

   119 -

   Hi·¹

   '.MIH

   O.

   ^,ch₂oso₂ch₃

   - 120 Η

   CHgNHCOCgHg

   - 121 -

   CHgNfCHak

   Η

   I ο

   ο co₂h

   - 123 - ✓

   CONHCH3

   - 124 -

   - 125 -

   N(CH3)₂

   H

   CHjjOH

   H

   126

   - 127 and

   H

   - 128
5. 6. Zlúčenina podlá nároku 1

   H alebo jej farmaceutický použitelná sol.
6. 7. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny definovanej v nároku 1 v kombinácii s farmaceutický použitelným nosičom '
7. 8. Spôsob liečenia nádorov u cicavcov, vyznačujúci

   «. satým, že cicavcovi sa podá protinádorové účinné » množstvo zlúčeniny podlá nároku 1.
8. 9. Spôsob liečenia lupienky u cicavciv, vyznačujúci sa t ý m, že cicavcovi sa podá protilupienkové účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1.
9. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa postupuje podlá spôsobov uvedených v reakčných schémach 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7.