Procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'héparine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés dérivés de l'héparine, à savoir le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide et ses sels de métaux alcalins, de formule générale I :
EMI1.1
20 dans laquelle R = H ou un atome de métal alcalin.
On sait que l'héparine exerce une activité clarifiante sur le sérum hyperlipémique, mais qu'en mme temps elle est fortement anticoagulante, ce qui interdit son emploi dans le traitement de l'hyperlipémie.
D'autre part, on connaît déjà des héparinamides, tels que les N-methyl-heparinamides, décrits dans le brevet suisse No 400121 et doues d'activité antilipé- mique et pratiquement exempts d'activité anticoa
gulante.
On vient de découvrir à présente que le O-méthyl N-méthyl-héparinamide et ses sels de métaux alcalins possèdent également des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action
antilipémique puissante et sont pratiquement dépour
vus de toute activité anticoagulante.
Il a été découvert que l'on peut réaliser la méthy- lation d'un sel d'ammonium quaternaire d'un N méthyl-héparinamide par un halogénure de méthyle en présence d'oxyde d'argent et d'un solvant organique inerte, selon le schéma partiel suivant :
EMI1.2
<tb> <SEP> -OSO(3-ammonium <SEP> quaternaire
<tb> <SEP> -CONHCHs
<tb> Héparine
<tb> <SEP> -NHSO3-ammonium <SEP> quaternaire
<tb> <SEP> -OH
<tb> <SEP> Hal. <SEP> CH3
<tb> <SEP> tAg20
<tb> <SEP> -OSO3H
<tb> <SEP> -CONHCH3
<tb> <SEP> Héparine
<tb> <SEP> -NHSO8H
<tb> <SEP> '3
<tb>
Il a été constaté et c'est en quoi réside l'intért du procédé, que le N-méthyl-héparinamide soumis à la réaction de méthylation n'a pratiquement pas subi de dégradation, comparativement à la coupure pro-8 :, noncée de la chaîne qui apparaît lors de la méthylation de l'héparine.
En effet, la méthylation de l'héparine elle-mme, réalisée dans des conditions opératoires identiques, conduit à une dégradation importante, pouvant 8tre représentée par le schéma partiel ci-après portant sur le chaînon glucosamine-acide glucuronique :
EMI2.1
L'hydroxyle en 1 de la glucosamine est libéré et méthylé masquant ainsi une méthylation incomplète.
Le spectre U. V. dans l'acide chlorhydrique N/100 fait apparaître dans ce cas un maximum vers 232 mu qui correspond à une double liaison conjuguée avec un carboxyle de structure
EMI2.2
c'est-à-dire un groupement faisant partie du chaînon glucuronique ci-dessus, formé par dégradation de l'héparine.
Or, le spectre U. V. dans l'acide chlorhydrique
N/100 des produits de l'invention ne montre pas de maximum à 232 mp,, ce qui prouve l'absence pratique de dégradation de la chaîne héparinique.
La méthylation selon le procédé de la présente invention s'effectue par conséquent suivant un processus différent de celui de la méthylation de l'héparine, ce qui constitue un fait inattendu et non évident.
Ainsi qu'il a été dit plus haut, le O-méthyl-N méthyl-héparinamide et ses sels de métaux alcalins sont dotés de propriétés pharmacologiques intéres- santes. Ils possèdent notamment une action antilipémique puissante. Ils peuvent tre utilisés pour le traitement de l'athérosclérose, des athéromes, des hépatites, des manifestations de l'hypercholestérolémie, des stéatoses hépatiques d'origine toxique, endocrinienne ou infectieuse.
Ils sont pratiquement dépourvus de toute activité anticoagulante, ce qui permet d'envisager un traitement de longue durée sans effet secondaire indésirable.
Ils sont actifs par voie buccale, ce qui facilite leur administration et évite le recours à des injections fréquentes.
Le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide et ses sels de métaux alcalins sont utilisés par voie buccale, perlinguale, transcutanée et par voie rectale.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de glossettes et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre 20 et 200 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, glossettes ou suppositoires, sont préparés selon les procédés usuels.
Le procédé de préparation des composés de formule générale I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de méthyle sur un sel d'ammonium quaternaire à longue chaîne de N-méthyl-héparinamide, en présence d'oxyde d'argent et d'un solvant organique inerte, et transforme le cas échéant le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide résultant en sel d'un métal alcalin par action d'un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique inférieur.
Le schéma suivant résume les réactions :
EMI2.3
<tb> <SEP> -OS03 <SEP> Amm. <SEP> quat.-OSO3H
<tb> Héparine <SEP> halog. <SEP> de <SEP> methyle <SEP> Heparine
<tb> <SEP> -NHS03 <SEP> Amm. <SEP> quat.-NHS03H
<tb> <SEP> Agas
<tb> <SEP> -OH-OCHg
<tb> <SEP> -OS03 <SEP> métal <SEP> ale.
<tb>
<SEP> -CONHCH3 <SEP> carboxylate
<tb> <SEP> Héparine
<tb> <SEP> -NHS03 <SEP> métal <SEP> ale. <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin
<tb> <SEP> t-OCH3
<tb>
De préférence, le procédé de l'invention est encore exécuté dans les conditions suivantes : -Comme sels d'ammonium quaternaire à longue
chaîne de N-méthyl-héparinamide, on prend
ceux de : -Hyamine 1622 ou
chlorure de benzyldiméthyl-2-[2-(p-1, 1, 3,3-tétra
méthyl-butyl-phénoxy)-éthoxy]-éthyl-ammonium.
Hyamine 2389 ou
chlorure de triméthyl-(méthyldodécylbenzyl)-am
monium.
Céquartyl BE ou
bromure d'alcoyldiméthyl- (méthylènecarboxy- éthyl)-ammonium.
-Arquad 2C ou
chlorure de dilauryldiméthyl-ammonium.
¯ Zéphirol ou
chlorure de diméthylalcoylbenzyl-ammonium.
-L'halogénure de méthyle que l'on fait réagir sur
un sel d'ammonium quaternaire à longue chaîne
de N-méthyl-héparinamide est l'iodure de mé
thyle, et l'on opère dans le tétrahydrofurane.
-Le sel de métal alcalin d'un acide carboxylique
aliphatique inférieur que l'on emploie pour l'ob-
tention du sel de métal alcalin correspondant du
O-méthyl-N-méthyl-héparinamide est l'acétate de
sodium.
-On isole le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide sous
forme de son sel d'un métal alcalin par précipi-
tation au moyen d'un alcanol, tel que le métha-
nol.
-Le produit de départ étant le sel d'hyamine 1622
de N-méthyl-héparinamide, on obtient le sel de
sodium de O-méthyl-N-méthyl-héparinamide.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
Preparation du sel de sodium de O-methyl-N-methyl-
héparinamide de formule I (R = Na).
Dans un ballon à 3 tubulures, on dissout 3 g de sel d'hyamine du N-méthyl-héparinamide préparé comme décrit ci-après, dans 30cm3 de tétrahydro- furane. La dissolution s'effectue en quarante-cinq minutes à une heure environ. On amène à + 30 C et on ajoute 15 cm3 d'iodure de méthyle et 22,5 g d'oxyde d'argent, agite soixante-douze heures à + 30 C, filtre, obtient une solution rougeâtre, lave le résidu insoluble à trois reprises avec chaque fois 10 cm3 de tétrahydrofurane et mélange ces filtrats au précédent. On amène à sec sous vide. On obtient ainsi le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide que l'on emploie tel quel pour le stade suivant.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On reprend le résidu par 60 cm3 de butanol saturé d'eau et obtient ainsi une solution jaune clair que l'on filtre sur terre d'infusoires ; on rince le filtre par deux fois avec 20 cm3 de butanol saturé d'eau, que l'on rajoute au filtrat précédent. On extrait alors la solution butanolique par une solution aqueuse d'acétate de sodium à 20 /0. La solution aqueuse obtenue est versée dans 100 cm3 de métha- nol, il se forme un précipité blanc qu'on laisse reposer une heure. On filtre, lave le précipité avec du méthanol, le sèche sous vide. On obtient ainsi 0,965 g de O-méthyl-N-méthyl-héparinamide, sel de sodium.
Le O-méthyl-N-méthyl-héparinamide, sel de sodium se présente sous forme de poudre amorphe blanche, soluble dans 1'eau, les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux, insoluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
Analyse : (C6lHg o69N8stlNall) ff= (2650) n
Calculé : C 27, 65 O/o H 3, 61 O/o N 4, 21 O/o S 13,31 /o
OCH3 10,50 ouzo
Trouvé : C 28,2-28,5 Olo H 3,9-3,8 /o N 4, 0-4,1 /o
S 12, 0-12,2 /o OC : H3 8,3-8,20/o
Le taux de méthylation est de l'ordre de 80 /o.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
La préparation du sel d'hyamine du N-méthyl- héparinamide, produit de départ employé dans le présent exemple, peut se faire comme suit :
Dans un ballon, on dissout 5 g de N-méthyl- héparinamide, sel de sodium dans 25 cm3 d'eau. On ajoute 100 cm3 d'hyamine 1622 en solution aqueuse à 10 /0. Le sel d'hyamine précipite, on laisse reposer une heure la suspension, filtre, lave à 1'eau et sèche sous vide ; on obtient 12,67 g de N-méthyl-hépari- namide, sel d'hyamine.
Ce produit est identique au composé décrit dans le brevet belge No 605170.