CA2452192A1 - Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Classifications
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- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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Abstract
Composés de formule (I): dans laquelle: - WI et W2 représentent avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, et au moins un des groupements W1 ou W2 représente un groupement pyridinyle, - R1 et R2 représentent chacun un groupement de formu le U-V telle que définie dans la description, - X et X1 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, - Y et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou X et Y, X1 et Y1 représentent ensemble avec l'atome de carbone qui les portent, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, - R4 et R5 sont tels que définis dans la description, - Q1, Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou Q1 et Q2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique . Médicaments.
Description
DERIVES DE PYRIDO-PYRIDO-PYRROLO PYRROLO-INDOLE ET PYRIDO-PYRROLO PYRROLO
CARBA-ZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]
pyrrolo[3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-cJcarbazole~ leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus 1o actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.
Les demandes de brevets W09S/07910 et W096/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WO00/47583, W097/21677 et W096/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé
possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente demande se distinguent largement de ceux décrits dans l'art antérieur et possèdent des propriétés pharmacologiques particulières, et notamment une activité surprenante in-vivo et in-vitro sur diverses lignées cellulaires les rendant utiles pour le traitement des cancers.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R~
(I) V i dans laquelle ~ V~1, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements Wl ou Wz représente un groupement pyridinyle, ~ ~1, ~z, identiques ou différents, indépendasmnent l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle J U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, 1o choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, J V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR6R~, -c(~)-Tu -c(o>-~-Tu -~6-c(o)-Tn -o-C(~)-Tn -c(o)-o-Tu -~-Tz-~6R~~
-O-Tz-OR6, -O-Tz-CO2R6, -NR6-Tz-NR6R~, -NR6-Tz-OR6, -NRg-Tz-COzR6, et -S(~)rR6 dans lesquels ~ R6 ~et R~, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R~ forment ensemble, avec (atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (C1-Cb) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et diallcylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, b Tl représente un groupement choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R~, -C02Rg, -C(O)R6 et -C(O)NR6R~ dans lesquels R6 et R~ sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R~, -C02R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R~ dans lesquels Rs et R~ sont tels que définis précédemment TZ représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ~ R~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogéne, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NR6R~, -O-T2-NR6R~, -NR6-NR6R~, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cl-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou 2o différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R~, -C02R6, -C(O)R6, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et -C(O)-N~iRs, les groupements R6, R~ et TZ ayant les mêmes significations que précédemment, ~ ~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cl-C~) linéaire ou ramifié, ~ ~' représente un atome d'hydrogène, ou ~ ~ et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, ~ ~~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ~1 représente un atome d'hydrogène, ou ~ ~1 et Xl forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, ~ Qh, Q~ représentent un atome d'hydrogène, ou ~ Ql et f~2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique, ~ R4 représente un groupement de formule (a) Rd O
R~ n Ra Rb (a) l0 dans laquelle J Rai R~ et R~, identiques ou différents, indépendamment (un de (autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R~ dans lequel R6 et R~ sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogëne, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, J Rd représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Ul-Ra dans laquelle Ul représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, J n prend la valeur 0 ou l, ~ ~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl (Cl-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-Rb, dans lesquels R6 a les mêmes significations que précédemment, ~ R~ et, Rs représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Ql et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c) Rd O O
Rc ~n ~ Rc 'I'n _Ra Rb Rb (b) (c) dans lesquelles J l'atome de carbone I est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 1 o est relié à l' atome d' azote du cycle (B), J Ra, Rb, R~ et Ra sont tels que définis précédemment, J n prend la valeur 0 ou l, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement 2o substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifië.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, furnarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, (hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et Y forment ensemble, avec (atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et Xr et Yl forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IA) TvT
(IA) dans laquelle, Rl, R2, R3, RS, Ra, R~, R~, Ra, Wl et W2 sont tels que définis dans la formule (1J.
1o Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IB) 1vT
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd, sont tels que définis dans la formule (I).
_ 'J _ Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) O
Ra / I ~ ~ ~ ~ Ri \ / \~~N (IC) Rs R
R
dans laquelle, R1, R2, R3, Rs, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) R; R1 (ID) R
dans laquelle, R1, R2, R3, Rs, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de (invention sont les 1o composés de formule (IE) _$_ (IE) dans laquelle, R1, Ra, R3, R5, Rb, R.~, Ra, n, W1 et WZ sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IF) (IFS
R
dans laquelle R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~, Ra, W1 et WZ sont tels que définis dans la formule ( Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les 1o composés de formule (IG) ~a R, (IG) R
dans laquelle Rl, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de (invention sont les composés de formule (IH) R, (IH) R
dans laquelle R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IJ) R. (L1) R
dans laquelle Rl, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
D'une façon intéressante, le cycle pyridine préféré selon l'invention est le cycle non substitué.
D'une façon intéressante, le groupement R4 préféré selon l'invention est le groupement glucopyranosyl de formule O
HO
HO ~ OH
OH
D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement RZ préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.
Les groupements Rl préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, et le groupement nitro.
Les composés préférés selon l'invention sont le ~ 6-methyl-13-(,~i D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo [3,4-c] carb azole-5,7(6I~-dione, ~ 6-methyl-12-(/3 D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo [3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indole-5,7(6F~-dione, ~ 9-bromo-6-methyl-13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SHpyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-e]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 13-(,li D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 9-vitro-13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 12-(,~i D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione, ~ et le 1-méthyl-3-[1-(,(3 D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H
1o pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) BOM
I
Xi N X
Y Y (II) Bru Br dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, Xl et Yl sont tels que définis dans la formule (I), 2o composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) (III) i N
I
H
dans laquelle W1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) BOM
I
X
Y (IV) Ti H
dans laquelle X, Y, Xl, Yl, BOM et Wl sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) BOM
I
X
Y
Ti SOZPh dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl et Wi sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI) N
I
H
1o dans laquelle WZ est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) BOM
I
(VII) I
dans laquelle BONI, X, Y, ~I, YI, WI et W~ sont tels que définis précédemment, composé de formule {VII) qui est mis â réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (al) Ra O OH
(ar) Rc ~n _~'a Rb dans laquelle Ra, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis dans la formule {I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) BOM
Tl (I/a) R
dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, WI, WZ, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis 1o précédemment, composé de formule {I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composë de formule (Ifb), cas particulier des composés de formule (I) BOM
I
T1 (I/b) R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl, Wi, W2, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I1b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (n BOM
(Ilc) R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl, Wl, WZ, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, l0 (ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) BOM
Xl N X
Wa ' ~ ~Wl (I/d) N Qa Qi N
H
..~ /Ra Râ
R
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, Wa, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment et Ql et Qa sont tels que défias dans la formule (I), composé de la formule (I/d) qui est ~ soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII) R'S-Hal (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'S a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) BOM
Yi Y
Wa ~ ~ ~ ~ Wi (I/e) ~N Qa Q
~.~/Ra R5 Rd Rc dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yl, Wl, Wa, Ra, Rb, R~, Rd, n, Ql, Qa et R'S sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formule (I/d) et (I/e) formant les composés de formule (I/() BOM
(I/() R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yi, Wl, WZ, Ra, Rb, R~, Rd, n, Ql et Q2 sont tels que définis précédemment et RS est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, poux conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) ÇH20H
'~i (I~g) R
dans laquelle X, Y, Xl, Yl, Wl, W2, Ra, Rb, R~, Ra, n, Ql, Qa et RS sont tels que définis l0 précédemment, composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis â faction d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I!h), cas particulier des composés de formule (n H
Y
z / ~ ~ \\ W 1 (I/h) N QzQi N
R RS
R~
R
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, Ra, Rb, R~, Rd, n, Q1, Qz et RS sont tels que définis précédemment, ~ soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et Ql et Qz forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (~
BOM
(I/i) i ~a l0 dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yi, Wl, Wz, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (I/fJ, pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (n i H20H
Vl (I/J) dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) H
(I/k) i dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, WZ, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis précédemment, ~ soit traité dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, 1o par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) la n c ~a n BOM
(I/1) Rb daais laquelle X, Y, X1, Y1, Wi, Wz, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/1) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) ÇHZOH
(I/m) i Rb dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I1m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I~
H
(I/n) i Rb dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, WZ, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (Un) formant les composés de foxmule (I/o) H
I
Xi N X
Y1 \ -/ Y
(I/o) W2 ~ ~ ~ Wl N Qa Qi N
R4 Rs dans laquelle X, Y, X1, Yi, Wi, Wz, R4, Rs, Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule ( composé de formule (llo) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX) (IX) y 1o R~ Rs dans laquelle X, Y, Xl, Yl, Wl, W2, R4, Rs, Qi et Qz sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est soumis â faction d'un composé de formule (X) Rsa-NHz (X) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (I), à
(exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (Ilp), cas particulier des composés de formule (I) R3a ~~P) i R4 Ks dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, R3a, R4, Rs, Qi et Qz sont tels que définis précédemment, 1o (ensemble des composës de formules (I/o) et (Ifp) formant les composés de formule (Ilq) ~3 Yi Y
z ,C' \~ ,tj \\
.Q Q
R~ Rs dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, R3, R4, Rs, Q1 et Qz sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (IJq) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de (homme de fart, pour conduire au composé de formule (I!r), cas particulier des composés de formule (I) Raa~ ~Rla (I/r) W., dans laquelle ~, Y, X1, Y1, W1, WZ, R3, Ra, Rs, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, et Rla et RZa ont les mêmes définitions respectives que Rl et Ra à l'exception que Rla et RZa ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, Rb, R~ et Rd selon les méthodes classiques i0 de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (III), (VI), (al), (VIII) et (X) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Le composé de formule (IX) est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour (obtention des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement 2o intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de Ra Rs ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour fadministration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou 1o nasales, etc...
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivant illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
2o Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Préuaration A : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[I-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]-4-(1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione StadeA : I-~(betzzyloxy)méthylJ-3-b~onzo-4-(IH indol-3 yl)-IHpyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,75 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,75 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40 °C
pendant 20 minutes. Une solution d'indole (6,75 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40 °C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (3,38 rnmol), dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est additionnée goutte à
goutte. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l' acétate d' éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évap~ration du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé.
Poitat d~usiotz = 115-117°C.
Stade B : 1-~(ber~~yloxy)fyaéthylJ-3-bromo-4-~l-(phéraylsulfohyl)-IH ihdol-3 ylJ-IH
py~~ole-2, 5-diofae A une suspension d'hydrure de sodium (5,45 mrnol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé du stade A
(2,53 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofurane. Aprës 1 heure d'agitation à
0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (4,04 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolysé
avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 85/15), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 49-51 °C.
Stade C : 1-~(befazyloxy)méthylJ-3-(1-(phéhylsulfofayl)-IH indol-3 ylJ-4-(IH
py~~olo~2,3-bJpyridifa-3 yl)-IHpyY~ole-2,5-dione A une solution, maintenue à -15°C, de 7-azaindole (1,542 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajouté goutte à goutte une solution de LiHMDS 1M dans l'hexane (1,78 mmol). Après 1 heure d'agitation à -15°C, une solution du composé
du stade B
(0,637 mrnol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à
goutte à -20°C.
Après 24 heures à température ambiante, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Poitat de fusion = 94-96°C.
Préyaration B : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione StadeA : 1-((benzyloxy)méthylJ-3-b~omo-4-(IHpy~rolo(2,3-bJpy~idih-3 yl)-lHpy~role-
CARBA-ZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]
pyrrolo[3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-cJcarbazole~ leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus 1o actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.
Les demandes de brevets W09S/07910 et W096/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WO00/47583, W097/21677 et W096/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé
possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente demande se distinguent largement de ceux décrits dans l'art antérieur et possèdent des propriétés pharmacologiques particulières, et notamment une activité surprenante in-vivo et in-vitro sur diverses lignées cellulaires les rendant utiles pour le traitement des cancers.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R~
(I) V i dans laquelle ~ V~1, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements Wl ou Wz représente un groupement pyridinyle, ~ ~1, ~z, identiques ou différents, indépendasmnent l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle J U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, 1o choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, J V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR6R~, -c(~)-Tu -c(o>-~-Tu -~6-c(o)-Tn -o-C(~)-Tn -c(o)-o-Tu -~-Tz-~6R~~
-O-Tz-OR6, -O-Tz-CO2R6, -NR6-Tz-NR6R~, -NR6-Tz-OR6, -NRg-Tz-COzR6, et -S(~)rR6 dans lesquels ~ R6 ~et R~, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R~ forment ensemble, avec (atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (C1-Cb) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et diallcylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, b Tl représente un groupement choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R~, -C02Rg, -C(O)R6 et -C(O)NR6R~ dans lesquels R6 et R~ sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R~, -C02R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R~ dans lesquels Rs et R~ sont tels que définis précédemment TZ représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ~ R~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogéne, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NR6R~, -O-T2-NR6R~, -NR6-NR6R~, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cl-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou 2o différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R~, -C02R6, -C(O)R6, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et -C(O)-N~iRs, les groupements R6, R~ et TZ ayant les mêmes significations que précédemment, ~ ~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cl-C~) linéaire ou ramifié, ~ ~' représente un atome d'hydrogène, ou ~ ~ et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, ~ ~~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ~1 représente un atome d'hydrogène, ou ~ ~1 et Xl forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, ~ Qh, Q~ représentent un atome d'hydrogène, ou ~ Ql et f~2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique, ~ R4 représente un groupement de formule (a) Rd O
R~ n Ra Rb (a) l0 dans laquelle J Rai R~ et R~, identiques ou différents, indépendamment (un de (autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R~ dans lequel R6 et R~ sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogëne, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, J Rd représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Ul-Ra dans laquelle Ul représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, J n prend la valeur 0 ou l, ~ ~ représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl (Cl-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-Rb, dans lesquels R6 a les mêmes significations que précédemment, ~ R~ et, Rs représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Ql et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c) Rd O O
Rc ~n ~ Rc 'I'n _Ra Rb Rb (b) (c) dans lesquelles J l'atome de carbone I est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 1 o est relié à l' atome d' azote du cycle (B), J Ra, Rb, R~ et Ra sont tels que définis précédemment, J n prend la valeur 0 ou l, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement 2o substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifië.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, furnarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, (hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et Y forment ensemble, avec (atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et Xr et Yl forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IA) TvT
(IA) dans laquelle, Rl, R2, R3, RS, Ra, R~, R~, Ra, Wl et W2 sont tels que définis dans la formule (1J.
1o Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IB) 1vT
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd, sont tels que définis dans la formule (I).
_ 'J _ Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) O
Ra / I ~ ~ ~ ~ Ri \ / \~~N (IC) Rs R
R
dans laquelle, R1, R2, R3, Rs, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) R; R1 (ID) R
dans laquelle, R1, R2, R3, Rs, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de (invention sont les 1o composés de formule (IE) _$_ (IE) dans laquelle, R1, Ra, R3, R5, Rb, R.~, Ra, n, W1 et WZ sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IF) (IFS
R
dans laquelle R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~, Ra, W1 et WZ sont tels que définis dans la formule ( Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les 1o composés de formule (IG) ~a R, (IG) R
dans laquelle Rl, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de (invention sont les composés de formule (IH) R, (IH) R
dans laquelle R1, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IJ) R. (L1) R
dans laquelle Rl, R2, R3, R5, Ra, Rb, R~ et Rd sont tels que définis dans la formule (I).
D'une façon intéressante, le cycle pyridine préféré selon l'invention est le cycle non substitué.
D'une façon intéressante, le groupement R4 préféré selon l'invention est le groupement glucopyranosyl de formule O
HO
HO ~ OH
OH
D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement RZ préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.
Les groupements Rl préférés selon l'invention sont l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, et le groupement nitro.
Les composés préférés selon l'invention sont le ~ 6-methyl-13-(,~i D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo [3,4-c] carb azole-5,7(6I~-dione, ~ 6-methyl-12-(/3 D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo [3,2-g]pyrrolo [3,4-e] indole-5,7(6F~-dione, ~ 9-bromo-6-methyl-13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SHpyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-e]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 13-(,li D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 9-vitro-13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione, ~ 12-(,~i D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione, ~ et le 1-méthyl-3-[1-(,(3 D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H
1o pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) BOM
I
Xi N X
Y Y (II) Bru Br dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, Xl et Yl sont tels que définis dans la formule (I), 2o composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) (III) i N
I
H
dans laquelle W1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) BOM
I
X
Y (IV) Ti H
dans laquelle X, Y, Xl, Yl, BOM et Wl sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) BOM
I
X
Y
Ti SOZPh dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl et Wi sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI) N
I
H
1o dans laquelle WZ est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) BOM
I
(VII) I
dans laquelle BONI, X, Y, ~I, YI, WI et W~ sont tels que définis précédemment, composé de formule {VII) qui est mis â réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (al) Ra O OH
(ar) Rc ~n _~'a Rb dans laquelle Ra, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis dans la formule {I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) BOM
Tl (I/a) R
dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, WI, WZ, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis 1o précédemment, composé de formule {I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composë de formule (Ifb), cas particulier des composés de formule (I) BOM
I
T1 (I/b) R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl, Wi, W2, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I1b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (n BOM
(Ilc) R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yl, Wl, WZ, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, l0 (ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) BOM
Xl N X
Wa ' ~ ~Wl (I/d) N Qa Qi N
H
..~ /Ra Râ
R
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, Wa, Ra, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment et Ql et Qa sont tels que défias dans la formule (I), composé de la formule (I/d) qui est ~ soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII) R'S-Hal (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'S a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) BOM
Yi Y
Wa ~ ~ ~ ~ Wi (I/e) ~N Qa Q
~.~/Ra R5 Rd Rc dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yl, Wl, Wa, Ra, Rb, R~, Rd, n, Ql, Qa et R'S sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formule (I/d) et (I/e) formant les composés de formule (I/() BOM
(I/() R
dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yi, Wl, WZ, Ra, Rb, R~, Rd, n, Ql et Q2 sont tels que définis précédemment et RS est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, poux conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) ÇH20H
'~i (I~g) R
dans laquelle X, Y, Xl, Yl, Wl, W2, Ra, Rb, R~, Ra, n, Ql, Qa et RS sont tels que définis l0 précédemment, composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis â faction d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I!h), cas particulier des composés de formule (n H
Y
z / ~ ~ \\ W 1 (I/h) N QzQi N
R RS
R~
R
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, Ra, Rb, R~, Rd, n, Q1, Qz et RS sont tels que définis précédemment, ~ soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et Ql et Qz forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (~
BOM
(I/i) i ~a l0 dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Yi, Wl, Wz, Rb, R~, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (I/fJ, pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (n i H20H
Vl (I/J) dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) H
(I/k) i dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, WZ, Rb, R~, Ra et n sont tels que définis précédemment, ~ soit traité dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, 1o par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) la n c ~a n BOM
(I/1) Rb daais laquelle X, Y, X1, Y1, Wi, Wz, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/1) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) ÇHZOH
(I/m) i Rb dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I1m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I~
H
(I/n) i Rb dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, WZ, Ra, Rb, R~, et n sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (Un) formant les composés de foxmule (I/o) H
I
Xi N X
Y1 \ -/ Y
(I/o) W2 ~ ~ ~ Wl N Qa Qi N
R4 Rs dans laquelle X, Y, X1, Yi, Wi, Wz, R4, Rs, Qi et Q2 sont tels que définis dans la formule ( composé de formule (llo) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX) (IX) y 1o R~ Rs dans laquelle X, Y, Xl, Yl, Wl, W2, R4, Rs, Qi et Qz sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est soumis â faction d'un composé de formule (X) Rsa-NHz (X) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (I), à
(exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (Ilp), cas particulier des composés de formule (I) R3a ~~P) i R4 Ks dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, R3a, R4, Rs, Qi et Qz sont tels que définis précédemment, 1o (ensemble des composës de formules (I/o) et (Ifp) formant les composés de formule (Ilq) ~3 Yi Y
z ,C' \~ ,tj \\
.Q Q
R~ Rs dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, Wz, R3, R4, Rs, Q1 et Qz sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (IJq) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de (homme de fart, pour conduire au composé de formule (I!r), cas particulier des composés de formule (I) Raa~ ~Rla (I/r) W., dans laquelle ~, Y, X1, Y1, W1, WZ, R3, Ra, Rs, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, et Rla et RZa ont les mêmes définitions respectives que Rl et Ra à l'exception que Rla et RZa ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, Rb, R~ et Rd selon les méthodes classiques i0 de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (III), (VI), (al), (VIII) et (X) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Le composé de formule (IX) est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour (obtention des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement 2o intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de Ra Rs ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour fadministration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou 1o nasales, etc...
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivant illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
2o Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Préuaration A : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[I-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]-4-(1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione StadeA : I-~(betzzyloxy)méthylJ-3-b~onzo-4-(IH indol-3 yl)-IHpyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,75 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,75 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40 °C
pendant 20 minutes. Une solution d'indole (6,75 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40 °C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (3,38 rnmol), dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est additionnée goutte à
goutte. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l' acétate d' éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évap~ration du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé.
Poitat d~usiotz = 115-117°C.
Stade B : 1-~(ber~~yloxy)fyaéthylJ-3-bromo-4-~l-(phéraylsulfohyl)-IH ihdol-3 ylJ-IH
py~~ole-2, 5-diofae A une suspension d'hydrure de sodium (5,45 mrnol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé du stade A
(2,53 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofurane. Aprës 1 heure d'agitation à
0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (4,04 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolysé
avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 85/15), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 49-51 °C.
Stade C : 1-~(befazyloxy)méthylJ-3-(1-(phéhylsulfofayl)-IH indol-3 ylJ-4-(IH
py~~olo~2,3-bJpyridifa-3 yl)-IHpyY~ole-2,5-dione A une solution, maintenue à -15°C, de 7-azaindole (1,542 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajouté goutte à goutte une solution de LiHMDS 1M dans l'hexane (1,78 mmol). Après 1 heure d'agitation à -15°C, une solution du composé
du stade B
(0,637 mrnol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à
goutte à -20°C.
Après 24 heures à température ambiante, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Poitat de fusion = 94-96°C.
Préyaration B : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione StadeA : 1-((benzyloxy)méthylJ-3-b~omo-4-(IHpy~rolo(2,3-bJpy~idih-3 yl)-lHpy~role-
2, 5-diohe Une solution de bromure d'éthylinagnésium est préparée à partir du magnésium (6,00 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,00 mmol) et de tétrahydrofurane sec (2,5 ml).
La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (6,00 mmol), dissous dans 20 ml de toluène anhydre, est aj outé goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (2,01 mmol), dans 20 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à
goutte. Après 20 minutes, 30 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 65 heures à 40°C et hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2, puis toluène/acétate d'éthyle: 7/3), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 168-170°C.
La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (6,00 mmol), dissous dans 20 ml de toluène anhydre, est aj outé goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (2,01 mmol), dans 20 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à
goutte. Après 20 minutes, 30 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 65 heures à 40°C et hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2, puis toluène/acétate d'éthyle: 7/3), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 168-170°C.
3 PCT/FR02/02250 Stade B : 1-~(benzyloxy)méthylJ-3-bromo-4-~l -(phénylsulfonyl)-1 H pyrrolo~2, 3-bJ
pyridin-3 ylJ-I H pyrr°ole-2, 5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de la préparation A en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade A précédent.
Paint de~fusiota = 123-125°C.
Stade C: 1-((benzyloxy)méthylJ-3-(IH indol-3 yl)-4-~l-(phénylsulfonyl)-IHpyrrolo (2,3-bJpyridin-3 ylJ-iH pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylinagnésium est préparée à partir du magnésium (0,62 mmol) en suspension dans le bromoéthane (0,62 mmol) et le tétrahydrofurane sec 1o (0,4 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40°C
pendant 20 minutes. Une solution d'indole (0,65 mmol) dans 3 ml de toluène anhydre, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40°C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du composé obtenu au stade B (0,254 mmol), dans 5 ml de toluéne anhydre, est additionnée goutte à goutte. Le méla~ige réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 86-88°C.
Préparation C : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de la préparation B.
Point de J'usion = 115-117°C.
Préparation D : 1-méthyl-3-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-
pyridin-3 ylJ-I H pyrr°ole-2, 5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de la préparation A en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade A précédent.
Paint de~fusiota = 123-125°C.
Stade C: 1-((benzyloxy)méthylJ-3-(IH indol-3 yl)-4-~l-(phénylsulfonyl)-IHpyrrolo (2,3-bJpyridin-3 ylJ-iH pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylinagnésium est préparée à partir du magnésium (0,62 mmol) en suspension dans le bromoéthane (0,62 mmol) et le tétrahydrofurane sec 1o (0,4 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40°C
pendant 20 minutes. Une solution d'indole (0,65 mmol) dans 3 ml de toluène anhydre, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40°C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du composé obtenu au stade B (0,254 mmol), dans 5 ml de toluéne anhydre, est additionnée goutte à goutte. Le méla~ige réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 86-88°C.
Préparation C : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de la préparation B.
Point de J'usion = 115-117°C.
Préparation D : 1-méthyl-3-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-
4-(1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Stade A : 3-bronao-1-fnéthyl-4-(IH py~~olo(2,3-bJpyridin-3 yl)-IH pyrrole-2,5-diohe Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à
goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3-dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à
1o goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40°C puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de union = 158°C.
Stade B : 3-b~omo-1-méthyl-4-~1-(phénylsulfonyl)-IHpyrYOlo~2,3-bJpyridin-3 ylJ-IH
pyr~~ole-2, 5-diorae 2o A une suspension d'hydrure de sodium (4,00 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé
obtenu au stade A
(1,89 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane et 5 ml de diméthylformamide. Après 1 heure d'agitation à 0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (3,02 mmol) est ajouté goutte à goutte.
Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à
température ambiante, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexanelacétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé.
Point de fusion =198°C.
Stade C' : 1-méthyl-3- j1 -(phénylsulfonyl)-1 H pyrrolo j2, 3-bJpyridin-3 ylJ-4-(1 H
pyrroloj2,3-bJpyridin-3 yl)-IH pyrrole-2,5-dioyae Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B précédent.
Point de fusion = 180°C.
Préparation E : 3-[1-méthyl-2,5-dioxo-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl]-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-bromo-4-(1 H indol-3-Vil)-1-méthyl-1 H pyrrole-2, 5-dione Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre -20 et -10°C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10°C, la solution est diluée avec 15 ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl-2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10°C et 15 minutes à 0°C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0°C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en 2o NaCI, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol.
Point de fusion =167-168°G.
StadeB: 3-(4-bromo-I-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dilaydro-IHpyrrol-3 yl)-IHindole-1-carboxylate de tert-butyle Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de Boc20 et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie (éther de pétrole/AcOEt/NEt3 :
8/2/1 %) permettant d'isoler le produit attendu.
Poirat de fusion = 137-138°C.
Stade C : 3- j1-méthyl-2, S-dioxo-4-(1 H pyY~olo j2, 3-bJpyridin-3 y1)-2, 5-dihydro-1 H
py~rol-3 ylJ-IH ihdole-1-carboxylate de test-butyle A une solution, maintenue à -10°C, de 7-azaindole (1,78 mrnol) dissous dans 10 ml de l0 toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS
cornrnercial (1M dans fhexane) (4,6 mmol). Après 1 heure d'agitation à -10°C, une solution du produit obtenu au stade B (0,85 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à
goutte à
température ambiante. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 7/311%), le produit attendu est isolé.
Point de~'usion = 180 °C.
2o Préparation F : 13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido [3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]carbazole-5,7-dione Stade A : 3-(1 H i~~dol-3 y1)-4-(1 -(~-D-glucopyr~anosyl)-1 H pyrrolo(2, 3-bJpyridin-3-ylJ-1 H furane-2, 3-diofae A une suspension du composé de l'exemple 16b (0,488 mmol) dans 40 ml d'eau sont ajoutées de la soude (7 mmol) et 30 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 à température ambiante puis acidifié avec une solution 2N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et laissée sous agitation pendant encore 30 minutes. Le milieu réactionnel est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle et le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion = 182-183°C
In arou e (I~Br), vo-o = 1755, 1820 cm 1; vNH = 3000 - 3600 cm 1.
Stade B : 13-(,Q D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofu~o(3, 4-cJpyrido (3 ; ~': 4, SJpyrrolo (2, 3-aJcarbazole-5, 7-dione Le produit est obtenu selon le procédé de (exemple 1c en utilisant comme substrat le 1o composé du stade A précédent.
Point de, usion : > 300°C
In y-arou e (I~Br), vo-o = 1755, 1825 cm 1; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Préparation G : 1-méthyl-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation B, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B de la préparation D.
Préparation H : 3-[1-méthyl-2,5-dioxo-4-(1H pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H pyrrolo-3-yl]-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle A une solution maintenue à température ambiante, de 5-azaindole (7,89 mmoles) dissous dans 15 ml de toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS
(1M dans fhexane) (6,25 mmoles). Après 1 heure 15 d'agitation à température ambiante, une solution du produit obtenu au stade B de la préparation E (3,77 mmoles) dissous dans 10 ml de toluène et 15 ml de dichlorométhane est additionnée à température ambiante.
Après 12 heures à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 1!1!1 % puis acétate d'éthyle/triéthylamine : 9!1), le produit attendu est isolé.
Point de fusiofz : 218°C décomposition IfZ garou e (KBr), vo-o = 1703, 1735 cm I ; vNH = 3200 - 3300 cm-1.
Exemple la : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de la préparation A (0,927 mmol) dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés du 2,3,4,6-tétra-D-acétylglucopyranose (1,95 rnrnol) et 1o de la triphénylphosphine (1,95 mxnol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis du I?EAD (1,95 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le 15 solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 65/35, puis toluène/acétate d'éthyle: 3/2), le composé
j.~glycosylé est obtenu sous forme de cristaux jaunes, et le composé a-glycosylé est obtenu, en mélange avec de l'oxyde de triphénylphosphine.
Poi~r.t de fusion = 105-107°C (composé (3-glycosylé).
2o Exemple lb : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,t3.D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé /3-glycosylé de l'exemple 1 a (0,565 mmol) dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de téirabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (1,86 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de f acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, usion = 117-119°C.
Exemple 1c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,l~D- -glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple lb (0,409 mmol) dissous dans 500 ml de benzène, est ajouté de l'iode (4,90 mmol). Le mélange est irradié dans un réacteur en quartz, équipé
d'une lampe U.V. plongeante à vapeur de mercure moyenne pression de 400 W, pendant l0 1 heure 30. Le solvant est évaporé, puis le brut réactionnel repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d' éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusiofZ = 109-111°C.
In garou e (KBr), vC_o = 1710, 1760 cm 1; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemple 2 : 6-(hydroxyméthyl)-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-e]
carbazole-5,7(6-dione A une solution du composé de l'exemple 1c (0,067 mmol) dans 3 ml de méthanol sec et 1 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (18,1 mg).
Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (21,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/aeétate d'éthyle: 65/35), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 154-156°C.
Ifa garou e (KBr), vC=o =1705, 1760 cm 1; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 3 : 13-(/3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 2 (0,030 mmol) dissous dans 9,4 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (8 ml). Le mélange est agité 19 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés 1o successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol. Le composé
attendu est obtenu sous forme de cristaux j aunes.
Point de, usion > 300 °C.
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1740 cm 1; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemple 4 : 9-bromo-13-(,t3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido(3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(61-dione A une solution, refroidie à 0°C, du composé de (exemple 3 (0,043 mmol) dans 2 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (0,866 mmol) dissous dans 1,5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 5 jours à
température ambiante et à l'abri de la lumière. Après 15 minutes d'hydrolyse, une solution 2o aqueuse saturée de thiosulfite de sodium est ajoutée. Le résidu est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans 8 ml de méthanol puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml) est ajoutée. Le mélange est agité
22 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de (acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion > 300 °C.
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1750 cm 1; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 5 : 9-vitro-13-(/i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione Une solution d'éther de Mallinckrodt à 0°C (13 ml de tétrahydrofuranne, 2,1 ml d'acide nitrique fumant) (14 ml) est ajoutée goutte à goutte au composé l'exemple 3 (0,061 mmol), refroidi à 0 °C. Après 10 minutes, le mélange est remonté à température ambiante et laissé
sous agitation pendant 21 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (17 ml) est ajoutée goutte à
goutte. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.
PoifZt de~usiovc > 300°C.
In rarou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm ~ ; vNH,oH = 3300 - 3600 cm i.
Exemple 6a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé a-glycosylé de l'exemple la (0,034 mmol) dans 3 ml de 2o tétrahydrofurane sec, est ajoutée une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (0,132 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Exemule 6b : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7(6-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c.
Exemple 7a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl ,ti-D-glucopyranosyl)-1H indol-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Les produits sont obtenus après chromatographie sur gel de silice selon le procédé de l'exemple 1 a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation B.
Poirat de fusion = 80-82°C (composé (3-glycosylé).
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1760 cm 1.
Exemule 7b : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-f3-D-1o glucopyranosyl)-lI~ indol-3-yl]-4-(lII pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7a.
Point de fusion = 115-117°C.
In aYOU e (I~Br), vC~o =1700, 1760 cm 1; vNH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemple 7c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a) pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6f~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le 2o composé de l'exemple 7b.
Point de fusiofa = 166-168°C.
In ~ar~ou e (KBr), vo-o = 1710, 1760 cm 1; vNH = 3360 - 3420 cm 1.
Exemple 8 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,Q-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 7c (0,090 mmol) dans 40 ml de méthanol sec et 20 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (60 mg). Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Aprés 17 heures, du charbon palladié à 10% (31 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 21 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1!1), le produit attendu est isolé.
Point de, union = 264-266°C.
Ira ra~ou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm 1 ; vNH = 3300 - 3600 cm ~ .
Exemule 9 : 12-(/.i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 8 (0,040 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml). Le mélange est agité 15 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de (acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, union > 250°C, dégradation.
2o In garou e (KBr), vC_o =1720, 1760 cm l ; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemule l0a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1-(2,3,4,6-tétra-D-acétyl-,~3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Les produits sont obtenus, après séparation sur gel de silice, selon le procédé de l'exemple 1a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation C.
Point de union = 108-110°C (composé (3-glycosylé).
In af~ou e (KBr), v~=o = 1720 , 1760 cm 1.
Exemple lOb : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,t3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 10a.
Point de, union = 127-129°C.
In aYOU e (I~Br), vo-o = 1710, 1750 crxi 1; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemule lOc : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]
1o pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6In-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de (exemple 10b.
Point de~'usion = 194-196°C.
In arou e (KBr), v~-o = 1690, 1730 crri 1; vNH = 3300 - 3400 cm~l.
Exemple 11 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(3.D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]
pyrrolo[3,4-e] indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de (exemple lOc (0,090 mmol) dans 4,5 ml de méthanol sec et 1,5 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté le charbon palladié à 10% (84,0 mg).
Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité 24 heures à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10%
(42,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère 2o d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur célite, et le solide lavé avec du méthanol et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexanelacétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
-3~-Point de fusion > 300°C.
Ifz arou e (KBr), vo_o =1710, 1760 cm 1; vNH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 12 : 12-(~D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 11 (0,053 mmol) dissous dans 15 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 2~ % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 21 heures à 40°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de (acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point d~usioh > 300°C.
1o Ih arou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm 1; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 13 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-((LD-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Stade A : 3-bronao-1-fnéthyl-4-(IH py~~olo(2,3-bJpyridin-3 yl)-IH pyrrole-2,5-diohe Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à
goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3-dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à
1o goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40°C puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de union = 158°C.
Stade B : 3-b~omo-1-méthyl-4-~1-(phénylsulfonyl)-IHpyrYOlo~2,3-bJpyridin-3 ylJ-IH
pyr~~ole-2, 5-diorae 2o A une suspension d'hydrure de sodium (4,00 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé
obtenu au stade A
(1,89 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane et 5 ml de diméthylformamide. Après 1 heure d'agitation à 0°C, du chlorure de benzènesulfonyle (3,02 mmol) est ajouté goutte à goutte.
Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à
température ambiante, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexanelacétate d'éthyle: 4/1), le produit attendu est isolé.
Point de fusion =198°C.
Stade C' : 1-méthyl-3- j1 -(phénylsulfonyl)-1 H pyrrolo j2, 3-bJpyridin-3 ylJ-4-(1 H
pyrroloj2,3-bJpyridin-3 yl)-IH pyrrole-2,5-dioyae Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B précédent.
Point de fusion = 180°C.
Préparation E : 3-[1-méthyl-2,5-dioxo-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl]-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-bromo-4-(1 H indol-3-Vil)-1-méthyl-1 H pyrrole-2, 5-dione Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre -20 et -10°C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10°C, la solution est diluée avec 15 ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl-2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10°C et 15 minutes à 0°C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0°C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en 2o NaCI, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol.
Point de fusion =167-168°G.
StadeB: 3-(4-bromo-I-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dilaydro-IHpyrrol-3 yl)-IHindole-1-carboxylate de tert-butyle Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de Boc20 et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie (éther de pétrole/AcOEt/NEt3 :
8/2/1 %) permettant d'isoler le produit attendu.
Poirat de fusion = 137-138°C.
Stade C : 3- j1-méthyl-2, S-dioxo-4-(1 H pyY~olo j2, 3-bJpyridin-3 y1)-2, 5-dihydro-1 H
py~rol-3 ylJ-IH ihdole-1-carboxylate de test-butyle A une solution, maintenue à -10°C, de 7-azaindole (1,78 mrnol) dissous dans 10 ml de l0 toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS
cornrnercial (1M dans fhexane) (4,6 mmol). Après 1 heure d'agitation à -10°C, une solution du produit obtenu au stade B (0,85 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à
goutte à
température ambiante. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 7/311%), le produit attendu est isolé.
Point de~'usion = 180 °C.
2o Préparation F : 13-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofuro[3,4-c]pyrido [3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]carbazole-5,7-dione Stade A : 3-(1 H i~~dol-3 y1)-4-(1 -(~-D-glucopyr~anosyl)-1 H pyrrolo(2, 3-bJpyridin-3-ylJ-1 H furane-2, 3-diofae A une suspension du composé de l'exemple 16b (0,488 mmol) dans 40 ml d'eau sont ajoutées de la soude (7 mmol) et 30 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure 30 à température ambiante puis acidifié avec une solution 2N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1 et laissée sous agitation pendant encore 30 minutes. Le milieu réactionnel est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle et le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le produit est purifié
par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion = 182-183°C
In arou e (I~Br), vo-o = 1755, 1820 cm 1; vNH = 3000 - 3600 cm 1.
Stade B : 13-(,Q D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofu~o(3, 4-cJpyrido (3 ; ~': 4, SJpyrrolo (2, 3-aJcarbazole-5, 7-dione Le produit est obtenu selon le procédé de (exemple 1c en utilisant comme substrat le 1o composé du stade A précédent.
Point de, usion : > 300°C
In y-arou e (I~Br), vo-o = 1755, 1825 cm 1; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Préparation G : 1-méthyl-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation B, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B de la préparation D.
Préparation H : 3-[1-méthyl-2,5-dioxo-4-(1H pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H pyrrolo-3-yl]-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle A une solution maintenue à température ambiante, de 5-azaindole (7,89 mmoles) dissous dans 15 ml de toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS
(1M dans fhexane) (6,25 mmoles). Après 1 heure 15 d'agitation à température ambiante, une solution du produit obtenu au stade B de la préparation E (3,77 mmoles) dissous dans 10 ml de toluène et 15 ml de dichlorométhane est additionnée à température ambiante.
Après 12 heures à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 1!1!1 % puis acétate d'éthyle/triéthylamine : 9!1), le produit attendu est isolé.
Point de fusiofz : 218°C décomposition IfZ garou e (KBr), vo-o = 1703, 1735 cm I ; vNH = 3200 - 3300 cm-1.
Exemple la : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de la préparation A (0,927 mmol) dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés du 2,3,4,6-tétra-D-acétylglucopyranose (1,95 rnrnol) et 1o de la triphénylphosphine (1,95 mxnol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis du I?EAD (1,95 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le 15 solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 65/35, puis toluène/acétate d'éthyle: 3/2), le composé
j.~glycosylé est obtenu sous forme de cristaux jaunes, et le composé a-glycosylé est obtenu, en mélange avec de l'oxyde de triphénylphosphine.
Poi~r.t de fusion = 105-107°C (composé (3-glycosylé).
2o Exemple lb : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,t3.D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé /3-glycosylé de l'exemple 1 a (0,565 mmol) dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de téirabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (1,86 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de f acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, usion = 117-119°C.
Exemple 1c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,l~D- -glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple lb (0,409 mmol) dissous dans 500 ml de benzène, est ajouté de l'iode (4,90 mmol). Le mélange est irradié dans un réacteur en quartz, équipé
d'une lampe U.V. plongeante à vapeur de mercure moyenne pression de 400 W, pendant l0 1 heure 30. Le solvant est évaporé, puis le brut réactionnel repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d' éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusiofZ = 109-111°C.
In garou e (KBr), vC_o = 1710, 1760 cm 1; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemple 2 : 6-(hydroxyméthyl)-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-e]
carbazole-5,7(6-dione A une solution du composé de l'exemple 1c (0,067 mmol) dans 3 ml de méthanol sec et 1 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (18,1 mg).
Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (21,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/aeétate d'éthyle: 65/35), le produit attendu est isolé.
Point de fusion = 154-156°C.
Ifa garou e (KBr), vC=o =1705, 1760 cm 1; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 3 : 13-(/3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 2 (0,030 mmol) dissous dans 9,4 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (8 ml). Le mélange est agité 19 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés 1o successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol. Le composé
attendu est obtenu sous forme de cristaux j aunes.
Point de, usion > 300 °C.
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1740 cm 1; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemple 4 : 9-bromo-13-(,t3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido(3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(61-dione A une solution, refroidie à 0°C, du composé de (exemple 3 (0,043 mmol) dans 2 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (0,866 mmol) dissous dans 1,5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 5 jours à
température ambiante et à l'abri de la lumière. Après 15 minutes d'hydrolyse, une solution 2o aqueuse saturée de thiosulfite de sodium est ajoutée. Le résidu est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans 8 ml de méthanol puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml) est ajoutée. Le mélange est agité
22 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de (acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion > 300 °C.
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1750 cm 1; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 5 : 9-vitro-13-(/i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione Une solution d'éther de Mallinckrodt à 0°C (13 ml de tétrahydrofuranne, 2,1 ml d'acide nitrique fumant) (14 ml) est ajoutée goutte à goutte au composé l'exemple 3 (0,061 mmol), refroidi à 0 °C. Après 10 minutes, le mélange est remonté à température ambiante et laissé
sous agitation pendant 21 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (17 ml) est ajoutée goutte à
goutte. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.
PoifZt de~usiovc > 300°C.
In rarou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm ~ ; vNH,oH = 3300 - 3600 cm i.
Exemple 6a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé a-glycosylé de l'exemple la (0,034 mmol) dans 3 ml de 2o tétrahydrofurane sec, est ajoutée une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (0,132 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.
Exemule 6b : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo [3,4-c] carbazole-5,7(6-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c.
Exemple 7a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl ,ti-D-glucopyranosyl)-1H indol-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Les produits sont obtenus après chromatographie sur gel de silice selon le procédé de l'exemple 1 a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation B.
Poirat de fusion = 80-82°C (composé (3-glycosylé).
In rarou e (KBr), v~-o = 1710, 1760 cm 1.
Exemule 7b : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-f3-D-1o glucopyranosyl)-lI~ indol-3-yl]-4-(lII pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 7a.
Point de fusion = 115-117°C.
In aYOU e (I~Br), vC~o =1700, 1760 cm 1; vNH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemple 7c : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a) pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6f~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le 2o composé de l'exemple 7b.
Point de fusiofa = 166-168°C.
In ~ar~ou e (KBr), vo-o = 1710, 1760 cm 1; vNH = 3360 - 3420 cm 1.
Exemple 8 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,Q-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 7c (0,090 mmol) dans 40 ml de méthanol sec et 20 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (60 mg). Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Aprés 17 heures, du charbon palladié à 10% (31 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 21 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1!1), le produit attendu est isolé.
Point de, union = 264-266°C.
Ira ra~ou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm 1 ; vNH = 3300 - 3600 cm ~ .
Exemule 9 : 12-(/.i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 8 (0,040 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml). Le mélange est agité 15 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de (acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, union > 250°C, dégradation.
2o In garou e (KBr), vC_o =1720, 1760 cm l ; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
Exemule l0a : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-(1-(2,3,4,6-tétra-D-acétyl-,~3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Les produits sont obtenus, après séparation sur gel de silice, selon le procédé de l'exemple 1a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation C.
Point de union = 108-110°C (composé (3-glycosylé).
In af~ou e (KBr), v~=o = 1720 , 1760 cm 1.
Exemple lOb : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,t3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 10a.
Point de, union = 127-129°C.
In aYOU e (I~Br), vo-o = 1710, 1750 crxi 1; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemule lOc : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]
1o pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6In-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de (exemple 10b.
Point de~'usion = 194-196°C.
In arou e (KBr), v~-o = 1690, 1730 crri 1; vNH = 3300 - 3400 cm~l.
Exemple 11 : 6-(hydroxyméthyl)-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(3.D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-SH pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]
pyrrolo[3,4-e] indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de (exemple lOc (0,090 mmol) dans 4,5 ml de méthanol sec et 1,5 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté le charbon palladié à 10% (84,0 mg).
Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité 24 heures à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10%
(42,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère 2o d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur célite, et le solide lavé avec du méthanol et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexanelacétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
-3~-Point de fusion > 300°C.
Ifz arou e (KBr), vo_o =1710, 1760 cm 1; vNH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 12 : 12-(~D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 11 (0,053 mmol) dissous dans 15 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 2~ % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 21 heures à 40°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de (acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point d~usioh > 300°C.
1o Ih arou e (KBr), vC-o =1710, 1760 cm 1; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 13 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-((LD-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-
5,7(6I~-dione A une solution du composé de (exemple 10c (0,054 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 2~ % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 19 heures à 40 °C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau / acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de (acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
PoitZt de. usioh > 300°C.
Ifa garou e (KBr), vc-o =1700, 1750 cari 1; vNH,oH = 3300 - 3600 cm i.
Exemple 14a : 3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl ,~D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1-méthyl-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu, après chromatographie sur gel de silice, selon le procédé de (exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation D.
Point de fusiofZ =116-118°C (composé (3-glycosylé).
Exemule 14b : 3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,l3-D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1-méthyl-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H
pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de l'exemple 14a (0,046 mmol) dissous dans 4 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (0,137 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec l0 de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/7) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de~usion = 148-150°C.
Ih arou e (KBr), vC-o =1700, 1760 cm 1 ; vNH = 3300 - 3600 cm 1.
Exemple 14c : 1-méthyl-3-[1-(,(3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de l'exemple 14b (0,054 mmol) dissous dans 14 ml de méthanol, est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (10 ml). Le 2o mélange réactionnel est agité pendant 26 heures à température ambiante.
Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthylelméthanol : 9!1) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fission = 195-197°C
Ih ra~ou e (KBr), v~-o = 1700, 1710 crn 1 ; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 14d : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]
indole-5,7(615-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 14b.
Point de, usiou > 300°C.
I~ garou e (KBr), vC-o = 1703, 1757 cni 1 ; vNH = 3373 cm 1.
Exemple 15 : 6-méthyl-12-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de (exemple 14c (0,066 mmol) dissous dans 40 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (28 ml). Le mélange est agité 26 heures à 55°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris 1o dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de~usioh > 300°C.
In y-arou e (KBr), v~-o = 1650, 1700 cm 1 ; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 16a : 3- f 4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl]-1-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl~-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle A une solution du composë de la préparation E (0,491 mmol) dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,09 rnmol) et la 2o triphénylphosphine (1,09 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis le DEAD (1,09 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 4/1/1%), le produit attendu est isolé.
Point de usio~c = 89-91°C.
Exemple 16b : 3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1-méthyl-1H pyrrole-2,5-dione Le composé de l'exemple 16a (0,114 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide formique.
Après 24 heures sous agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine, puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l' acétate d' éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé.
Après 1o purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1/1), le produit attendu est isolé.
Point de, union =119-121°C.
In arou e (KBr), vC-o =1700, 1752 cm ~ ; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemple 16c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,fi-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16b.
2o Point de fusion = 302-304°C.
In rarou e (I~Br), vo-o = 1700, 1750 cm 1 ; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 17 : 13-(~D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-SH
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 16c (0,067 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 2g % d'hydroxyde d'ammonium (31 ml). Le mélange est agité 22 heures à 65°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion > 300°C.
In ray-ou e (KBr), v~-o = 1690, 1750 cm-1 ; vNH,oH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 18 : 13-(2,3,4,6-tëtra-O-acétyl-f3-D-glucopyranosyl)-9-bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,Sjpyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-S,7(6h1)-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16c.
Point de fusion = 280-282°C.
In rarou e (KBr), vC-o = 1700, 1760 crri t ; vNH = 3360 - 3400 cm r.
1o Exemple 19 : 13-(~3-D-glucopyranosyl)-9-bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-5H
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 17.
Point de union > 300°C.
Z5 In arou e (KBr), vC-o = 1680, 1760 cm I ; vNH,oH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 20 : 12,13-(,~3~D-mannopyranosyl)-SH pyrido[2,3-b]pyrido [3',2':4,5]pyrroIo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6Il)-dione Stade 1 : 12-(2-O-tosyl-,(3 D-glucopyrahosyl)-12,13-dihydro-SH pyYido~2,3-bJ
pyYido~3 ; 2'.v, SJpyrs°olo(3, 2-gJpyYrolo(3, 4-eJ irzdole-S, 7(6H)-di one A une solution du composé de l'exemple 12 (0,17 mmol) dans 10 ml de téirahydrofurane, 2o sont ajoutés 23,5 mg de carbonate de potassium et I,7 rilrilol du chlorure d'acide para-toluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d' éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.
Stade 2 : 12,13-(,(3 D-naa>z~ropyranosyl)-SH pyrido~2, 3-bJpyrido~3 ; 2': 4, SJpyr~rolo~3, 2-gJpyrr~olo(3, 4-eJ indole-5, 7(6H)-dior~e A une solution du composé obtenu au stade 1 (0,062 mmol) dans 1,6 ml de diméthylformamide est ajouté 0,62 mmol d'azoture de sodium. Le mélange est agité à
70°C pendant 6 jours, puis refroidi, versé dans l'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis une solution saturée de NaCl et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu recristallisé
permettant d'isoler le produit attendu.
Exemple 21 : Chlorhydrate de 13-(/.3-D-glucopyranosyl-6-[2-(diéthylamino)éthyl]-l0 12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de la préparation F (0,102 mmol) dissous dans 6 ml de THF est ajoutée goutte à goutte la N,N-diéthyléthylènediamine (0,153 mmol). Le mélange est porté
à reflux pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis refroidi et repris par une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (40 mL). Le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases aqueuses sont reprises et le pH est ajusté à 12 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. A une solution refroidie à
0°C de famine ainsi obtenue dissous dans 500 ~,1 de méthanol, est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (200 ~,l). Le mélange est agité 30 minutes. Le solvant est évaporé
permettant d'isoler le produit attendu.
Point de usio>z : > 300°C
Exemple 22a : 1-méthyl-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,ti-D-glucopyranosyl)-1H
indol-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation G.
Exemple 22b : 1-méthyl-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~3-D-glucopyranosyl)-1H
indol-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22à.
Exemple 22c : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo(2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione 1o Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22b.
Exemple 23 : 6-méthyl-12-(,(i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 15 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22c.
Exemple 24a : 3-{4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acëtyl-,13~D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo[3,2-c]
pyridin-3-yl)-1-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl]-1H
indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation H.
Exemple 24b : 3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo(3,2-c]pyridin-3-yl]-1-méthyl-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16b, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24a.
Exemple 24c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~3-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5H pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16c, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24b.
Exemule 25 : 13-(,li-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',4':4,5]
pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6-dione 1o Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 17, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24c.
Exemple 26 : 6-amino-13-(~3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyridoj3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrroloj3,4-c] carbazole-5,7(6I1)-dione Un mélange du composé de la préparation F (0,04 mmol) et de l'hydrate d'hydrazine (384 ~,1) est agité pendant 24 heures. De l'eau (15 ml) puis une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (20 ml) sont ajoutés. Le précipité est filtré puis lavé à l'eau permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, union > 300°C.
2o Ira garou e (I~Br), vo-o =1700, 1750 cm 1 ; vNH,oH = 3320 - 3500 cm 1, Exemule 27 : 13-(6-chloro-6-deoxy-,CSD-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 17 (0,353 mmol) dissous dans 2,5 ml de pyridine est ajoutée une solution de la triphénylphosphine (1,415 mmol) puis du tetrachlorure de carbone (0,707 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2,30 heures puis versé dans l'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse 1N d' acide chlorhydrique, de l'eau et une solution saturée de NaHC03. Après évaporation du solvant puis purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
Point de,fusion = 275-280°C, décomposition.
In af°ou e (KBr), v~=o = 1695, 1750 cm 1 ; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
~~'~ll~ P~AI~MACftLE7~l ,T,l~ I~~S ~'t)MPE.IS.~~ ZL~ L '.~.~il~.l~T~Fff.~:~lT
1o Exemple 28 : Activité in vitro ~ Leucémie mucine L1210 La leucémie mucine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 ~,g/ml de streptomycine et 10 mM
d'Hepes, pH : 7,4.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en ICSO, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire. A
titre illustratif, les composés des exemples 4, 5, 9 et 12 présentent tous des ICso meilleures que 10-~M.
~ Lignées cellulaires Izumaines Les composés de l'invention ont également été testés sur des lignées cellulaires humaines selon le même protocole expérimental que celui décrit sur la leucémie marine L1210 mais avec des temps d'incubation de 4 jours au lieux de 2 jours. A titre indicatif, les composés des exemples 3, 4, 5, 15, 17 et 19 présentent tous des ICSO inférieurs à 1 ~,M
sur les lignées cellulaire suivantes : neuroblastome SK-N-MC, carcinome epidermoïde A431 et carcinome pulmonaire à petites cellules H 69.
Ces différents résultats démontrent clairement le fort potentiel anti-tumoral des composés de l'invention.
EXEMPLE 29 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 ~g/ml de RNAse et 50 ~,g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au 1o témoin (témoin : 20 %). Les composés de (invention sont particulièrement intéressants.
Ainsi, a titre indicatif, les composés des exemples 3, 4 et 5 induisent une accumulation d'au moins 80 % des cellules en phase G2 + M après 21 heures à une concentration inférieure à
0,5 ~,M.
EXEMPLE 30 : Composition pharmaceutique : soluté injectable Composé de (exemple 3 10 mg Eau distillée pour préparations injectables 25 ml
PoitZt de. usioh > 300°C.
Ifa garou e (KBr), vc-o =1700, 1750 cari 1; vNH,oH = 3300 - 3600 cm i.
Exemple 14a : 3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl ,~D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1-méthyl-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu, après chromatographie sur gel de silice, selon le procédé de (exemple la, en utilisant comme substrat le composé de la préparation D.
Point de fusiofZ =116-118°C (composé (3-glycosylé).
Exemule 14b : 3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,l3-D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl]-1-méthyl-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H
pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de l'exemple 14a (0,046 mmol) dissous dans 4 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,1M
dans le tétrahydrofurane) (0,137 mmol). Le mélange réactionnel est agité
pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec l0 de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/7) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de~usion = 148-150°C.
Ih arou e (KBr), vC-o =1700, 1760 cm 1 ; vNH = 3300 - 3600 cm 1.
Exemple 14c : 1-méthyl-3-[1-(,(3-D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione A une solution du composé de l'exemple 14b (0,054 mmol) dissous dans 14 ml de méthanol, est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (10 ml). Le 2o mélange réactionnel est agité pendant 26 heures à température ambiante.
Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthylelméthanol : 9!1) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fission = 195-197°C
Ih ra~ou e (KBr), v~-o = 1700, 1710 crn 1 ; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 14d : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]
indole-5,7(615-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 14b.
Point de, usiou > 300°C.
I~ garou e (KBr), vC-o = 1703, 1757 cni 1 ; vNH = 3373 cm 1.
Exemple 15 : 6-méthyl-12-(,l3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[2,3-b]
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de (exemple 14c (0,066 mmol) dissous dans 40 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (28 ml). Le mélange est agité 26 heures à 55°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris 1o dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de~usioh > 300°C.
In y-arou e (KBr), v~-o = 1650, 1700 cm 1 ; vNH,oH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 16a : 3- f 4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~i-D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl]-1-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl~-1H indole-1-carboxylate de tert-butyle A une solution du composë de la préparation E (0,491 mmol) dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,09 rnmol) et la 2o triphénylphosphine (1,09 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis le DEAD (1,09 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine: 4/1/1%), le produit attendu est isolé.
Point de usio~c = 89-91°C.
Exemple 16b : 3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~D-glucopyranosyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1-méthyl-1H pyrrole-2,5-dione Le composé de l'exemple 16a (0,114 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide formique.
Après 24 heures sous agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine, puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l' acétate d' éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé.
Après 1o purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 1/1), le produit attendu est isolé.
Point de, union =119-121°C.
In arou e (KBr), vC-o =1700, 1752 cm ~ ; vNH = 3300 - 3500 cm 1.
Exemple 16c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,fi-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16b.
2o Point de fusion = 302-304°C.
In rarou e (I~Br), vo-o = 1700, 1750 cm 1 ; vNH = 3200 - 3600 cm 1.
Exemple 17 : 13-(~D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-SH
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 16c (0,067 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 2g % d'hydroxyde d'ammonium (31 ml). Le mélange est agité 22 heures à 65°C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion > 300°C.
In ray-ou e (KBr), v~-o = 1690, 1750 cm-1 ; vNH,oH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 18 : 13-(2,3,4,6-tëtra-O-acétyl-f3-D-glucopyranosyl)-9-bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-SH pyrido[3',2':4,Sjpyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-S,7(6h1)-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16c.
Point de fusion = 280-282°C.
In rarou e (KBr), vC-o = 1700, 1760 crri t ; vNH = 3360 - 3400 cm r.
1o Exemple 19 : 13-(~3-D-glucopyranosyl)-9-bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-5H
pyrido [3',2' :4,5] pyrrolo [2,3-a] pyrrolo [3,4-c] carb azote-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 17.
Point de union > 300°C.
Z5 In arou e (KBr), vC-o = 1680, 1760 cm I ; vNH,oH = 3300 - 3600 cni 1.
Exemple 20 : 12,13-(,~3~D-mannopyranosyl)-SH pyrido[2,3-b]pyrido [3',2':4,5]pyrroIo[3,2 g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6Il)-dione Stade 1 : 12-(2-O-tosyl-,(3 D-glucopyrahosyl)-12,13-dihydro-SH pyYido~2,3-bJ
pyYido~3 ; 2'.v, SJpyrs°olo(3, 2-gJpyYrolo(3, 4-eJ irzdole-S, 7(6H)-di one A une solution du composé de l'exemple 12 (0,17 mmol) dans 10 ml de téirahydrofurane, 2o sont ajoutés 23,5 mg de carbonate de potassium et I,7 rilrilol du chlorure d'acide para-toluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d' éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.
Stade 2 : 12,13-(,(3 D-naa>z~ropyranosyl)-SH pyrido~2, 3-bJpyrido~3 ; 2': 4, SJpyr~rolo~3, 2-gJpyrr~olo(3, 4-eJ indole-5, 7(6H)-dior~e A une solution du composé obtenu au stade 1 (0,062 mmol) dans 1,6 ml de diméthylformamide est ajouté 0,62 mmol d'azoture de sodium. Le mélange est agité à
70°C pendant 6 jours, puis refroidi, versé dans l'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis une solution saturée de NaCl et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu recristallisé
permettant d'isoler le produit attendu.
Exemple 21 : Chlorhydrate de 13-(/.3-D-glucopyranosyl-6-[2-(diéthylamino)éthyl]-l0 12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]
carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de la préparation F (0,102 mmol) dissous dans 6 ml de THF est ajoutée goutte à goutte la N,N-diéthyléthylènediamine (0,153 mmol). Le mélange est porté
à reflux pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis refroidi et repris par une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (40 mL). Le produit organique est extrait avec de (acétate d'éthyle. Les phases aqueuses sont reprises et le pH est ajusté à 12 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. A une solution refroidie à
0°C de famine ainsi obtenue dissous dans 500 ~,1 de méthanol, est ajoutée goutte à goutte une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (200 ~,l). Le mélange est agité 30 minutes. Le solvant est évaporé
permettant d'isoler le produit attendu.
Point de usio>z : > 300°C
Exemple 22a : 1-méthyl-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,ti-D-glucopyranosyl)-1H
indol-3-yl]-4-[1-(phénylsulfonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1 a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation G.
Exemple 22b : 1-méthyl-3-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~3-D-glucopyranosyl)-1H
indol-3-yl]-4-(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple lb en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22à.
Exemple 22c : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H pyrido[3',2':4,5]pyrrolo(2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione 1o Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1c en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22b.
Exemple 23 : 6-méthyl-12-(,(i-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 15 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22c.
Exemple 24a : 3-{4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acëtyl-,13~D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo[3,2-c]
pyridin-3-yl)-1-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H pyrrol-3-yl]-1H
indole-1-carboxylate de tert-butyle Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16a, en utilisant comme substrat le composé de la préparation H.
Exemple 24b : 3-(1H indol-3-yl)-4-[1-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,(~D-glucopyranosyl)-1H
pyrrolo(3,2-c]pyridin-3-yl]-1-méthyl-1H pyrrole-2,5-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16b, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24a.
Exemple 24c : 13-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-~3-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5H pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6I~-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 16c, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24b.
Exemule 25 : 13-(,li-D-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',4':4,5]
pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6-dione 1o Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 17, en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 24c.
Exemple 26 : 6-amino-13-(~3-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyridoj3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrroloj3,4-c] carbazole-5,7(6I1)-dione Un mélange du composé de la préparation F (0,04 mmol) et de l'hydrate d'hydrazine (384 ~,1) est agité pendant 24 heures. De l'eau (15 ml) puis une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (20 ml) sont ajoutés. Le précipité est filtré puis lavé à l'eau permettant d'isoler le produit attendu.
Point de, union > 300°C.
2o Ira garou e (I~Br), vo-o =1700, 1750 cm 1 ; vNH,oH = 3320 - 3500 cm 1, Exemule 27 : 13-(6-chloro-6-deoxy-,CSD-glucopyranosyl)-6-méthyl-12,13-dihydro-pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6I~-dione A une solution du composé de l'exemple 17 (0,353 mmol) dissous dans 2,5 ml de pyridine est ajoutée une solution de la triphénylphosphine (1,415 mmol) puis du tetrachlorure de carbone (0,707 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2,30 heures puis versé dans l'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse 1N d' acide chlorhydrique, de l'eau et une solution saturée de NaHC03. Après évaporation du solvant puis purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
Point de,fusion = 275-280°C, décomposition.
In af°ou e (KBr), v~=o = 1695, 1750 cm 1 ; vNH,oH = 3100 - 3600 cm 1.
~~'~ll~ P~AI~MACftLE7~l ,T,l~ I~~S ~'t)MPE.IS.~~ ZL~ L '.~.~il~.l~T~Fff.~:~lT
1o Exemple 28 : Activité in vitro ~ Leucémie mucine L1210 La leucémie mucine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 ~,g/ml de streptomycine et 10 mM
d'Hepes, pH : 7,4.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en ICSO, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire. A
titre illustratif, les composés des exemples 4, 5, 9 et 12 présentent tous des ICso meilleures que 10-~M.
~ Lignées cellulaires Izumaines Les composés de l'invention ont également été testés sur des lignées cellulaires humaines selon le même protocole expérimental que celui décrit sur la leucémie marine L1210 mais avec des temps d'incubation de 4 jours au lieux de 2 jours. A titre indicatif, les composés des exemples 3, 4, 5, 15, 17 et 19 présentent tous des ICSO inférieurs à 1 ~,M
sur les lignées cellulaire suivantes : neuroblastome SK-N-MC, carcinome epidermoïde A431 et carcinome pulmonaire à petites cellules H 69.
Ces différents résultats démontrent clairement le fort potentiel anti-tumoral des composés de l'invention.
EXEMPLE 29 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 ~g/ml de RNAse et 50 ~,g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au 1o témoin (témoin : 20 %). Les composés de (invention sont particulièrement intéressants.
Ainsi, a titre indicatif, les composés des exemples 3, 4 et 5 induisent une accumulation d'au moins 80 % des cellules en phase G2 + M après 21 heures à une concentration inférieure à
0,5 ~,M.
EXEMPLE 30 : Composition pharmaceutique : soluté injectable Composé de (exemple 3 10 mg Eau distillée pour préparations injectables 25 ml
Claims (20)
1- Composés de formule (I):
dans laquelle:
.cndot. W1, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements W1 ou W2 représente un groupement pyridinyle, .cndot. R1, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle:
~ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, ~ V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR6R7, -C(O)-T1, -C(O>-NR6-T1, -NR6-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2R6, et -S(O)t-R6, dans lesquels:
~ R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ T1 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment ~ T2 représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, ~ t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, .cndot. R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NR6R7, -O-T2-NR6R7, -NR6-NR6R7, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et -C(O)-NHR6, les groupements R6, R7 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, .cndot. X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. Y représente un atome d'hydrogène, ou .cndot. et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, .cndot. X1 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. Y1 représente un atome d'hydrogène, ou .cndot. X1 et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, .cndot. Q1, Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou .cndot. Q1 et Q2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique, .cndot. R4 représente un groupement de formule (a):
dans laquelle:
~~ R a, R b et R c, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R7 dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, ~ R d représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -U1-R a dans laquelle U1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et R a est tel que défini précédemment, ~ n prend la valeur 0 ou 1, .cndot. R5 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-R6, dans lesquels R6 a les mêmes significations que précédemment, .cndot. R4 et R5 représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Q1 et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c):
dans lesquelles:
~ l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B), ~ R a, R b, R c et R d sont tels que définis précédemment, ~ n prend la valeur 0 ou 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
dans laquelle:
.cndot. W1, W2 représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements W1 ou W2 représente un groupement pyridinyle, .cndot. R1, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle:
~ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, ~ V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR6R7, -C(O)-T1, -C(O>-NR6-T1, -NR6-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2R6, et -S(O)t-R6, dans lesquels:
~ R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ T1 représente un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment ~ T2 représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, ~ t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, .cndot. R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, -NR6R7, -O-T2-NR6R7, -NR6-NR6R7, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R6, -NH-C(O)-R6, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et -C(O)-NHR6, les groupements R6, R7 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, .cndot. X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. Y représente un atome d'hydrogène, ou .cndot. et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, .cndot. X1 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. Y1 représente un atome d'hydrogène, ou .cndot. X1 et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, .cndot. Q1, Q2 représentent un atome d'hydrogène, ou .cndot. Q1 et Q2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, une liaison aromatique, .cndot. R4 représente un groupement de formule (a):
dans laquelle:
~~ R a, R b et R c, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R7 dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, ~ R d représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -U1-R a dans laquelle U1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et R a est tel que défini précédemment, ~ n prend la valeur 0 ou 1, .cndot. R5 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou arylsulfonyle, alkyloxycarbonyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-R6, dans lesquels R6 a les mêmes significations que précédemment, .cndot. R4 et R5 représentent ensemble, à la condition que dans ce cas Q1 et Q2 forment ensemble une liaison aromatique, un groupement de formule (b) ou (c):
dans lesquelles:
~ l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B), ~ R a, R b, R c et R d sont tels que définis précédemment, ~ n prend la valeur 0 ou 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X
et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA):
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IB):
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d, sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d, sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IC):
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID):
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IE):
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle, R1, R2, R3, R5, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF):
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c, R d, W1 et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptables.
9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IG):
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IH):
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
11- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IJ):
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle R1, R2, R3, R5, R a, R b, R c et R d sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables,
12- Composés de formule (I) selon l'une des revendications 4, 5, 9 et 10 caractérisés en ce que le cycle pyridine n'est pas substitué.
13- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un groupement de formule:
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement nitro, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le:
.cndot. 6-methyl-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 6-methyl-12-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5 pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione, .cndot. 9-bromo-6-methyl-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-.alpha.] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H-dione, .cndot. 13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-.alpha.]pyrrolo [3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 9-nitro-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-.alpha.]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 12-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione, .cndot. et le 1-méthyl-3-[1-(.beta.-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
.cndot. 6-methyl-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-a]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 6-methyl-12-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5 pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione, .cndot. 9-bromo-6-methyl-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]
pyrrolo[2,3-.alpha.] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H-dione, .cndot. 13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-.alpha.]pyrrolo [3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 9-nitro-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H
pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-.alpha.]
pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione, .cndot. 12-(.beta.-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5,7(6H)-dione, .cndot. et le 1-méthyl-3-[1-(.beta.-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, X1 et Y1 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylinagnésium en présence d'un composé de formule (III):
dans laquelle W1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, BOM et W1 sont tels que définis précédemment, composé de fonmule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI):
dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1 et W2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (a1):
dans laquelle R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment et Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de la formule (I/d) qui est:
.cndot. soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII):
R'5-Hal (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'5 a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R'5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/d) et (I/e) formant les composés de formule (I/f):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis à faction d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit traité, dans le cas particulier où R a représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, .cndot.soit traité dans le cas particulier où R d représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/1) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (I/n) formant les composés de formule (I/o):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/o) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est soumis à faction d'un composé de formule (X):
R3a-NH2 (X) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (I), à
l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3a, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (I/o) et (I/p) formant les composés de formule (I/q):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/q) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, et R1a et R2a ont les mêmes définitions respectives que R1 et R2 à l'exception que R1a et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants R a, R b, R c et R d selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, X1 et Y1 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylinagnésium en présence d'un composé de formule (III):
dans laquelle W1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, BOM et W1 sont tels que définis précédemment, composé de fonmule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1 et W1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI):
dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1 et W2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (a1):
dans laquelle R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment et Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de la formule (I/d) qui est:
.cndot. soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (VIII):
R'5-Hal (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'5 a la même définition que R5 dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R'5 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/d) et (I/e) formant les composés de formule (I/f):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment et R5 est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/f) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) qui est ensuite soumis à faction d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, R d, n, Q1, Q2 et R5 sont tels que définis précédemment, .cndot. soit traité, dans le cas particulier où R a représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R b, R c, R d et n sont tels que définis précédemment, .cndot.soit traité dans le cas particulier où R d représente un groupement tosyle et Q1 et Q2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent une liaison aromatique, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/1) qui est traité comme les composés de formule (I/f), pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/m) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/g), pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R a, R b, R c, et n sont tels que définis précédemment, (ensemble des composés de formules (I/h), (I/k) et (I/n) formant les composés de formule (I/o):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/o) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IX):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est soumis à faction d'un composé de formule (X):
R3a-NH2 (X) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (I), à
l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3a, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (I/o) et (I/p) formant les composés de formule (I/q):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/q) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, R3, R4, R5, Q1 et Q2 sont tels que définis précédemment, et R1a et R2a ont les mêmes définitions respectives que R1 et R2 à l'exception que R1a et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants R a, R b, R c et R d selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
18- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
19- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18, utile en tant que médicament, dans le traitement des cancers.
20- Composé de formule (IX):
utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour l'obtention des composés de formule (I).
utile en tant qu'intermédiaire de synthèse pour l'obtention des composés de formule (I).
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