Procédé de préparation d'un composé organique à valeur pharmaceutique. La présente invention se rapporte à la préparation d'un composé organique à. valeur pharmaceutique.
On a déjà cité le composé 1-cyclohexyl-1- phényl-3-pipéridino-propan-1-ol (formule II) comme étant un agent thérapeutique favora ble dans les cas de paralysie agitante. Jus qu'ici, on a préparé ce composé par un pro- cédé comprenant la formation du 1-phényl- 3-pipéridino-propan-1-one et la réaction de ce dernier avec un réactif de Grignard pour l'introduction d'un groupe cyclohexyle. Les rendements obtenus dans la série des opéra tions nécessaires ont été faibles, particulière ment du fait que ledit réactif de Grignard n'était pas suffisamment actif.
EMI0001.0009
Des essais d'hydrogénation catalytique du 3-pipéridino-1,1-diphényl-propan-1-ol (com posé I) ont conduit à la découverte que la réaction procède de façon continue jusqu'à formation du produit complètement saturé, le 1,1- dicyclohexyl - 3 - pipéridino@ - propan-1- o1 (composé III), sans aucune solution de con tinuité dans la marche de l'absorption de l'hy drogène qui correspondrait à la réduction de l'un seulement des deux restes phényle, mais qu'il est possible, en arrêtant la réaction en un point intermédiaire, d'isoler le dérivé à demi saturé,
le 1-cy clohexyl-1-phényl-3-pipéridino- propan-1-ol (composé II) sous forme pure. La vitesse d'absorption de l'hydrogène a été trou vée dépendre d'un certain nombre de facteurs. La réaction progresse à des degrés différents dans différents solvants, par exemple, elle est plus rapide dans l'acide acétique glacial que dans l'acide acétique aqueux ou l'alcool éthy lique; le chlorhydrate dudit composé à hydro géner a été trouvé s'hydrogéner plus rapide ment que la base libre. En outre, une augmen tation de la quantité du catalyseur employé a pour effet un rendement plus élevé de la réaction.
On a. constaté que, en prenant convena blement en considération les deux facteurs ci- dessus indiqués, il est. possible de choisir des conditions de réaction telles que l'on puisse contrôler la marche de la réaction.
En arrê tant celle-ci quand un excès au-dessus de 3 mol. d'hydrogène par mol. du composé à u hydrogéner a été absorbé pour assurera une transformation de tout le 1,1-diphényl-3-pipé- ridino-propair-1-ol, le 1-cyclohexyl-1-phény 1-3- pipéridino-propan-1-ol (II) ainsi produit peut être isolé et purifié, par exemple par cristal ;
lisation à partir d'un solvant dans lequel il n'est que peu soluble, tel que le pétrole léger, et. dans lequel le 1,1-dicyclohexyl-3-pipéri- dino-propan-1-ol (III) l'est considérablement plus. Il suffit de laisser réagir 31/,4 à 31/2 mol.
t d'hydrogène pour que l'excès soit suffisant. Dans le procédé selon l'invention de pré paration du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéri- dino-propan-1-ol (II), qui peut être employé en pharmacie, comme déjà dit, on soumet donc le 1,1-diphényl-3-pipéridino-propan-1-ol (I) à une hydrogénation catalytique en arrê tant la réaction quand plus de 3 mol. d'hydro gène ont été absorbées pour 1 mol. du com posé à hydrogéner et on isole le composé (II) ainsi formé.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les tempéra tures sont données en degrés centigrades.
<I>Exemple 1:</I> 5 g de 1,1-diphényl-3-pipéridino-propan-1-ol ont. été dissous dans 50 cm3 d'acide acétique glacial auquel on avait ajouté 1,3 g d'oxyde de platine (catalyseur d'Adam), et le tout a été agité dans une atmosphère d'hydrogène. Après absorption d'une quantité d'hydrogène équivalant à 3,4 mol. par mol. du composé traité, le catalyseur a été éliminé par filtra tion, et le filtrat, dilué avecdel'eau (150cm3). La solution a été rendue légèrement alcaline avec une solution aqueuse concentrée de po tasse caustique, puis refroidie dans un bain de glace et extraite à l'éther. Cet, extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de so dium anhydre et concentré.
Le résidu (.1,96 g) a été cristallisé deux fois à partir de pétrole ; léger (point d'ébullition â0-100 ), ce qui a donné 4,3g de 1-cyclobexyl-l-phényl-3-pipé- ridino-propan-1-ol, à point de fusion de 112 . Exemple <I>2:</I> 5gde l.,I.-diphényl-3-pipéridinp-propan-1-ol ; ont été dissous dans un mélange de 5 e1113 d'acide acétique glacial et de 50 cms d'eau, auquel on avait ajouté 0,9gd'oxyde de platine (cata lyseur d'Adam). Le tout a été agité dans une atmosphère d'hydrogène.
Après une absorp tion d'hydrogène équivalent à 3,3 mol. par mol. du composé à hydrogéner, le produit de la réaction a été traité comme décrit à l'exem ple précédent et l'on a isolé 4 g de 1-cyclo- hexyl-1-phényl-3-pipéridino-propan-1-ol. c <I>Exemple 3:</I> 10 g de 1-1-diphényl-3-pipéridino-propan- 1-ol ont été mis en suspension dans de l'alcool éthylique auquel on avait ajouté 3,4 em3 d'acide chlorhydrique concentré et 2,4 g du catalyseur d'Adam. Le mélange a été hydro géné sous une pression initiale d'hydrogène de 29 atmosphères. Lorsque l'absorption d'hy drogène eut atteint l'équivalent de 31/2 mol.
le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat évaporé à siccité dans le vide. Le résidu a été dissous dans l'eau, et la solution, rendue alcaline. En opérant, comme décrit précédemment, on a obtenu 8,3 g de 1-nyclo- hexyl-1-phényl-3-pipéridino-propan-1-ol. F <I>Exemple l:</I> On a dissous 50 g de 1,1-diphényl-3-pipé- ridino-propan-1-ol dans 250 cm3 d'acide acé tique glacial et. effectué l'hydrogénation en présence de 3,45 g de catalyseur d'Adam sous une pression d'hydrogène initiale de 67 atmosphères. Après absorption de 31/2 mol.
d'hydrogène, le produit a été isolé, comme dé crit précédemment, ce qui a donné 42 g de 1-cy clohexyl-1-phény 1-3-pipéridino-propan-1-ol (recristallisé à. partir de pétrole léger).