WO1986007057A1 - Derives methyles de bis 7h pyridocarbazoles methyles et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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WO1986007057A1
WO1986007057A1 PCT/FR1986/000183 FR8600183W WO8607057A1 WO 1986007057 A1 WO1986007057 A1 WO 1986007057A1 FR 8600183 W FR8600183 W FR 8600183W WO 8607057 A1 WO8607057 A1 WO 8607057A1
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WO
WIPO (PCT)
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carbon atoms
group
bis
pyridocarbazole
formula
Prior art date
Application number
PCT/FR1986/000183
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English (en)
Inventor
Bernard Roques
Jean-Bernard Le Pecq
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to novel compounds having antitumor properties and which use the property which certain molecules have of interposing in deoxyribonucleic acids or
  • DNA The structure of DNA is well known. It consists of two chains of nucleotides, in a helix, each of these chains comprising a framework formed by deoxyribose molecules linked together by phosphodiester bridges. To these chains are linked bases which are paired by pairs (adeninethymine and guanine-cytosine) from chain to chain, via hydrogen bonds. These pairings contribute to the formation of the double helix structure characteristic of DNA.
  • methyl 7H pyridocarbazoles whose structural characteristic is the presence of a methyl on a particular position
  • new dimers of methyl 7H pyridocarbazole are obtained which have interesting antitumor properties, unlike to methyl 7H pyridocarbazole monomers which exhibit only reduced anti-tumor activity.
  • the chain linkage takes place on the nitrogen of the pyridile rings, according to the structure S 1 below shown.
  • R 4 represents CH 3 and R 5 represents H.
  • R 5 represents CH 3 and R 4 represents H, are inactive.
  • the structure S 1 corresponds to the case in which the dimer constitutes a quaternary salt, the anion A- of which is preferably derived from a physiologically acceptable acid.
  • a preferred class of compounds consists of dimers formed from two monomers of the following formula:
  • R 1 which occupies position 11 on the corresponding aromatic nucleus is a hydrogen, a halogen, an OH group, an SH group; a nitro or amino group, which amino group is optionally substituted by alkyl radicals containing from 1 to 10 carbon atoms or by acyl radicals comprising from 2 to 10 carbon atoms or by aroyl radicals comprising from 7 to 10 carbon atoms, or by aryl radicals containing from 6 to 10 carbon atoms, an alkyl group from 1 to 10 carbon atoms, a cyano, formyl or aminomethyl group, optionally substituted on the amino by an alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms or by an acyl radical of 2 to 10 carbon atoms, an amido group;
  • R 2 which occupies position 10 on the nucleus represents an OH group, an alkoxy group of 1 to 16 carbon atoms, in particular from 1 to 3;
  • R 3 represents a hydrogen, an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, an acyl group of 2 to 10 carbon atoms, an aroyl group of 7 to 12 carbon atoms;
  • R 4 represents CH 3 ;
  • the compounds according to the invention are methylated in position 6, identified by 6 in formula (III) above.
  • the compounds according to the invention below designated by bis 7H pyridocarbazole methyl derivatives have a quite remarkable anti-tumor action, superior for some of them to the anti-tumor drugs used at present, in a certain number of tests pharmacological whose validity and correlation to therapeutic activity are to date well recognized by specialists.
  • the bis 7H pyridocarbazole methyl derivatives according to the invention allow bis-intercalation in a DNA molecule.
  • the chain connecting the two pyridocarbazole 7H groups has a molecular structure such that the pyridocarbazole 7H plates are kept substantially parallel to each other, and its rigidity excludes the possibility of auto-association of heterocycles.
  • the associated anion A it preferably derives from a physiologically acceptable acid, is in particular a halide such as Cl-, Br-, I-, an acetate, an organic or mineral anion capable of enhancing solubility in water or membrane penetration, in particular lactate, gluconate, isothionate, methylsulfonate.
  • the dimers according to the invention are characterized by the semi-rigidity or the rigidity of their Z chain, comprising aminocyclic groups.
  • the chain Z has the following structure:
  • - W is chosen from the following groups:
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of quaternary ammonium salts of bis 7H pyridocarbazole derivatives characterized by the formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Z and A have the meanings indicated above;
  • Z is a rigid or semi-rigid molecular chain comprising aminocyclic groups of formula: - (CH 2 ) n - W - (CH 2 ) n . in which: n and n 'vary from 2 to 6, and are preferably equal to 2 or 3; - W is chosen from the following groups:
  • X representing (CH 2 ) m , m varying from 0 to 4, preferably CH 2 -, CH 2 -CH 2 , O or S;
  • R 1 is hydrogen, halogen, OH group, SH group, nitro or amino group, which amino group is optionally substituted by alkyl radicals containing from 1 to 10 carbon atoms or by acyl radicals comprising from 2 with 10 carbon atoms or by aroyl radicals, comprising from 7 to 10 carbon atoms, or by aryl radicals comprising from 6 to 10 carbon atoms, an alkyl group from 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, formyl , aminomethyl, optionally substituted on the amino by an alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms or by an acyl radical of 2 to 10 carbon atoms, an amido group;
  • - R 2 represents an OH group, an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, in particular of 1 to 3;
  • R 3 represents a hydrogen, an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, an acyl group of 2 to 10 carbon atoms, an aroyl group of 7 to 12 carbon atoms: - R 4 represents CH 3;
  • A is a physiologically acceptable anion, such as a chloride, acetate, methiosulfate, an organic or inorganic anion capable of enhancing the solubility in water.
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of those of formula:
  • n and n' 2 or 3, n and n' being preferably equal;
  • n and n' being preferably equal;
  • Another preferred group of compounds according to the invention consists of those defined below in which the chain Z is such that n and n ′ are equal to 2 or 3.
  • the synthesis of the dimers according to the invention is carried out in two stages, the first being the obtaining of the 7H pyridocarbazole group, the second being the dimerization.
  • the first step relates to obtaining monomers of formula:
  • R 1 , R 2 and R 3 have one of the meanings indicated above, from the derivatives comprising a CN group in 6 of formula:
  • the CH 2 NH 2 radical is subjected to the action of nitrous acid and the diazotized derivative obtained is treated with concentrated hydrobromic acid to yield the bromomethylated compound in 6 (CH 2 Br).
  • the -CH 2 Br group is then reduced to CH 3 by hydrogenation according to conventional methods.
  • CH 3 is introduced in position 7 by the action of methyl iodide on the sodium derivative at 7.
  • Br Br is introduced, for example, in position 11 by direct bromination with bromine and NO 2 by nitration at using nitric acid in acetic acid.
  • NH 2 is introduced in position 11 from the nitro derivative at 11 by subjecting it to catalytic hydrogenation.
  • the latter is easily transformed into a diazotized derivative, which can lead, by conventional reactions such as Sandmeyer, Gatterman or Schiemann, to compounds whose radical R 1 in position 11 is CN, Br, F, OH or SH.
  • R 1 represents CH 2 NH 2
  • R 1 represents CH 2 NH 2
  • R 1 represents NH 2
  • R 1 represents, for example NHCOCH 3
  • R 2 it is obtained in particular from formyl-2 indole suitably substituted in position 5.
  • N being in position 2, 3 or 4; these monomers are obtained from rings A and B, corresponding to an indole derivative, which are condensed with a compound comprising the ring D (pyridine derivative). Cycle C is then closed by photocyclization.
  • the starting product is indole-2 carboxylic acid substituted at 5 with the methoxy group of formula:
  • Indole-2 carboxylic acid is a commercial product of formula:
  • the CN radical in position 6 is introduced during the synthesis by the action of potassium cyanide on a trimethyl iodide-2-ammoniomethyl indole substituted or not on the indole by a radical R 2 , in particular in position 5.
  • the compound obtained is condensed with a formylpyridine to lead to the mixture of cis and trans ethylenics of formula:
  • the CN radical is then transformed into CH 3 by the conventional methods indicated above.
  • This compound is obtained by condensing formyl-2, indole (U. FRANKE et al., Arch. Pharm. 310, 975-979, 1979) with 4-ethyl pyridine in a mixture of acetic anhydride and pyridine.
  • the substituent R 2 is obtained starting from suitably substituted 2-formyl indole.
  • the dimerization is carried out by reaction of two equivalents of one of the monomers 7H-pyridocarbazole described above, in an aprotic solvent making it possible to be in operating conditions at high temperatures , and which reduces the risks of polymerization, and in which the dimer does not dissolve, which allows the dimer to precipitate.
  • the reaction takes place at a temperature of about 80 ° C to about 120oC, preferably about 80oC, for about 15 to 60 hours, on an equivalent of one of the chains of formula:
  • This chain is obtained in particular: commercially in the case of 4, 4 '- (chloroethyl) bis-piperidine and in the case of 1, 6-bis (2-chloroethylamino) -1,6-dideoxy-D-mannitol (degranol ), by synthesis according to the methods described in UK patent 1,173,244 (1969), as well as the methods described by BRUNEAU et al, Bull. Soc. Chim.
  • the group W is advantageously constituted by an aliphatic diamine (from ethylene diamine to octane diamine), an alicyclic diamine (piperazine, 4,4 '-bis-piperidine or bis-piperidyl-alkanes), an aromatic amine (1,4 -diamine benzene, 4,4 '-diaminobiphenyl) or heterocycle (4,4' -bipyridine, bipyridylalkanes, decahydronaphthyrines), which leads to the derivative HO- (CH 2 ) n -W- (CH 2 ) n , -OH, - by condensing the group W, as defined above on ethylene oxide or trimethylene oxide according to the technique described in J. Med. P
  • the bis-pyridine derivatives are quaternized with an appropriate halogenated alcohol of the Cl- (CH 2 ) n -OH type. Quaternary salt is hydrogenated to lead to the chain
  • the -CH 2 OH groups are transformed into CH 2 Cl or CH 2 OTs or CH 2 SO 2 -CH 2 derivatives by conventional methods.
  • Examples 1 to 15 relate to the synthesis of 7H pyridocarbazole groups and Examples 16, 20 to 37 relate to the synthesis of quaternary ammonium salts of bis 7H-pyridocarbazole derivatives obtained from 7H-pyridocarbazoles and examples 17, 18, 19 relate to the synthesis of comparative derivatives. Synthesis of 7H pyridocarbazoles Example 1
  • R 1 H
  • R 2 OCH 3
  • R 3 H
  • R 4 CH 3
  • R 5 H (N in 2).
  • R 1 H
  • R 2 OCH 3
  • R 3 H
  • R 4 CH 3
  • R 5 H (N in 3).
  • a solution of 2 g (2.9 mmol) of sodium nitrite in 20 ml of water is added over 30 minutes to a solution of 5 g (18 mmol) of aminomethyl-6-methoxy-10,
  • Rf 0.57 in CHCl 3 : MeOH, 9: 1 and corresponding to the cis isomer of methyl-1 (4-pyridyl) -1, (acetyl-1-methoxy-5) indolyl-2, ethylene 570 mg of ethylenic compound are dissolved in 500 ml of 95% EtOH in the presence of I 2 (149 mg) and irradiated for 9 hours using a HANAU TQ 55 lamp. After alkalinization with a solution of NaOH N, we add an aqueous solution of 30 g of Na 2 S 2 O 3 and the mixture is stirred for 1 hour.
  • Example 10 0.5 g of the compound described in Example 10 is heated to 150 ° C in a sealed tube for 10 hours in
  • Example 16 bis dichloride (methoxy-10, methyl-6 7H-pyrido [4,3-c] carbazolium-2 / -2-ethyl 1,1 'bispiperidine 4,4', dihydrochloride
  • murine leukemia L1210 was used first.
  • L1210 leukemia is resistant and selective.
  • a substance with a high activity on leukemia L1210 has a potential for activity in human clinic (JM VENDITTI, Relevance of transplantable animal tumor Systems to the selection of new agents for clinical trial in pharmacological basis of cancer chemotherapy, the University of Texas ed Williams and Wilkins Co., 1975, Baltimore USA, 245-270).
  • the experimental tumor that is mouse L1210 leukemia is in fact commonly used for the evaluation of all the anti-tumor compounds currently used in human therapy, as described, for example by CC ZUBROD in Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 69., 1972, p. 1042-1047.
  • the tumor system thus constituted experimentally allows a very precise quantitative evaluation of the activity of the test compound, and, therefore also, an objective comparison between the respective activities of different compounds, for example according to the methods described by RE SKIPPER, FM SCHABEL Jr and WS WILCOX in Cancer Chemother. Rep., 35, 1964, p. 1-111 and 45, 1965, p. 5-28.
  • mice have been used which have received an inoculum intravenously with L1210 leukemia cells and which have been, for half of them, subjected 24 hours after said tumor inoculation to an injection. intraperitoneally of a single dose of one of the compounds to be tested; the other half of mice were injected with an identical volume of an inactive solvent and served as a control series. The mice were randomly assigned to each experimental series. A first routine experiment made it possible to determine the mortality by toxicity and thus to fix the sub-lethal doses.
  • the survival rate was calculated from a statistical analysis of the experimental results, by comparison with the results obtained with the control series, according to the well-known methods of Mann-Whitey and Wilcoxon; the percentage of leukemia cells killed by the treatment carried out was calculated by the method described by H. E. Skipper et al. in the articles cited above, taking as a basis, as the case may be, either the increase in "average survival in the absence of survivors, or the percentage of survivors.
  • these compounds have a strong activity on melanoma B16 and Lewis tumor, for the same doses, the protocol being identical.
  • mice used are female mice
  • DBA 2 DBA 2 and were divided into groups of 10 treated mice and 20 control mice.
  • mice were inoculated on day "0" with s of 10 L1210 ascites leukemia cells.
  • PyDi 3 of the invention intraperitoneally on day 1.
  • the suspensions were prepared just before injection: compound PyDi 3 dissolved in an isotonic aqueous saline solution.
  • mice receives an intraperitoneal route an identical volume of isotonic aqueous saline solution. Results The results are expressed by the relative increase in survival time (T / C x 100) calculated from the average survival time of the treated animals (T) and that of the control animals (C).
  • mice surviving more than 50 days are considered cured.
  • the maximum tolerated dose (infraletal dose) for DBA 2 mice of the compound PyDi 3 is 11 mg / kg, administered in a single injection.
  • the LD 100 of this compound is 20 mg / kg. With regard to the therapeutic index of this compound, it is excellent, since this compound is still significantly active at 1/60 of the infraletal dose.
  • mice used are female B6D2F1 mice and are divided into groups of 10 treated mice and 20 control mice. Implants of 2 x 10 6 dissociated Lewis carcinoma cells were inoculated intraperitoneally on day "0".
  • mice were treated intraperitoneally with the compound PyDi 3 according to the invention on day "1".
  • mice The doses used in mg / kg of mice are as follows: 10, 15, 20.
  • mice used are female mice
  • B6D2F1 and are divided into groups of 10 treated mice and 20 control mice. Implants of 2 x 10 6 dissociated B16 melanoma cells were inoculated on day "0".
  • mice were treated intraperitoneally with the compound PyDi 3 according to the invention on day "1".
  • the doses used in mg / kg of mice are as follows: 1, 0, 2, 6, 5, 2, 10, 15, 20.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment of various human cancers, in particular those which are sensitive to chemotherapy.
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of various forms of cancer meeting this condition and which are identified in the publications already mentioned.
  • the compounds of the invention are also suitable for the treatment of primary and secondary brain tumors, bronchopulmonary tumors, tumors of the OR1 sphere, digestive tumors (gastric, pancreatic, colic and rectal), breast tumors, female genital tumors, bone tumors (osteosarcomas, reticulosarcomas), melanomas, hematosarcomas (Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas), multiple myelomas.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the above-mentioned novel compounds in association with a pharmaceutical vehicle suitable for the chosen mode of administration.
  • the invention particularly relates to sterile or sterilizable solutions, injectable or suitable for use for the preparation, in particular extemporaneous, of injectable solutions suitable for being administered by intravenous injections or infusions. It relates, in particular, to physiologically acceptable hydroalcoholic solutions.
  • the products according to the invention can, for example, be presented in the form of lyophilized powder, which, to be administered, is prepared extemporaneously by solubilization using sterile alcoholic solvent.
  • the solution thus obtained is then diluted with sterile pyrogen-free water, then before being administered by intravenous infusion, the solution is again rediluted in isotonic saline 9%. or 5% isotonic glucose.
  • the daily doses should be sufficient for action to occur at least in a relatively large proportion of patients with any of the various forms of cancer who are or will be available for chemotherapy, however without as much exceed those for which the compounds would become too toxic. More particularly, the doses to be administered are determined according to the models conventionally used in this field and which are, for example, described in the following two articles:
  • the model for determining the appropriate doses for a given compound consists in determining the dose which is tolerated by the animal and which corresponds to approximately 1/10 of the lethal dose (LD10) expressed in mg / m2 of body surface.
  • the doses that can be used in humans correspond to 1/3 to 1/10 of the DL10 dose mentioned above (of. Cancer Research, 37, 1935, column 1, June 1977).
  • the daily doses administered by general route, in particular by infusion, and expressed in mg / m2 of the human body may vary from approximately 30 to approximately 80 mg / m2, for example from approximately 60 mg / m2.
  • the invention also relates to the other forms of administration, in particular by the oral route (solid or liquid compositions) or by the rectal route (glycerine compositions suitable for the latter route). These dose intervals are obviously only indicative.
  • the doses administered must, in each case, be evaluated by the clinician, taking into account the patient's condition and his personal reactivity with regard to the drugs.
  • An example of pharmaceutical preparation of the products according to the invention comprises 50 mg of at least one of the products according to the invention, presented in the form of sterile lyophilized powder, in combination with a phial of physiologically acceptable solvent, in particular physiological serum or solution isotonic glucose, 30 ml per vial.
  • the compounds of the invention are also useful as reference products in pharmacological studies, in particular for the purpose of comparing the antitumor properties of the products studied with respect to a reference product.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole de formule (IV), dans laquelle: R1 qui occupe la position 11 sur le noyau aromatique correspondant est notamment un hydrogène; R2 qui occupe la position 10 sur le noyau représente notamment un groupe OH, R3 représente notamment un hydrogène; R4 représente CH3; R5 représente H; la chaîne Z a la structure suivante: -(CH2)n - W - (CH2)n'- dans laquelle: n et n' varient de 2 à 6; W représente notamment la formule (a), avec X représentant (CH2)m, O ou S; m variant de 0 à 4. Ces composés présentent une activité antitumorale.

Description

DERIVES METHYLES DE BIS 7H PYRIDOCARBAZOLES METHYLES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
L'invention est relative à des composés nouveaux ayant des propriétés antitumorales et qui mettent en oeuvre la propriété que possèdent certaines molécules de s'intercaler dans des acides désoxyribonucléiques ou
ADN.
La structure de l'ADN est bien connue. Elle est constituée de deux chaînes de nucléotides, en hélice, chacune de ces chaînes comprenant une armature formée par des molécules de désoxyribose reliées entre elles par des ponts phosphodiesters. A ces chaînes sont reliées des bases qui s'apparient par paires (adéninethymine et guanine-cytosine) de chaîne à chaîne, par l'intermédiaire de liaisons hydrogène. Ces appariements contribuent à la formation de la structure en double hélice caractéristique des ADN.
Il a déjà été constaté que certaines molécules étaient capables de s'intercaler dans l'ADN notamment dans des espaces ou "loges" susceptibles de se former entre des paires de bases voisines de cet ADN, dans la mesure où ces molécules étrangères possèdent à la fois une configuration moléculaire et une affinité suffisantes pour ces paires de bases. Diverses molécules de ce type ont déjà été décrites. En particulier, il s'est avéré que des composés tels que le bromure d'éthidium, des sels de phénanthridinium et d'acridine présentaient une planéité suffisante pour pénétrer dans ces espaces ou loges, lesquelles présentent une dimension de l'ordre de 3,4 Å dans la direction de l'axe théorique d'enroulement de la double hélice (distance entre deux paires voisines de bases dans la structure en hélice de l'ADN).
De même, a été constatée la capacité de certains antibiotiques, notamment de L'actinomycine et de la daunomycine de s'intercaler ainsi dans des chaînes d'ADN.
Le mécanisme de L'intercalation de ces composés entre des paires de bases de l'ADN a été décrit dans de nombreuses publications. A titre d'exemple, on peut relever que le modèle de l'intercalation a été confirmé par les études cristallographiques de JAIN et SOBELL sur l'actinomycine D (J. Mol. Biol. 68, 1972, p. 1-21) et sur le bromure d'éthidium (Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 72, 1975, p. 628).
Par ailleurs, il est bien connu que les ellipticines et leurs dérivés présentent une activité thérapeutique contre la leucémie murine L1210. C'est ce qui figure dans l ' article " des C . R . Acad . Sci . Paris , t . 284 , 1 977, série D, p. 81-84, dans lequel est mentionné que le procédé de dimérisation à l'instar de ce qui a été obtenu avec les acridines et l'éthidium permet d'atteindre des affinités de l'ordre de celles des substrats biologiques pour l'ADN. Mais l'hypothèse formulée par les auteurs de cet article et selon laquelle l'établissement d'une liaison entre deux noyaux aromatiques par des chaînes amidoalcoylées pourrait accroître l'activité thérapeutique de ces composés, s'est révélée inexacte. En effet, la dimérisation des monomères de 6H pyridocarbazoles par l'intermédidiare de chaînes a entraîné une réduction des propriétés antitumorales vis-à-vis de celles que possédaient initialement des monomères de 6H pyridocarbazoles rendant par là toute anti-cipatiion impossible vis-à-vis de la relation entre les structures générales de classes nouvelles de produits et leurs propriétés biologiques.
Or, la Société Demanderesse a trouvé de façon inattendue qu'en synthétisant de nouveaux 7H pyridocarbazoles dont la caractéristique de structure est la présence d'un methyle sur une position particulière (ci-après désignés par 7H pyridocarbazoles méthyles), et en dimérisant ces nouveaux 7H pyridocarbazoles par des chaînes appropriées rigides, on obtient de nouveaux dimères de 7H pyridocarbazole méthyles qui ont des propriétés antitumorales intéressantes, contrairement aux monomères de 7H pyridocarbazole méthyles qui ne présentent qu'une activité antitumorale réduite.
Selon la présente invention, la liaison chaîneplateaux se fait sur l'azote des cycles pyridile, selon la structure S1 ci-dessous représentée.
STRUCTURE S1
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R4 représente CH3 et R5 représente H.
En effet, les composés dans lesquels la liaison chaîne-plateau se fait par l'intermédiaire de l'azote des cycles pyrroliques, et de structure ci-dessous :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R5 représente CH3 et R4 représente H, sont inactifs.
La structure S1 correspond au cas dans lequel le dimère constitue un sel quaternaire, dont l'anion A- est de préférence dérivé d'un acide physiologiquement acceptable.
Selon la présente invention, une classe préférée de composés est constituée de dimères formés à partir de deux monomères de formule suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- l'atome d'azote du cycle pyridile est en position 2 ; - R1 qui occupe la position 11 sur le noyau aromatique correspondant est un hydrogène, un halogène, un groupe OH, un groupe SH ; un groupe nitro, amino, lequel groupe amino est le cas échéant substitué par des radicaux alcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux acyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux aroyle, comportant de 7 à 10 atomes de carbone, ou par des radicaux aryle comportant de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cyano, formyle, aminométhyle, le cas échéant substitué sur l'amino par un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone ou par un radical acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe amido ;
R2 qui occupe la position 10 sur le noyau représente un groupe OH, un groupe alcoxy de 1 à 16 atomes de carbone, notamment de 1 à 3 ;
R3 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe aroyle de 7 à 12 atomes de carbone ;
- R4 représente CH3 ;
- R5 représente H.
Ces monomères sont tous nouveaux et font également partie de l'invention, notamment comme intermédiaires dans la synthèse des composés de l'invention.
Les composés conformes à 1 ' invention sont méthyles sur la position 6, repérée par 6 sur la formule (III) ci-dessus. Les composés selon l'invention ci-après désignés par dérivés de bis 7H pyridocarbazole méthyles ont une action antitumorale tout à fait remarquable, supérieure pour certains d'entre eux aux médicaments antitumoraux utilisés à l'heure actuelle, dans un certain nombre d'essais pharmacologiques dont la validité et la corrélation à l'activité en thérapeutique sont à ce jour bien reconnus des spécialistes.
Les dérivés de bis 7H pyridocarbazoles méthyles selon l'invention autorisent la bis-intercalation dans une molécule d'ADN. La chaîne reliant les deux groupes 7H pyridocarbazoles possède une structure moléculaire telle que les plateaux 7H pyridocarbazoles sont maintenus sensiblement parallèles l'un par rapport à l'autre, et sa rigidité exclut la possibilité d'auto-association des hétérocycles. En ce qui concerne l'anion A associé, il dérive de préférence d'un acide physiologiquement acceptable, est notamment un halogénure tel que Cl-, Br-, I- , un acétate, un anion organique ou minéral capable d'exalter la solubilité dans l'eau ou la pénétration membranaire, en particulier le lactate, le gluconate, l'isothionate, le méthylsulfonate.
Les dimères selon l'invention sont caractérisés par la semi-rigidité ou la rigidité de leur chaîne Z, comprenant des groupements aminocycliques.
Dans une des réalisations préférées de l'invention, la chaîne Z a la structure suivante :
-(CH2)n - W - (CH2)n,- dans laquelle :
- n et n' varient de 2 à 6 ;
- W est choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000008_0001
avec X représentant (CH 2)m, O ou S, m variant de 0 à 4.
Une classe préférée de composés selon l'invention est constituée par les sels d'ammonium quaternaires de dérivés de bis 7H pyridocarbazoles caractérisés par la formule :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R1, R2 , R3, R4, R5, Z et A ont les significations indiquées ci-dessus ;
Z est une chaîne moléculaire rigide ou semi-rigide comprenant des groupes aminocycliques de formule : -(CH2)n - W - (CH2)n. dans laquelle : n et n' varient de 2 à 6, et sont de préférence égaux à 2 ou 3 ; - W est choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000009_0001
avec X représentant (CH2)m, m variant de 0 à 4, de préférence CH2-, CH2-CH2, O ou S ;
R1 est un hydrogène, un halogène, un groupe OH, un groupe SH un groupe nitro, amino, lequel groupe amino est le cas échéant substitué par des radicaux alcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux acyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux aroyle, comportant de 7 à 10 atomes de carbone, ou par des radicaux aryle comportant de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cyano, formyle, aminométhyle, le cas échéant substitué sur l'amino par un radicalalcoyle de 1 à 10 atomes de carbone ou par un radical acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe amido ; - R2 représente un groupe OH, un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 3 ;
R3 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe aroyle de 7 à 12 atomes de carbone : - R4 représente CH3 ;
- R5 représente H ;
A est un anion physiologiquement acceptable, tel qu'un chlorure, acétate, methiosulfate, un anion organique ou minéral capable d'exalter la solubilité dans L'eau.
Une classe préférée de composés selon l'invention est constituée par ceux de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle : - Z représente
Figure imgf000010_0002
avec X représentant CH2 , (CH2)2, O ; n et n' = 2 ou 3, n et n' étant de préférence égaux ;
Figure imgf000010_0003
- avec n et n' variant de 2 à 6 , n et n' étant de préférence égaux ;
- R1 = H, NO2, NH2, NHCOCH3, F, Br, CN, COOH, CH2NH2 , CH3, OH, SH ; - R2 = OH OU OCH3 ;
- R3 = H OU CH3 .
Des groupes préférés de composés selon l'invention sont constitués par ceux définis ci-dessus dans lesquels la chaîne Z est telle que n = n'.
Un autre groupe préféré de composés selon l'invention est constitué par ceux définis ci-dessous dans lesquels la chaîne Z est telle que n et n' sont égaux à 2 ou 3.
Des composés particulièrement préférés selon l'invention répondent à la formule suivante :
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
En ce qui concerne des cpmposés qui diffèrent des composés de l'invention soit par le fait que le groupe methyle est en position 5, au lieu d'être en position 6, ou bien par le fait que l'atome d'azote est en position 3 ou 4, au lieu d'être en.position 2, ils ne sont pas actifs.
On a indiqué ci-dessous, trois exemples de formule de composés qui. diffèrent des composés de l'invention comme il a été défini ci-dessus, car ils ont fait l'objet de tests comparatifs avec les composés de l'invention.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
La synthèse des dimères selon l'invention s'effectue en deux étapes, la première étant l'obtention du groupe 7H pyridocarbazole, la seconde étant la dimérisation.
La première étape est relative à l'obtention de monomères de formule :
Figure imgf000015_0001
1 º Cas des monomères dans lesquels l'azote est en position 2, R4 = CH3 et R5 = H
On obtient les composés de formule :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R1 , R2 et R3 ont l'une des significations indiquées ci-dessus, à partir des dérivés comportant un groupe CN en 6 de formule :
Figure imgf000015_0003
tels que décrits dans le brevet FR nº 2 433 021, lesquels sont soumis à une réduction du groupe CN en CH2NH2 pour donner les composés de formule
Figure imgf000016_0002
Le radical CH2NH2 est soumis à l'action de l'acide nitreux et le dérivé diazoté obtenu est traité par l'acide bromhydrique concentré pour conduire au composé bromométhylé en 6 (CH2Br).
Le groupe -CH2Br est ensuite réduit en CH3 par hydrogénation selon des méthodes classiques.
Le passage de -CH2NH2 à -CH2Br, puis à CH3 per met donc d'obtenir le composé de formule :
Figure imgf000016_0001
à partir duquel on introduit les substituants en position 7 (R3) et en position 11 (R1) selon des méthodes classiques.
C'est ainsi que l'on introduit par exemple CH3 en position 7 par action d'iodure de methyle sur le dérivé sodé en 7. On introduit par exemple Br en position 11 par bromation directe par le brome et NO2 par nitration à l'aide d'acide nitrique dans l'acide acétique.
On introduit NH2 en position 11 à partir du dérivé nitré en 11 en le soumettant à une hydrogénation catalytique. Ce dernier est facilement transformé en dérivé diazoté, lequel peut conduire par des réactions classiques telles que Sandmeyer, Gatterman ou Schiemann à des composés dont le radical R 1 en position 11 est CN, Br, F, OH ou SH.
A partir du composé dans lequel R1 en position 11 représente CN, on peut obtenir les composés dans lesquels R1 = CH2NH2 , par réduction.
Le composé dans lequel R1 représente CH2NH2 peut être transformé en composé méthylé, comme il a été décrit ci-dessus pour l'introduction du groupe CH3 en position 6.
A partir des composés dans lesquels R1 en position 11 représente CN, on peut par hydrolyse poussée de CN obtenir des composés dans lesquels R1 représente COOH.
A partir des composés dans lesquels R1 représente NH2, on peut obtenir par acétylation des composés dans lesquels R1 représente par exemple NHCOCH3. En ce qui concerne R2, il est obtenu notamment à partir du formyl-2 indole convenablement substitué en position 5.
Pour obtenir les monomères de formule :
Figure imgf000017_0001
mentionnés ci-dessus, on procède comme indiqué ci-après en rappelant, dans un premier temps, les éléments relatifs à l'obtention des monomères de formule :
Figure imgf000018_0001
N étant en position 2, 3 ou 4 ; ces monomères sont obtenus à partir des cycles A et B, correspondant à un dérivé indolique, lesquels sont condensés avec un composé comportant le cycle D (dérivé pyridinique). Le cycle C est ensuite fermé par photocyclisation.
Les étapes successives aboutissant au tétracycle de base sont indiquées sur un exemple décrit ci-dessous dans lequel R2 représente le groupement méthoxy, R3 et R4 étant des atomes d'hydrogène.
Le produit de départ est l'acide indole-2 carboxylique substitué en 5 par le groupement méthoxy de formule :
Figure imgf000018_0002
sur lequel on fait réagir un chlorure d'acide minéral, ce qui conduit à l'obtention du chlorure de l'acide méthoxy-5-indole-2 carboxylique, qui est ensuite transformé en N,N-diméthylamide ; cet amide est ensuite réduit en aminé par LiAlH4, l'aminé est quaternarisée par L'iodure de methyle, et l'ammonium quaternaire est substitué par la triphénylphosphine, ce qui conduit au sel de phosphonium de l'indole. Celui-ci est ensuite mis en réaction selon la méthode de Wittig avec l'aldéhyde pyridinique adéquat, pour donner les cis et trans indolylpyridyléthylènes correspondants, respectivement de formule :
Figure imgf000019_0002
Ceux-ci sont enfin transformés en pyridocarbazoles par photocyclisation oxydative selon les méthodes de O. DE SILVA et coll. Synthesis (1971) 254-255 et D. PELAPRAT et coll. C.R. Acad. Sci., série D. 283 (1976) 1109, D. PELAPRAT, J. Med . Chem . 1980, 23, 1 330- 1 335, D. PELAPRAT, J. Med. Chem. 1980, 23, 1 336-1 342.
L'introduction des divers substituants sur les tétracycles s'effectue d'une part en employant les indoles convenablement substitués, d'autre part en introduisant ces substituants a posteriori sur le cycle luimême.
L'acide indole-2 carboxylique est un produit commercial de formule :
Figure imgf000019_0001
Tous les autres dérivés indoliques sont préparés selon des techniques décrites dans la littérature, dont certains sont commercialisés, par exemple, dans le cas de l'acide méthoxy-7-indole de formule :
Figure imgf000020_0003
le produit de départ est la paraméthoxy aniline, que l'on soumet à une nitrosation. Le sel de diazonium obtenu, par action du méthyl-2-malonate d'éthyle, en présence d'acétate de sodium conduit au dérivé de formule :
Figure imgf000020_0002
que l'on cyclise en milieu acide, en présence d'éthanol, ce qui. donne après saponification par la potasse, l'acide méthoxy-7 indole.
Introduction du radical CN en position 6 :
Le radical CN en position 6 est introduit au cours de la synthèse par action du cyanure de potassium sur un iodure de triméthyle ammoniométhyl-2 indole substitué ou non sur l'indole par un radical R2 , notamment en position 5. Le composé obtenu est condensé avec une formylpyridine pour conduire au mélange des éthyléniques cis et trans de formule :
Figure imgf000020_0001
Ceux-ci sont photocyclisés comme précédemment pour donner le composé de formule :
Figure imgf000021_0003
Le radical CN est alors transformé en CH3 par les méthodes classiques indiquées précédemment.
Pour mémoire, on indique ci-après la préparation des composés dans lesquels l'azote est en position 2, R5 représente CH3 et R4 représente H, car ils sont utilisés dans les essais comparatifs avec les composés de l'invention.
Pour obtenir les composés de formule :
Figure imgf000021_0002
on utilise la méthode utilisée pour obtenir le composé de formule:
Figure imgf000021_0001
Ce composé est obtenu en condensant le formyl-2, indole (U. FRANKE et coll., Arch. Pharm. 310, 975-979, 1979) avec l'éthyl-4 pyridine dans un mélange d'anhydride acétique et de pyridine.
On obtient un mélange d'isomères éthyléniques cis et trans, dans lesquels l'azote pyrrolique est acétylé.
La photocyclisation du mélange conduit au composé 7H pyridocarbazole méthylé en 5.
Au cours de cette réaction, le reste acétyle est éliminé. Le substituant R3 en position 7 est introduit comme indiqué précédemment.
Le substituant R1 en position 11 est introduit comme indiqué précédemment.
Le substituant R2 est obtenu en partant du formyl-2 indole convenablement substitué.
Pour conduire aux dimères de structure S. selon l'invention, la dimérisation se fait par réaction de deux équivalents de l'un des monomères 7H-pyridocarbazole décrits précédemment, dans un solvant aprotique permettant de se trouver dans des conditions opératoires à des températures élevées, et qui réduit les risques de polymérisation, et dans lequel le dimère ne solubilise pas, ce qui permet au dimère de précipiter.
Parmi ces solvants, on peut citer le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou la N-méthylpyrrolidone.
La réaction a lieu à une température d'environ 80°C à environ 120ºC, de préférence à environ 80ºC, durant environ 15 à 60 heures, sur un équivalent d'une des chaînes de formule :
T-(CH2)n-W-(CH2)n,-T dans laquelle T est choisi parmi des groupes adaptés à la quaternisation tels que Br, Cl, I, OT s, -OSO2-CH3 telles que par exemple :
Figure imgf000023_0002
Cette chaîne est obtenue notamment : commercialement dans le cas de la 4 , 4' - (chloroéthyl) bis-pipéridine et dans le cas du 1 , 6-bis ( 2-chloroéthylamino)-1,6-dideoxy-D-mannitol (degranol), par synthèse selon les méthodes décrites dans le brevet UK 1 173 244 (1969), ainsi que les méthodes décrites par BRUNEAU étal, Bull. Soc. Chim. France (1968) nº 8, p 3275, en condensant successivement les composés de type HO(CH2)n,-T et HO(CH2) -T sur le composé de type W ; où le groupe W est avantageusement constitué par une diamine aliphatique (d'éthylène diamine à octane diamine), une diamine alicyclique (pipérazine, 4 , 4 ' -bis-pipéridine ou bis-pipéridyl-alkanes), une aminé aromatique (1,4-diamine benzène, 4, 4 ' -diaminobiphényl) ou hétérocycle (4, 4 ' -bipyridine, bipyridylalcanes, décahydronaphtyridines), ce qui conduit au dérivé HO-(CH2)n-W-(CH2)n, -OH, - en condensant le groupe W, tel que défini précédemment sur l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de triméthylène selon la technique décrite dans J. Med. Pharm. Chem. (1959), 1 P 223 et dans J. Med. Chem. D. Pelaprat et al (1980), 23, 1 330-1 342.
Ce composé est ensuite par exemple chloré par action du chlorure de thionyle, pour donner la chaine :
Cl- ( CH2)n-W-(CH2)n,-Cl. Les chaînes répondant à la formule :
Figure imgf000023_0001
avec X représentant O ou CH2 sont obtenues à partir des composés :
Figure imgf000024_0002
préparées pour X = O selon la technique décrite dans
ROCZ. Chem., 50, 2 168 (1976) ; et pour X = CH2 selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 42, 564 (1977).
Les dérivés bis-pyridines sont quaternarisés par un alcool halogène approprié du type Cl-(CH2)n-OH. Le sel quaternaire est hydrogéné pour conduire à la chaîne
Figure imgf000024_0001
Les groupes -CH2OH sont transformés en dérivés CH2Cl ou CH2OTs ou CH2SO2-CH2 par des méthodes classiques.
Outre ceux précédemment décrits, les produits nécessaires aux synthèses sont connus ou peuvent être préparés et purifiés selon les méthodes connues à partir de composés connus ou selon les procédés décrits dans les exemples.
Les exemples 1 à 15 sont relatifs à la synthèse des groupes 7H pyridocarbazole et les exemples 16, 20 à 37 sont relatifs à la synthèse des sels d'ammonium quaternaire des dérivés de bis 7H-pyridocarbazoles obtenus à partir des 7H-pyridocarbazoles et les exemples 17, 18, 19 sont relatifs à la synthèse des dérivés comparatifs. Synthèse des 7H pyridocarbazoles Exemple 1
Synthèse du méthyl-6, méthoxy-10,7-H-pyrido[4,3 -c]-carbazole
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H, R4 = CH3 , R5 = H (N en 2).
On ajoute en 30 minutes une solution de 4 g (57 mmoles) de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau, à une solution de 10 g (36 mmoles) d'aminométhyl-6, méthoxy-10 7, H-pyrido[4,3-c]carbazole dans un mélange de 20 ml de HBr aqueux à 48 % et 250 ml d'eau. Après agitation pendant 30 minutes à 20º C, on filtre un solide gommeux brun-rouge que l'on sèche, P = 12,4 g. Le composé obtenu, correspondant au bromhydrate du bromométhyl-6, méthoxy-10, 7-H-pyrido [4 , 3-c]carbazole, est solubilisé dans le methanol (2500 ml). On ajoute 70 g de nickel activé selon Raney sous forme humide et on hydrogène à pression ordinaire et à 21ºC. Après 4 heures d'agitation, on filtre le catalyseur qui est lavé par 2 fois 50 ml de methanol. La solution alcoolique jaune est évaporée à sec et le solide marron obtenu est agité durant 30 minutes dans un mélange CHCl3 :CH3,OH: NaOH N, 100 : 400 : 50. On filtre d'un léger insoluble et on concentre jusqu'à 500 ml. Après quelques heures à 20ºC, un solide brun se dépose P = 3,00 g. Ce solide est recristallisé dans un mélange 1 : 1 de CHCl3 CH3OH. P = 2,65 g. F = 268ºC, Rf = 0,42 (jaune dans UV) solvant
CHCl3 : MeOH, 9 : 1. Exemple 2 Synthèse du méthyl-6-méthoxy-10, 7H pyrido[3,4-c]-carbazole
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H, R4 = CH3 , R5 = H (N en 3).
On ajoute en 60 minutes une solution de 1,83 g (26,4 mmoles) de nitrite de sodium dans 2 , 5 ml d'eau à une solution de 4,57 g (16,5 mmoles) d'aminométhyl-6-méthoxy-10, 7H pyrido [3 , 4-c] carbazole dans un mélange de 6 ml de HBr aqueux à 48 et de 100 ml de H2O, Après 6 heures d'agitation, le solide obtenu est filtré et séché. P = 5,77 g, le solide brun est mis en solution dans 2 litres de MeOH à laquelle on ajoute 30 g de nickel activé humide. La suspension est hydrogénée à pression ordinaire pendant 30 minutes sous agitation. On filtre le catalyseur, puis on le lave par 2 fois avec 40 ml de MeOH. La solution est évaporée sous vide et le solide obtenu est agité dans un mélange CHCl3 : MeOH : NaOH N 6 : 4 : 0,5. Le pH passe de 5 à 9. On filtre un léger insoluble et on évapore à sec sous vide. Le solide brunrouge obtenu P = 5,3 g est recristallisé dans le mélange CHCl3 : MeOH, 1 : 1. P = 1 680 g. F = 247ºC. Rf = 0,34 (jaune dans UV) dans CHCl3 : MeOH : H2O ; 9 : 1 : 0,1. Exemple 3
Synthèse du méthyl-6-méthoxy-10, 7H pyrido [2 , 2 -c] carbazole
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H, R4 = CH3 , R5 = H (N en 4). On ajoute en 30 minutes une solution de 2 g (2,9 mmoles) de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau à une solution de 5 g (18 mmoles) d'aminométhyl-6-méthoxy-10,
7H pyrido [2,3-c] carbazole dans un mélange de HBr aqueux à 48 % (17 ml) et de 150 ml d'eau à 20ºC sous agitation. Après 2 heures, le solide brun cristallin obtenu est essoré puis séché. P = 4,5 g. Le solide est mis en suspension dans 1,5 litre de MeOH à laquelle on ajoute 27 g de nickel activé humide. La suspension est hydrogénée à pression ordinaire durant 1 heure à 20º0. On filtre le catalyseur, qui est lavé par deux fois avec 50 ml de MeOH. La solution évaporée sous vide conduit à un solide jaune qui est agité dans un mélange CHCl3 : MeOH : NaOH N ; 6:4:0,5. Le pH passe à 9. On filtre et on évapore à sec. Le solide rouge obtenu est recristallisé dans un mélange CHCl3 : MeOH, 1/1. P = 1,65 g. F = 268ºC. Rf = 0,44 dans CHCl3 : MeOH, 1 : 1.
Exemple 4
Synthèse de méthyl-5-méthoxy-10 7H pyrido [4,3-c] carbazole R1 = H, R2 = OCH3, R3 = H, R4 = H, R5 = CH3 (N en 2). On porte au reflux une solution de 3,38 g (19 mmoles) de formyl-2-méthoxy-4 indole, 4,5 g (19 mmoles) d'éthyl-4-pyridine et 90 ml d'anhydride acétique durant 60 heures. Après évaporation sous vide, on ajoute 370 ml d'HCl 3N. La solution s'échauffe et on la maintient ainsi durant 20 minutes. Après retour à température ambiante, on filtre un insoluble noir et on ajoute 168 g de K2CO3 à la solution (pH 10). On extrait par 3 x 200 ml de CH2Cl2. Après évaporation sous vide, on obtient un solide brun noir de poids égal à 3,5 g qui est chromatographié sur silice en utilisant le mélange CHCl3/MeOH/H2O, 9/1/0,1 comme éluant. On obtient un solide noir. P = 1,5 g. Rf = 0,57 dans CHCl3 : MeOH, 9 : 1 et correspondant à l'isomère cis du méthyl-1 (4-pyridyl)-1, (acétyl-1-méthoxy-5) indolyl-2, éthylène 570 mg du composé éthylénique sont dissous dans 500 ml de EtOH à 95 % en présence d'I2 (149 mg) et irradiés durant 9 heures à l'aide d'une lampe HANAU TQ 55. Après alcalinisation par une solution de NaOH N, on ajoute une solution aqueuse de 30 g de Na2S2O3 et on agite pendant 1 heure. On concentre la solution jusqu'à un volume de 200 ml et on extrait par 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique séchée est évaporée sous vide pour donner un produit brun recristallisé dans EtOH. P = 170 mg, F = 281ºC,Rf = 0,52 dans CHCl3 : MeOH,
9 : 1. Au cours de la photocyclisation le groupe CH3CO en 7 est éliminé.
Exemple 5
Méthyl-6, méthyl-7, méthoxy- 10, 7H pyrido [4,3-c] carbazole R1 = H, R2 = OCH3, R3 = CH3, R4 = CH3, R5 = H (N en 2).
On ajoute sous agitation à l'abri de l'air (N2) 170 mg de NaH à une solution dans le DMF de 1,10 g du composé de l'exemple 1. Après 10 minutes, on ajoute en une heure 0,5 ml d'iodure de methyle dilué dans le DMF. On maintient 60 heures à l'obscurité. On évapore à sec sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'acétone : acétate d'éthyle, 1 : 1. P = 760 mg, F = 210ºC, Rf = 0,54 dans CHCl3:MeOH, 9:1. Exemple 6
Bromo-11, méthoxy-10, méthyle-6 pyrido [4,3-c] carbazole (bromhydrate)
On ajoute en 10 minutes 0,4 ml (6,9 mmoles) de brome pur dilué dans 10 ml de CHCl3 à une solution de 1,71 g (6,9 mmoles) de méthoxy-10, méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazole (exemple 1) dans 30 ml d'un mélange 1 : 1 d'acide acétique et de CHCl3. On laisse reposer à l'obscurité durant 60 heures. Il se forme un précipité jaune microcristallin. P = 2,91 g. Rdt 86 % . F = 280ºC. Rf = 0,38 dans CHCl3 : MeOH, 9 : 1. Exemple 7
Nitro-11, méthoxy-10, méthyle-6 pyrido [4,3-c] carbazole (nitrate)
On ajoute en 2 heures à 60ºC, 2,10 g d'acide nitrique 48 % (d = 1,3) à une suspension de 2 g (8 mmoles) de méthoxy-10, méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazole dans 200 ml du mélange ACOH : H2O, 1 : 1. On laisse agiter pendant 10 heures à température ordinaire. On concentre à 50 ml et on laisse lentement cristalliser. On obtient ainsi 2,80 g de cristaux rouges. Rdt 97 %, F = 266ºC, Rf = 0,27 dans CHCl3 : MeOH, 9 : 1. Exemple 8
Amino-11, méthoxy-10, méthyle-6 pyrido [4,3-c] carbazole On dissout 2,54 g du composé précédent dans 2 , 5 litres de MeOH et on ajoute 3 g de Pd/C à 10 % . La suspension est hydrogénée à pression ordinaire durant 2 heures. On filtre le catalyseur et on évapore sous vide. Le solide bleu est recristallisé dans 10 ml d'eau à pH 6 (HCl) . On obtient 1 , 50 g d'un solide amorphe bleu foncé. Rf = 0,34 dans CHCl3 : MeOH, 9 : 1. Exemple 9
Fluoro-11, Méthoxy-10, Méthyle-6 pyrido [4,3-c] carbazole (chlorhydrate)
On ajoute sous agitation en 30 minutes à 0ºC une solution de 690 mg de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau à une suspension de 870 mg du composé précédent (sous forme de base) dans 300 ml d'eau. On ajuste le pH à 2-3 par addition de HCl 0,1 N. On laisse sous agitation pendant 2 heures. On ajoute à la solution obtenue, 1,10 g de NaBF. dans 5 ml d'eau et on maintient sous agitation à température ordinaire durant 2 heures. On alcalinise par NaOH N. Lorsque le pH atteint 6, un solide blanc se dépose. On chauffe le solide à 90ºC durant 30 minutes. On recristallise dans H2O (10 ml) à pH 5. On obtient 210 mg d'un solide jaune. F > 300º C. Rf = 0,48 dans CHCl : MeOH, 9 : 1. Exemple 10
Cyano-11, Méthoxy-10, Méthyl-6, Pyrido [4,3-c] carbazole (chlorhydrate) On ajoute sous agitation en 30 minutes à 0ºC une solution de 560 mg de NaNO2, à une solution aqueuse de 720 mg du composé de l'exemple 8 à pH 5. Après 30 minutes, on neutralise la solution par Na2CO3 et on ajoute lentement en 30 minutes une solution à 0ºC de cyanure de cuivre (0.9 I p 514). Après 30 minutes sous forte agitation, on évapore à sec. Le solide est recristallisé dans le mélange MeOH : H2O, 50 : 50 à pH 4. P = 285 mg, F > 300ºC, Rf = 0,61 dans BuOH : AcOH : H2O, 4 : 1 : 1. Exemple 11
Mercapto-11, Méthoxy- 10 , Méthyl-6, Pyrido [4,3-c] carbazole (chlorhydrate)
A la solution de sel de diazonium obtenue comme dans l'exemple précédent, on ajoute une solution de CH3COSK.
Après traitement comme précédemment, on obtient un composé dont le point de fusion est supérieur à 300ºC. Exemple 12
Hydroxy-11, Méthoxy-10, Méthyl-6, Pyrido [4,3-c] carbazole (chlorhydrate)
La solution de sel de diazonium obtenue comme dans l'exemple 10 est portée à ébullition durant une heure en présence de 5 % d'acide trifluoroacétique. Après traitement comme dans l'exemple 10, on obtient le composé attendu. F > 300º C, Rf = 0,78 dans BuOH : MeOH : H2O, 4 : 1 : 1. Exemple 13 Aminométhyl-11, Méthoxy-10, Méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazole
Le composé de l'exemple 10 est hydrogéné dans EtOH saturé d'ammoniac en présence de nickel de Raney à 80 ºC sous 80 atmosphères d'hydrogène. Après évaporation sous vide, on reprend par l'acide chlorhydrique N. Après alcalinisation par Na2CO3, on extrait par CH2Cl2 et cristallise dans l'éthanol. P = 1,15 g, F > 300ºC. Exemple 14 Méthyl-11, Méthoxy-10, Méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazole Une solution aqueuse de 1 g du composé de l'exemple 13 est traité par le nitrite de sodium comme dans l'exemple 1. Après traitement par HBr, on obtient le dérivé brompméthylé en 11. Ce dernier n'est pas purifié, mais directement réduit par hydrogénation à pression ordinaire en présence de Ni de Raney. On obtient 0,62 g d'un solide jaune pâle. F = 247ºC, Rf = 0,47 dans
CHCl3 : MeOH, 9 : 1.
Exemple 15
Carboxy-11, Méthoxy-10, Méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazole
0,5 g du composé décrit dans l'exemple 10 est chauffé à 150ºC en tube scellé durant 10 heures dans
20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation à sec et neutralisation par NH4OH, on recristallise le solide dans du methanol. P = 0,285 g, F > 300ºC,
Rf = 0,21 dans BuOH : MeOH : H2O , 4 : 1 : 1.
SYNTHESE DES DERIVES DE BIS-METHYL-6, METHOXY- 10 PYRIDOCARBAZOLE
Exemple 16 Dichlorure de -bis (méthoxy- 10, méthyl-6 7H-pyrido [4,3-c] carbazolium-2/-2-éthyl 1,1' bispipéridine 4,4', dichlorhydrate
Figure imgf000031_0001
On dissout 980 mg de dichlorhydrate de 1,1' bis- (2-chloroéthyl) 4,4' bispipéridine dans 20 Ml de DMF anhydre. A la solution résultante, on ajoute 1,4 g du composé de l'exemple 1 dissout dans 10 ml de DMF. Le mélange est chauffé à 80ºC durant 18 heures. On concentre sous vide jusqu'à un volume de 5 ml et on essore le précipité formé. Après cristallisation dans MeOH/iPr2O/HCl 1N, 9/1/1, on obtient 720 mg du dimère sous forme de cristaux orangés.
F = 284ºC, Rf = 0,05 dans BuOH/Pyr/AcOH/H2O, 0,5/1/1/2. Exemple 17 (Dérivé comparatif)
Dichlorure de bis (méthoxy-10, méthyl-5 pyrido [4,3-c] carbazolium-2)-2-éthyl-1,1' bispiρéridine-4,4' dichlorhydrate
Figure imgf000032_0001
On dissout 860 mg du composé de l'exemple dans 10 ml de DMF anhydre. On ajoute une solution de 515 mg de 1,1 bis (2-chloroéthyl) 4,4' bispipéridine, dichlorhydrate. On chauffe 20 heures à 80ºC. On essore le produit orange formé. On recristallise dans MeOH/HCIN, 80/20. P = 290 mg, Rf = 0,06 dans BuOH/Py/MeOH/H2O, 5/2/1/2. Exemple 18 (Dérivé comparatif)
Dichlorure de bis (méthoxy- 10, méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazolium-2)-2 éthyl-1,1' bispipéridine-4,4', dichlorhydrate
Figure imgf000033_0001
On dissout 450 mg de dichlorhydrate de 1,1' bis- (chloroéthyl) 4,4' bispipéridine dans 10 ml de DMF anhydre. On ajoute 720 mg du composé de l'exemple 2, dissous dans le DMF. On chauffe à 80ºC durant 15 heures. On concentre à 5 ml . On essore le précipité et on recristallise dans MeOH/HCl N, 80/20. Cristaux bruns. F = 272ºC, Rf = 0,12 dans BuOH/Pyr/AcOH/H2O, 5/2/1/2. Exemple 19 (Dérivé comparatif) Dichlorure de bis (méthoxy-10, méthyl-6 pyrido [2 , 3-c] carbazolium-2)-2 éthyl-1,1' bisρipéridine-4,4', dichlorhydrate
Figure imgf000033_0002
On dissout 350 mg de la chaîne utilisée dans les exemples 16-18 dans 5 ml de DMF et on ajoute 420 mg du composé de l'exemple 3. Après chauffage à 80ºC durant
50 heures, on évapore à sec, on reprend par HCl N (5 ml) et on ajoute 10 ml d'acétone. On laisse cristalliser à
L'obsc
Figure imgf000034_0002
urité.
F = 292ºC, Rf = 0,18 dans BuOH/Pyr/AcOH/H2O, 5/2/1/2.
Exemple 20
Dichlorure de bis (méthoxy-10, méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazolium-2)-2 éthyl-1,1' pipéridinyl 4,4' méthane
Figure imgf000034_0001
On dissout 1,10 g de dichlorhydrate de bis- (2-chloroéthyl)-4,4' pipéridinyl méthane dans 20 ml de DMF. On ajoute 1,3 g du composé de l'exemple 1 dans 10 ml de DMF, et on chauffe à 80ºC durant 20 heures. On concentre à 2 ml, on ajoute 5 ml de HCl N et 20 Ml d'acétone. On essore un précipité rouge qui est recristallisé dans MeOH/HCl N, 80/20.
P = 720 mg, F = 258ºC, Rf = 0,16 dans BuOH/Pyr/AcOH/H2O, 5/2/1/2. Exemple 21 Dichlorure de bis (méthoxy-10, méthyl-6 pyrido [4,3-c] carbazolium-2)-2 éthyl-1,1' pipéridinyl 4,4' éthane
Figure imgf000035_0002
On dissout 600 mg de dichlorhydrate de bis
(2-chloroéthyl)-4,4' pipéridinyl éthane dans 10 ml de
DMF anhydre. On ajoute 720 mg du composé de l'exemple 1 et on chauffe à 80ºC durant 30 heures. On évapore à sec et on cristallise dans le mélange MeOH/acétone/HCl N
8/2/1.
P = 430 mg, F = 234°C, Rf = 0,24 dans BuOH/Pyr/AcOH/H2O,
5/2/1/2. Exemples 22 à 27
On a rassemblé dans le tableau I les composés préparés selon l'exemple 16 et répondant à la formule ci-après :
Figure imgf000035_0001
pour laquelle on a donné les significations respectives de R1 , R2, R3, R4, R5 et X.
Figure imgf000036_0001
Etude pharmacoloqjque
Afin de tester l'activité antitumorale des composés décrits plus haut, on a utilisé en premier lieu la leucémie murine L1210. Parmi les leucémies murines, la leucémie L1210 est résistante et sélective. Une substance ayant une grande activité sur la leucémie L1210 a un potentiel d'activité en clinique humaine (J. M. VENDITTI, Relevance of transplantable animal tumor Systems to the sélection of new agents for clinical trial in pharmacological basis of cancer chemotherapy, the University of Texas éd. Williams and Wilkins Co., publ. 1975, Baltimore USA, p. 245-270).
Par ailleurs, la tumeur expérimentale qu'est la leucémie L1210 de la souris est en effet couramment utilisée pour l'évaluation de tous les composés antitumoraux actuellement mis en oeuvre en thérapeutique humaine, ainsi qu'il est décrit, par exemple par C. C. ZUBROD dans Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 69., 1972, p. 1042-1047. Le système tumoral ainsi constitué expérimentalement permet une évaluation quantitative très précise de l'activité du composé testé, et, par conséquent aussi, une comparaison objective entre les activités respectives de différents composés, par exemple selon les méthodes décrites par R. E. SKIPPER, F. M. SCHABEL Jr et W. S. WILCOX dans Cancer Chemother. Rep., 35, 1964, p. 1-111 et 45, 1965, p. 5-28.
Ceci a été confirmé par les résultats des travaux récents de STAQUET et coll., Cancer Treatment Reports, vol. 67, nº 9, septembre 1983. En pratique, on a utilisé des souris ayant reçu par voie intrapéritonéale un inoculum de cellules de leucémie L1210 et ayant été, pour la moitié d'entre elles, soumises 24 heures après ladite inoculation tumorale à une injection intrapéritonéale d'une dose unique de l'un des composés à tester ; l'autre moitié des souris a reçu une injection d'un volume identique d'un solvant inactif et a servi de série témoin. On a réparti les souris au hasard dans chaque série expérimentale. Une première expérimentation de routine a permis de déterminer la mortalité par toxicité et de fixer ainsi les doses infra-létales.
Conformément à la convention en usage dans ce domaine, on considérait comme guéris les animaux qui survivaient plus de 50 jours après l'inoculation de celIules tumorales.
On a ainsi pu déterminer la mortalité par toxicité sous l'effet d'une injection unique de l'un des composés à différentes doses (doses infra-létales, DL 50 et DL 100) et évaluer le taux de survie du groupe d'animaux auxquels on n'avait injecté qu'une dose infra-létale d'un composé selon l'invention.
On a calculé le taux de survie à partir d'une analyse statistique des résultats expérimentaux, par comparaison avec les résultats obtenus avec la série témoin, selon les méthodes bien connues de Mann-Whitey et de Wilcoxon ; le pourcentage de cellules leucémiques tuées par le traitement réalisé était calculé par la méthode décrite par H. E. Skipper et coll. dans les articles cités plus haut, en prenant pour base, suivant le cas, soit l'augmentation de" la survie moyenne en l'absence de survivants, soit le pourcentage de survivants.
En outre, ces composés présentent une forte activité sur le mélanome B16 et la tumeur de Lewis, pour les mêmes doses, le protocole étant identique.
Ont également été testés sur l'animal, à titre de composés comparatifs, les composés nº 17, 18, 19. Ces composés se sont révélés inactifs, ce qui permet d'observer que, de façon inattendue, les dimères de pyridocarbazole selon l'invention sont tels que : - l'atome d'azote du cycle pyridine est en position 2 ; le radical methyle est en position 6, mais le radical methyle ne peut pas être en position 5. 1 · Détermination de l'activité des composés de l'invention vis-à-vis de L1210
L'expérimentation dont il est rendu compte ci- après a utilisé le composé de formule :
Figure imgf000039_0001
ci-après désigné par PyDi3, préparé conformément à l'exemple 16 ci-dessus.
Protocole
Les souris utilisées sont des souris femelles
DBA2 et ont été réparties en groupe de 10 souris traitées et de 20 souris témoins.
Les souris ont été inoculées au jour "0" avec s de 10 cellules de leucémie ascite L1210.
Les animaux ont été traités avec le composé
PyDi3 de l'invention par voie intrapéritonéale au jour 1. . Les suspensions ont été préparées juste avant l'injection : composé PyDi3 dissous dans une solution saline aqueuse isotonique.
. Les doses utilisés sont en mg/kg de souris : 0, 18, 0,3, 0,7, 1,5, 1,8, 3, 5, 10, 15, 20. En ce qui concerne les souris témoins, chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale un volume identique de solution saline aqueuse isotonique. Résultats Les résultats sont exprimés par l'augmentation relative du temps de survie (T/C x 100) calculée à partir du temps de survie moyen des animaux traités (T) et de celui des animaux témoins (C).
Les souris survivant plus de 50 jours sont considérés comme guéries.
Les animaux décédés au cours de l'expérimentation ont été autopsiés et il n'y a pas de mort par toxicité.
La dose maximum tolérée (dose infralétale) pour les souris DBA2 du composé PyDi3 est de 11 mg/kg, administrée en une seule injection.
La DL100 de ce composé est de 20 mg/kg. En ce qui concerne l'index thérapeutique de ce composé, il est excellent, puisque ce composé est encore actif de manière significative au 1/60 de la dose infralétale.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
Figure imgf000041_0001
a, MST : durée de survie moyenne en jours b, T/C : MST de souris traitées x 100
MST de souris témoins c, test de Student, NS : non significatif à 5 % d, moyenne + erreur standard nombres entre parenthèses : survie de 50 jours/nombre de souris traitées e, survivants à long terme 2 · Détermination de l'activité des composés de l'invention vis-à-vis du carcinome de Lewis
L'expérimentation dont il est rendu compte ciaprès a utilisé le composé PyDi3 de formule indiquée ci-dessus. Protocole
Les souris utilisées sont des souris femelles B6D2F1 et sont réparties en groupe de 10 souris traitées et de 20 souris témoins. On a inoculé par voie intrapéritonéale des implants de 2 x 106 cellules de carcinome de Lewis dissociées au jour "0".
Les souris ont été traitées par voie intrapéritonéale avec le composé PyDi3 selon l'invention au jour "1" .
Les doses utilisées en mg/kg de souris sont les suivantes : 10, 15, 20.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau III ci-après et ce qui a été dit à propos des résultats relatifs aux essais effectués avec L1210" s'applique également dans ce cas.
TABL
Figure imgf000043_0001
a, MST : durée de survie moyenne en jours b, T/C : MST de souris traitées x 100
MST de souris témoins c, test de Student, NS : non significatif à 5 % d, moyenne + erreur standard nombres entre parenthèses : survie de 50 jours/nombre de souris traitées
3 · Détermination de l'activité des composés de l'invention vis-à-vis du mélanome
L'expérimentation dont il est rendu compte ciaprès a utilisé le composé PyDi3 de formule indiquée ci-dessus. Protocole
Les souris utilisées sont des souris femelles
B6D2F1 et sont réparties en groupe de 10 souris traitées et de 20 souris témoins. On a inoculé des implants de 2 x 106 cellules de mélanome B16 dissociées au jour "0".
Les souris ont été traitées par voie intrapéritonéale avec le composé PyDi3 selon l'invention au jour "1" . Les doses utilisées en mg/kg de souris sont les suivantes : 1 , 0 , 2 , 6 , 5 , 2 , 10, 15, 20.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV suivant et ce qui a été dit à propos des résultats relatifs aux essais effectués avec L1210 s'applique également dans ce cas.
Figure imgf000045_0001
a, MST : durée de survie moyenne en jours b, T/C : MST de souris traitées x 100
MST de souris témoins c, test de Student, NS : non significatif à 5 % d, moyenne ± erreur standard Conclusion
L'expérimentation animale effectuée avec le produit selon l'invention donne de bons résultats lorsque le modèle choisi est le mélanome B16, la tumeur de Lewis, et la tumeur L 1210.
Les composés selon l'invention sont donc particulièrement appropriés pour le traitement de divers cancers humains, notamment ceux qui sont sensibles à la chimiothérapie. Les composés de l'invention sont particulierement appropriés pour le traitement de diverses formes de cancer répondant à cette condition et qui se trouvent identifiées dans les publications déjà mentionnées. Les composés de l'invention sont également appropriés au traitement des tumeurs cérébrales primitives et secondaires, des tumeurs broncho-pulmonaires, des tumeurs de la sphère 0R1 , des tumeurs digestives (gastrique, pancréatique, colique et rectale), des tumeurs du sein, des tumeurs génitales chez la femme, des tumeurs osseuses (ostéosarcomes, réticulo-sarcomes), des mélanomes, des hémato-sarcomes (lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens), des myélomes multiples.
L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant les composés nouveaux susdits en association avec un véhicule pharmaceutique approprié au mode d'administration choisi.
L'invention concerne particulièrement des solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées pour la préparation, notamment extemporanée, de solutions injectables aptes à être administrées par injections ou perfusions intraveineuses. Elle concerne, en particulier, des solutions hydroalcooliques physiologiquement acceptables.
Les produits selon l'invention peuvent par exemple être présentés sous forme de poudre lyophilisée, laquelle, pour être administrée, est préparée extemporanément par solubilisation à l'aide de solvant alcoolique stérile. La solution ainsi obtenue est ensuite diluée avec de l'eau stérile apyrogène, puis avant d'être administrée par perfusion intraveineuse, la solution est à nouveau rediluée dans du sérum salé isotonique à 9 % . ou glucose isotonique à 5 % .
Les doses administrées quotidiennement doivent être suffisantes pour qu'une action puisse se manifester au moins dans une proportion relativement importante de patients atteints de l'une ou l'autre des divers formes de cancer qui sont ou seront accessibles à la chimiothérapie, cependant sans pour autant excéder celles pour lesquelles les composés deviendraient trop toxiques. Plus particulièrement, les doses à administrer sont déterminées selon les modèles classiquement utilisés dans ce domaine et qui sont, par exemple, décrits dans les deux articles suivants :
- Cancer Research, 37, 1934-1937, juin 1977, P. S. SCHEIN,
Cancer Chimiotherapy Reports, vol. 50, n· 4, mai 1966, E. J. FREIREICH.
Le modèle pour déterminer les doses appropriées pour un composé donné, consiste à déterminer la dose qui est tolérée par l'animal et qui correspond à environ 1/10 de la dose léthale (DL10) exprimée en mg/m2 de surface corporelle. Les doses qui peuvent être utilisées chez l'homme correspondent de 1/3 à 1/10 de la dose DL10 mentionnée ci-dessus (of. Cancer Research, 37, 1935, colonne 1 , juin 1977).
A titre d'exemple, les doses quotidiennes administrées par voie générale, notamment par perfusion, et exprimées en mg/m2 de corps humain pourront varier d'environ 30 à environ 80 mg/m2, par exemple d'environ 60 mg/m2. L'invention concerne également les autres formes d'administration, notamment par voie orale (compositions solides ou liquides) ou par voie rectale (compositions glycérinées appropriées à cette dernière voie). Ces intervalles de doses n'ont évidemment qu'une valeur d'indication.
Il est naturellement entendu que, dans ce type de thérapie, les doses administrées doivent, dans chaque cas, être évaluées par le clinicien, compte tenu de l'état du malade et de sa réactivité personnelle à l'égard des médicaments.
Un exemple de préparation pharmaceutique des produits selon l'invention comprend 50 mg de l'un au moins des produits selon l'invention, présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile, eh association avec une ampoule de solvant physiologiquement acceptable, notamment sérum physiologique ou solution glucosée isotonique, à raison de 30 ml par ampoule.
Du fait de leur activité particulièrement importante, les composés de l'invention sont également utiles comme produits de référence dans des études pharmacologiques, notamment aux fins de comparaison de propriétés antitumorales de produits étudiés par rapport à un produit de référence.

Claims

REVENDICATIONS 1. Monomère de 7H pyridocarbazole caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
- l'atome d 'azote du cycle pyridile est en position 2 ; R1 qui occupe la position 11 sur le noyau aromatique correspondant est un hydrogène, un halogène, un groupe OH, un groupe SH ; un groupe nitro, amino, lequel groupe amino est le cas échéant substitué par des radicaux alcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux acyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux aroyle, comportant de 7 à 10 atomes de carbone, ou par des radicaux aryle comportant de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cyano, formyle, aminométhyle, le cas échéant substitué sur l'amino par un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone ou par un radical acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe amido ; - R2 qui occupe la position 10 sur le noyau représente un groupe OH, un groupe alcoxy de 1 à 16 atomes de carbone, notamment de 1 à 3 ; - R3 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe aroyle de 7 à 12 atomes de carbone ; - R4 représente CH3 ; - R5 représente H.
2. Monomère de 7H pyridocarbazole selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- R1 = H, NO2, NH2, NHCOCH3, F, Br, CN, COOH, CH2NH2, CH3, OH, SH ;
- R2 = OH ou OCH3 ;
- R3 = H ou CH3 ;
- R4 = CH3 ;
- R5 = H.
3. Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis
7H pyridocarbazole, caractérisé par la formule suivante :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle :
- l'atome d'azote du cycle pyridile est en position 2 ; R1 qui occupe la position 11 sur le noyau aromatique correspondant est un hydrogène, un halogène, un groupe OH, un groupe SH ; un groupe nitro, amino, lequel groupe amino est le cas échéant substitué par des radicaux alcoyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux acyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone ou par des radicaux aroyle, comportant de 7 à 10 atomes de carbone, ou par des radicaux aryle comportant de 6 à 10 atomes de carbone, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cyano, formyle, aminométhyle, le cas échéant substitué sur L'amino par un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone ou par un radical acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe amido ;
R2 qui occupe la position 10 sur le noyau représente un groupe OH, un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 3 ;
R3 représente un hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe acyle de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe aroyle de 7 à 12 atomes de carbone ;
- R4 représente CH3 ;
- R5 représente H ;
- la chaîne Z a la structure suivante :
-(CH2)n - W - (CH2)n,- dans laquelle :
- n et n' varient de 2 à 6 ;
- W est choisi parmi les groupes suivants :
/
Figure imgf000051_0001
avec X représentant (CH2)m, O ou S ; m variant de 0 à 4 ; - A- est un anion dérivant de préférence d'un acide physiologiquement acceptable.
4. Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole selon la revendication 3, caractérisé en ce que :
- Z représente :
Figure imgf000051_0002
avec X représentant CH2, (CH2)2, O ; n et n' = 2 ou 3, n et n' étant de préférence égaux
Figure imgf000052_0001
- avec n et n' variant de 2 à 6, n et n' étant de préférence égaux.
5. Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole selon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce que :
- R1 = H, NO2, NH2, NHCOCH3, F, Br, CN, COOH, CH2NH2, CH3, OH, SH ;
- R2 = OH OU OCH3 ;
- R3 = H ou CH3 ; - R4 = CH3;
- R5 = H.
6. Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole selon les revendications 3 à 5, caractérisé en ce que Z est une chaîne de formule : (CH2n - W - (CH2)n, dans laquelle n et n' sont égaux à 2 ou 3.
7. Sel d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acide physiologiquement acceptable est choisi dans le groupe comprenant HCl, HBr, HI , l'acide acétique, lactique, gluconique, isothionique, méthylsulfonique.
8. Sels d'ammonium quaternaire d'un dérivé de bis 7H pyridocarbazole répondant à l'une des formules :
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
9. Procédé de préparation de sel d'ammonium quaternaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir deux équivalents d'éléments de formule :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et R5 ont les significations ci-dessus indiquées sur un équivalent d'une chaîne moléculaire de formule :
T - (CH2) n - W - (CH2)n - T dans laquelle T est choisi parmi les groupes adaptés à la quaternarisation tels que Br, Cl, T, OTs, OSO2CH3, n, n' et W ayant les significations indiquées aux revendications 3 à 8.
10. Composition pharmaceutique à activité anti- tumorale, caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un véhicule pharmaceutique un composé selon l'une des revendications 3 à 8.
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