BE503775A

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Publication number: BE503775A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES, AYANT UNE 
VALEUR PHARMACEUTIQUE. 



   La présente invention concerne des perfectionnements à la pré- paration de composés organiques ayant une valeur   pharmaceutique.   
 EMI1.1 
 



  On sait que le composé l-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridino pro- pan-1-ol est un agent spasmolytique actif et un agent thérapeutique favorable dans des cas de paralysie agitante. Jusqu'à présent, on   1-la   préparé par un procédé qui comprend la formation de   l-phényl-3-pipéridinoprop-l-one   et la réaction de ce composé avec un réactif de Grignard de cyclohexyle. Les rende- ments obtenus dans la série des opérations nécessaires sont faibles, particuliè- rement parce que les réactifs de Grignard de cyclohexyle ne sont pas très réac- tifs. 



   Des expériences effectuées sur l'hydrogénation catalytique de composés ayant la formule générale : 
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 où R représente un groupe pipéridino ou pyrrolidino, ont abouti à la découver- te que la réaction s'effectue de façon continue (sans aucune interruption in- termédiaire de la vitesse d'absorption d'hydrogène qui correspondrait à la ré- duction d'un seul des deux radicaux phényles), jusqu'à l'obtention du produit entièrement saturé de formule générale 

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 mais qu'il est possible, en arrêtant la réaction à un stade intermédiaire, de séparer le dérivé semi-saturé de formule générale 
 EMI2.2 
 sous forme pure. On a trouvé que la vitesse d'absorption de l'hydrogène dépend d'un certain nombre de facteurs.

   La réaction progresse à différentes vitesses dans différents solvants; elle est par exemple plus rapide dans l'acide acéti- que glacial que dans l'acide acétique aqueux ou l'éthanol, et on a trouvé que les composés de sels d'acide chlorhydrique s'hydrogénisent plus rapidement que les bases libres. En outre, une augmentation de la quantité de catalyseur uti- lisée aboutit à une vitesse de réaction plus élevée. 



   On a trouvé que si l'on tient compte des facteurs ci-dessus, il est possible de choisir des conditions telles que la vitesse de réaction puis- se être réglée. En l'arrêtant après qu'un léger excès d'hydrogène au delà de 3 moles a réagi, pour assurer l'élimination complète de la matière de départ (I), on peut séparer et purifier le dérivé semi-saturé (III) ainsi produit, par exemple par cristallisation à partir d'un solvant dans lequel il est peu soluble,tel que le pétrole léger et dans lequel le produit entièrement saturé (II) est considérablement plus soluble. 



   Les deux composés   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridino-propan-l-   ol et le composé inconnu jusqu'à présent 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidino- propan-1-ol qu'on a également trouvé être efficace dans le traitement de la paralysie agitante, peuvent être présentés au point de vue pharmaceutique sous forme de sels d'acides qui ne sont pas toxiques aux doses auxquelles on   utili-   se le composé. 



   Suivant la présente invention,un procédé de préparation d'un composé ayant la formule générale (III) comprend le traitement d'un composé de formule générale (I) par hydrogénation catalytique, l'arrêt de la réaction quand un léger excès d'hydrogène au delà de 3 moles a été absorbé, et la sépa- ration du composé (III) ainsi formé. 



   L'invention est illustrée par les exemples suivants dans les- quels toutes les températures sont données en degrés centigrades. 



  EXEMPLE 1. - 
 EMI2.3 
 On dissout 5 gr de 3s1-diphênyl 3pipéridinopropan 1-01 dans 50 ml d'acide acétique glacial, auquel on ajoute 1,3 gr d'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) et on agite dans une atmosphère   d'hydrogène.   Après une ab- sorption d'hydrogène équivalente à 3,4 moles par mole de composé, on sépare le catalyseur par filtration et on dilue le filtrat par 150 ml d'eau. On rend la solution fortement alcaline par de la potasse caustique aqueuse concentrée, pendant qu'on refroidit dans un bain de glace, et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré au moyen   d'eau,   on sèche sur du sulfate de sodium an- hydre et on concentre.

   On fait cristalliser le résidu de 4,96 gr deux fois à partir de pétrole léger bouillant à   80-100 ,   et on obtient 4,3 gr de 1-cyclo- 

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   hexyl-1-phényl-3-pipéridinopropan-1-ol   qui fond à 112 . 



    EXEMPLE 2.-    
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 On dissout 5 gr de 1:1-diphényl-3-pipéridinopropan-1-ol dans 5   ml   diacide acétique glaciale on ajoute 50 ml d'eau et 0,9 gr d'oxyde de platine (catalyseur d'Adams) et on agite dans une atmosphère d'hydrogène. 



  Après absorption   d'une   quantité d'hydrogène équivalente à 3,3 moles par mole de composée on traite le produit de réaction comme décrit dans l'exemple pré-   cédente   et on sépare 4 gr de   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pipéridinopropan-l-ol.   



  EXEMPLE 3.- 
On met en suspension dans 125 ml d'éthanol 10 gr de 1:1-diphényl- 3-pipéridinopropan-1-ol auquel on ajoute 3,4   ml   d'acide chlorhydrique concen- tré et 2,4 gr de catalyseur   dAdams.   On hydrogénise le mélange à une pression initiale d'hydrogène de 29 atmosphères. Quand l'hydrogène absorbé a atteint un équivalent de 31 moles, on filtre le catalyseur de la solution et on évapo- re le filtrat à se dans le vide. On dissout le résidu dans l'eau et on basifie la solution.

   En opérant de la manière décrite plus haut, on obtient   8,3   gr de 
 EMI3.2 
 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropan-1-olo EXEMPLE 4.- On dissout 50 gr de 1:l-diphényl-3-pipéridinopropan-1-ol dans 250 ml d'acide acétique glacial et on traite par l'hydrogène en présence de   3,45 gr de catalyseur d'Adams, sous une pression initiale d'hydrogène de 67 atmosphères. Après absorption de 3- moles d'hydrogène, on sépare le produit   comme décrit plus haut pour obtenir 42 gr de 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridi- nopropan-1-ol recristallisé à partir de pétrole léger. 



  EXEMPLE 5.- 
On dissout 30 gr de   1:1-diphényl-3-pyrrolidino-propan-1-ol   dans 120 ml diacide acétique glaciale on ajoute 6 gr de catalyseur de platine d'Adams, et on remue le mélange dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que   l'équi-   valent de 3,4 moles par mole de composé ait été absorbé. On ajoute de l'eau , on sépare le catalyseur par filtration, on ajoute un excès   d'ammoniaque   et on extrait la base libérée par de l'éther. On sèche   l'extrait   dans l'éther et on l'évapore, et on fait recristalliser le résidu à partir de pétrole léger, bouil- lant à 40-60 . Le   l-cyclohexyl-l-phényl-3-pyrrolidino-propan-l-ol   (19,5 gr) a un point de fusion de 85,5 - 86,5 .

   Le chlorhydrate, recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et   d9acétate   d'éthyle, fond en se décomposant à 226 - 2270. 

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Claims

REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé ayant la formule générale EMI3.3 où R représente un groupe pipéridino ou pyrrolidino, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de foxmule générale EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> à l'hydrogénation catalytique, on arrête la réaction quand un léger excès d'hy- drogène au delà de 3 moles a été absorbé, et on sépare le composé (III) ainsi formé.

2. - Procédé de préparation du composé 1-cyclo-hexyl-1-phényl- propan-1-ol et de ses sels, en substance comme décrit ci-dessus.