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Die Erfindung betrifft O-Methyl-N-methyl-heparinamid und dessen Alkalimetallsalze
der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkaliatom bedeutet und n etwa 10 ist, sowie
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
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Es ist bekannt, daß Heparin eine klärende Wirkung auf das hyperlipämische
Serum ausübt, jedoch gleichzeitig stark antikoagulierend wirkt, was seine Verwendung
bei der Behandlung der Hyperlipämie untersagt.
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Andererseits haben bekannte Heparinamide, beispielsweise das Monomethylamid
des N- (3, 5-Dimethylbenzoyl)-N-desulfoheparins, eine antilipämische Aktivität und
sind gleichzeitig praktisch frei von antikoagulierender Aktivität. Ahnlich wirken
die N-Methylheparinamide, deren Herstellung Gegenstand des deutschen Patents 1228
599 ist.
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Es wurde nun gefunden, daß das O-Methyl-
N-methyl-heparinamid und
seine Alkalisalze eine noch stärkere antilipämische Wirkung haben und praktisch
frei von jeder antikoagulierenden Aktivität sind.
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Das O-Methyl-N-methyl-heparinamid erhält man in an sich bekannter
Weise durch Methylierung eines langkettigen quaternären Ammoniumsalzes des N-Methyl-heparinamids
mit einem Methylhalogenid in Gegenwart von Silberoxyd in einem inerten organischen
Lösungsmittel.
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Gegebenenfalls wird das erhaltene O-Methyl-N-methyl-heparinamid in
ein Alkalisalz übergeführt indem man es mit einem Alkalisalz einer niederen aliphatischen
Carbonsäure umsetzt.
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Im folgenden Schema sind die Umsetzungen zusammengefaßt.
| -OSO3- (quaternäres Ammoniumsalz)-OS03H |
| Heparin-CONHCH3 Methylhalogenid Heparin-CONHCH3 |
| -NHS03- (quaternäresAmmoniumsalz) Ag20 NHSOH |
| -OH-OCH3 |
| -OS03- (Alkali) |
| Heparin-CONHCH3 Alkalisalz j |
| Hepann TT. c. An) Atkausa ! z j |
| NHS03- (Alkali) einer Carbonsaure |
| -OC3 |
Die Bedeutung dieses Verfahrens liegt darin, daß das der Methylierung unterworfene
N-Methyl-heparinamid praktisch keinen Abbau erleidet, während im Vergleich dazu
bei der bekannten Methylierung des Heparins eine ausgeprägte Spaltung der Kette
auftritt (vgl. Bull. Soc. chim. France, 1961, S. 561 bis 567).
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Das UV-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen in n/tOO-Satzsäure
zeigt kein Maximum bei 232 ms was das praktische Ausbleiben eines Abbaus der Heparinkette
beweist.
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Die Methylierung entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren zeigt
infolgedessen einen von der Methylierung des Heparins völlig abweichenden Verlauf,
was als unerwartet und überraschend bezeichnet werden muß.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet : Als langkettiges quatemäres Ammoniumsalz
des N-Methyl-heparinamids wird eines der folgenden verwendet : Salz mit Benzyldimethyl-2-[2-(p-1,
1, 3, 3-tetramethylbutyl-phenoxy)-äthoxy]-äthyl-ammoniumchlorid (= Benzethoniumchlorid)
; Salz mit Trimethyl-(methyldodecylbenzyl)-ammoniumchlorid ;
Salz mit Alkyl-dimethyl-(methylencarboxyäthyl)-ammoniumbromid
; Salz mit Dilauryldimethyl-ammoniumchlorid ; Salz mit Dimethylalkylbenzyl-ammoniumchlorid.
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Als Methylhalogenid, das mit einem langkettigen quaternären Ammoniumsalz
des N-Methyl-heparinamids umgesetzt wird, wird Methyljodid verwendet, und es wird
in Tetrahydrofuran gearbeitet.
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Als Alkalisalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure, die zur
Herstellung des entsprechenden Alkalisalzes des O-Methyl-N-methyl-heparinamids eingesetzt
wird, wird Natriumacetat verwendet.
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Das O-Methyl-N-methyl-heparinamid wird in Form eines Alkalisalzes
durch Ausfällung mittels eines Alkanols, wie Methanol, isoliert.
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Wie bereits vorstehend ausgefuhrt, besitzen das O-Methyl-N-methyl-heparinamid
und seine Alkali salze interessante pharmakologische Eigenschaften.
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Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antilipämische Wirksamkeit.
Sie können zur Behandlung von Atherosklerose, Atheromen, Hepatitis, von hypercho
! esterin : imischen Schädigungen und von Leberverfettungen toxischen, endocrinen
oder infektiöxn Ursprungs verwendet werden.
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Sie sind praktisch von jeglicher antikoagulierender AktiviUlt frei,
was eine Behandlung von langer
Dauer ohne irgendeinen unerwünschten
Sekundäreffekt durchzufuhren erlaubt.
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Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam, was die Verabreichung
erleichtert und wodurch häufige Injektionen vermieden werden.
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Das O-Methyl-N-methyl-heparinamid und seine Alkalisalze werden auf
oralem, perlingualem, subkutanem und rektalem Wege verwendet.
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Sie können in üblicher Weise als injizierbare Lösungen oder Suspensionen,
als Tabletten, umhüllte Tabletten, Zungenzäpfchen oder Suppositorien verabreicht
werden. Die Dosierung bewegt sich zwischen 20 und 200 mg je Tag beim Erwachsenen
in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
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Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel a) Herstellung des Benzethoniumsalzes des N-Methyl-heparinamids
(Ausgangsstoff) In einem Kolben werden 5 g des Natriumsalzes des N-Methyl-heparinamids
in 25 ml Wasser gelöst. Man fügt 10 ml t0"/oige wäßrige Benzethoniumchlorid-Lösung
zu. Das Benzethoniumsalz fallt aus, man läßt die Suspension I Stunde stehen, filtriert,
wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält so 12. 67 g des Benzethoniumsalzes
des N-Methylheparinamids.
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Dieses Produkt ist identisch mit der entsprechenden in der deutschen
Patentschrift 1228 599 beschriebenen Verbindung. b) Herstellung des Natriumsalzes
des O-Methyl-N-methyl-heparinamids (Erfindung) In einem Dreihalskolben löst man
3 g des Benzethoniumsalzes von N-Methyl-heparinamid, welches wie vorstehend beschrieben
hergestellt wurde, in 30 ml Tetrahydrofuran. Die Auflösung wird in einem Zeitraum
zwischen ungefähr 45 Minuten bis zu einer Stunde erreicht. Man kühlt auf +3°C ab
und fügt 15 ml Methyljodid und 22, 5 g Silberoxyd zu, rührt 72 Stunden bei +3°C,
filtriert, wobei man eine rötliche Lösung erhält, wäscht den unlöslichen Rückstand
dreimal mit jeweils 10 ml'Tetrahydrofuran und fugt diese Filtrate zu dem vorhergehenden
Filtrat.
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Dann bringt man im Vakuum zur Trockene. Auf diese Weise erhält man
das in der Literatur nicht beschriebene O-Methyl-N-methyl-heparinamid, welches man
so wie es ist in folgender Weise in das Natriumsalz überführt :
Man nimmt den Rückstand
in 60 ml mit Wasser gesättigtem Butanol auf und erhält so eine klargelbe Lösung,
die man über Infusorienerde filtriert. Man spult das Filter zweimal mit 20 ml mit
Wasser gesättigtem Butanol und gibt diese Filtrate zu dem vorhergehenden Filtrat.
Dann wird die Butanollösung mit einer 20% igen wäßrigen Natriumacetatlösung extrahiert.
Die erhaltene wäßrige Lösung wird in 100 ml Methanol gegossen, wo sich ein weißer
Niederschlag bildet, der I Stunde stehengelassen wird. Dann filtriert man, wäscht
den Niederschlag mit Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 0, 965 g des
Natriumsalzes des O-Methyl-N-methylheparinamids.
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Das Natriumsalz des O-Methyl-N-methyl-heparinamids ist ein amorphes
weißes Pulver, das in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und verdünnten wäßrigen
Alkalien löslich und in Alkohol, Ather, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich
ist.
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Analyse : (C61H95O69N8S11Na11)n = (2650)n.
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Berechnet... C 27,65, H 3,61, N 4,21.
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S 13,31, OCH3 10,50%; gefunden... C 28, 2-28, 5, H 3, 9-3, 8. N 4,
0-4, 1.
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S 12, 0-12, 2. OCH3 8, 3-8. 2" 0.
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Der Methylierungsgrad beträgt etwa 80"0.
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Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die antilipämische Wirksamkeit
: Man erzeugt beim Hund eine künstliche Hyperlipämie durch Eingabe von 10g/kg frischer
Sahne.
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Eine Gruppe der Hunde erhält lediglich frische Sahne.
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Die anderen Gruppen erhalten auf oralem Wege verschiedene Dosen O-Methyl-N-methyl-heparinamid
(Erfindung) und N-Methylamid des N- (3. 5-Dimethylbenzoyl)-desulfoheparins (Vergleich).
die in physiologischem Serum gelöst zur gleichen Zeit wie die Sahne verabreicht
werden (Produkt mit der Sahne vermischt). Die Blutentnahmen erfolgen unmittelbar
vor der Einnahme der Sahne (r = 0), dann nach 3 und 5 Stunden. Die Blutentnahme
erfolgt unter Zugabe von Antikoagulantien ; die Trübung wird photometrisch bestimmt.
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Eine Woche danach werden die Hundegruppen über Kreuz ausgetauscht.
Die Vergleichstiere werden mit dem Medikament behandeit. und die behandelten Tiere
werden Vergleichstiere.
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Es wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Durchschnittsergebnisse
erhalten. Sie zeigen bei allen Dosierungen die Dberlegenheit des O-Methyl-N-methyl-heparinamids.
| Verabreichte Plasma-Trübung |
| Gruppe der Hunde |
| Mengen |
| J = 0 3 Stunden 5 Stunden |
| Null-Probe.............................. 0, 16 0, 94 1, 68 |
| Behandelt mit O-Methyl-N-methyl-heparinamid (Erfindung).. 2
mg/kg 0, 16 0, 59 0, 50 |
| 5mg/kg 0, 16 0, 41 0, 38 |
| 0, 0, 137 0, 825 1, 268 |
| Behandelt mit N-Monomethylamid des |
| N- (3, 5-Dimethylbenzoyl)-desulfo-heparins (Vergleich) 2 mg/kg
0, 145 0, 689 0, 768 |
| 5 mg/kg 0,14 0,57 0, 51 |