BE510679A

BE510679A -

Info

Publication number: BE510679A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES TRIALCOYLAMINES. 



   La présente invention concerne la préparation de tri-(2-dialcoy- lamino-éthyl)-amines de formule : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R - R5 représentent des restes   alcovles,   comme le méthyle, l'éthyle, le propyle ou le butvle, ainsi que de leurs sels. des nouveaux composés, tout particulièrement la tri-(2-diéthylami-   no-éthvl)-amine   et ses sels, en premier lieu le trichlorhydrate, empêchent ou interrompent la transmission d'impulsions nerveuses par l'intermédiaire des ganglions du système nerveux autonome. C'est ainsi que leur efficacité de blocage des   ganglions.provoquer   dans le-cas d'hypertonie, un abaissement de la pression sanguine.

   Ils suppriment également les inconvénients de la tachycardie provoquée par certaines drogues et réduisent la sécrétion acide et de ce fait également les symptômes-dans le cas d'ulcus peptique. Ils peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. 



   Les nouveaux composes de l'invention sont obtenus par des procédés connus pour la préparation de trialcoylamines. On peut par exemple faire réagir un ester réactif d'un amino-éthanol substitué de manière appropriée sur la base nécessaire pour compléter le composé de trialcoylamine désiré. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  C'est ainsi que l'on peut faire réagir une amine de formule : 
 EMI2.1 
 sur de l'ammoniaque ou sur une amine de formule : 
 EMI2.2 
 ou de formule : 
 EMI2.3 
 ou que l'on peut faire réagir une amine de formule : 
 EMI2.4 
 sur une amine de formule : 
 EMI2.5 
 X représentant un hydroxyle estérifié de manière à pouvoir réagir, en par- ticulier un atome d'halogène, et R -R5 ayant la signification donnée ci-des- sus. 



   Un autre mode d'exécution du présent procédé consiste à traitér avec un agent de réduction, par exemple avec un hydrure bimétallique, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, un amide de formule : 
 EMI2.6 
 dans laquelle les lettres A représentent des restes éthyléniques dont l'un au moins renferme un groupe oxo et dans laquelle R   -R   ont la signification donnée ci-dessus. 



   De plus, on peut également obtenir les nouveaux composés, en trans formant en amine tertiaire, à l'aide d'un agent permettant d'introduire des restes alcoyles inférieurs, une   amine   de formule : 
 EMI2.7 
 N(CH2-CHZ-NY2)3 1 dans laquelle l'un des Y désigne de l'hydrogène et les autres de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs. Des agents permettant d'introduire des restes alcoyles inférieurs, sont par exemple le formaldéhyde en présence d'acide formique ou un ester réactif d'un alcanol inférieur, par exemple un halogénure d'alcoyle. 



   Ces réactions peuvent être exécutées en présence ou en l'absen- ce de solvants et/ou de catalyseurs,   comme' l'amidure   de lithium. Comme solvant, on utilise avantageusement -un alcool, comme l'éthanol, le butanol, l'alcool amylique ou un hydrocarbure;,. par exemple le benzène, le toluène, le   xylène   et analogues. On peut opérer en récipient ouvert ou en récipient fermé, sous pression, à température ordinaire ou, de préférence, à tempéra- ture élevée. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Lorsqu'on obtient.par ces transformations des sels des aminés tri- tertiaires définies ci-dessus, on peut facilement les transformer, par exem- ple à l'aide d'alcalis, en bases libres correspondantes. D'autre part, on peut transformer ces dernières en sels correspondants à l'aide d'acide ap- propriés, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, tartrique, citrique,   maléique,   malique, benzoïque ou p-amino-benzoïque, etc. 



   Les substances de départ utilisées dans les réactions mentionnées peuvent être préparées par des méthodes en elles-mêmes connues. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé -- défini ci-dessus: ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet'pour leurs emplois en thérapeutique humaine. 



   Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente inven- tion sans toutefois la limiter. Le rapport des parties en poids aux parties en volume est le même que celui qui existe entre le gramme et le cm3. 



   EXEMPLE 1. 



   On mélange 290 parties en poids de N,N-diéthyl-éthylène-diamine avec 711 parties en poids de chlorure de   2-diéthylamino-éthyle   et l'on chauf- fe la solution homogène obtenue, en agitant bien, jusqu'à ce qu'il se pro- duise une réaction exothermique violente, après quoi on laisse refroidir le mélange réactionnel à 50  environ. On y ajoute alors lentement, en agi- tant, 1000 parties en volume d'eau, on sépare la couche aqueuse de la couche huileuse formée et l'on alcalinise la fraction aqueuse avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. La nouvelle couche huileuse se formant et qui surnage est alors séparée par addition de chlorure d'éthylène, on réunit les deux fractions huileuse, on les sèche avec du carbonate de so- dium anhydre, filtre, élimine le solvant et distille le résidu dans le vide. 



  La tri-(2-diéthylamino-éthyl)-amine, de formule : 
 EMI3.1 
 passe à 105 - 110 , sous une pression de 0,15 mm de mercure. 



   Le distillat est repris dans 100 parties en volume d'alcool anhy- dre, la solution est traitée à 10 - 20  avec 512 parties en volume d'une solution 9 fois normale d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol, puis di- luée avec 1250 parties en volume de,   méthyl-éthyl-cétone,   et refroidie. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de la   méthyl-éthyl-cétone   et on les recristallise dans le propanol. Le trichlorhydrate de tri-(2-dié- thylamino-éthyl)-amine obtenu fond à   222,5 '-     224,5 .   



   Pour préparer le tricitrate de la tri-(2-diéthylamino-éthyl)-ami- né, on dissout 3,15 parties en poids de tri-(é-diéthylamino-éthyl)-amine dans 10 parties en volume d'éthanol et on ajoute une solution de   5,76   par- ties en poids d'acide citrique anhydre dans 15 parties en volume d'éthanol. 



  La solution est filtrée et le solvant est pour la plus grande partie élimi- né par distillation au bain-marie. On   élimie:.le   reste de l'éthanol dans un dessicateur, sur du chorure de calcium. Le   tricitrate   ainsi-obtenu fond à 127 - 130 . 



   EXEMPLE 2. 



   19,2 parties en poids de chlorure de 2-di-n-butylamino-éthyle sont mélangées avec 5,8 parties en poids de N,N-diéthyl-éthylènediamine, puis on chauffe lentement, en agitant bien, jusqu'à ce qu'il se produise une violente réaction exothermique. Lorsque cette réaction s'est   calmée   on chauffe encore   1/4   d'heure, puis on laisse refroidir. On ajoute alors au mélange, en agitant, 100 parties en'volume d'eau, on alcalinise avec une 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 solution concentrée d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce qu'une couche huileuse se sépare, on extrait ensuite le mélange avec du chlorure d'éthylène et on sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre. Après filtration et élimination du solvant, on distille dans le vide.

   Les fractions qui pas- sent entre 110 et 160 , sous une pression de 0,2 mm de mercure, constituent la   bis-(2-di-n-butylamino-éthyl)-2-diéthylamino-éthylamine   de formule : 
 EMI4.1 
 qui se laisse transformer en trichlorhydrate, d'un point de fusion de 127,5 -   129,5 ,   comme on l'a décrit à l'exemple 1. 



   EXEMPLE 3. 



   10 parties en poids de chlorhydrate de   tri-(2-chloro-éthyl)-amine   et 33,4 parties en poids de   di-isopropvlamine   sont dissoutes dans 75 parties en volume d'éthanol à 95 % et chauffées pendant 23 heures à reflux. On ajou- te alors un peu d'eau et on réduit le mélange réactionnel à un petit volume; on alcalinise fortement avec une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du tétrachlorure de carbone. On sèche la solution d'extraction avec du sulfate de magnésium anhydre, filtre et élimine le solvant dans le vide. 



  L'huile résiduelle est distillée sous pression réduite et les fractions qui passent entre 105 et 122  sous une pression de 0,1 mm de mercure sont repri- ses dans l'éther, traitées avec du gaz   chlorhvdrique   anhydre, les cristaux formés sont séparés par filtration et bien lavés avec de l'éther. On obtient ainsi le   tétra-chlorhydrate   de tri-(2-di-isopropyl-amino-éthyl)-amine de formule : 
 EMI4.2 
 qui, après recristallisation dans de l'isopropanol, fond à   246,5 -     247 .   



   EXEMPLE   4.   



   On ajoute 6 parties en poids de chlorhydrate de tri-(2-amino-éthyl)- amine à une solution de 7 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 20,3 parties en poids d'acide formique à 90%. On ajoute alors 11,6 parties en volume d'une solution à 37 % de formaldéhyde et on chauffe le mélange avec précaution pendant quelques minutes, jusqu'à ce que la réaction violen- te ait pris fin.

   On chauffe encore 16 heures au bain-marie, refroidit la solution jaune obtenue et l'acidifie avec environ 10 parties en volume   d'a-   cide chlorhydrique concentré.   Apres'évaporation   à sec au bain-marie, le résidu est repris dans un peu d'eau et fortement alcalinisé avec de l'hydroxy- de potassium solide, puis soigneusement extrait avec de l'éther; la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et traitée avec de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus de produit solide. On filtre les cristaux, on les lave bien avec de l'éther et on les recristallise dans de l'éthanol à 95%. En ajoutant environ   1/4   à 1/2 volume de méthyl-éthyl-cétone, on peut accélérer la recristallisation. 



  On obtient ainsi le tétra-chlorhydrate de tri-(2-diméthylamino-éthyl)-amine de formule : 
 EMI4.3 
 qui, après lavage avec de la méthyl-éthyl-cétone et séchage dans le vide 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 à 50 , fond à 278 - 278,5  en se décomposant. 



   La   tri-(2-amino-éthyl)-amine   utilisée comme matière de départ peut être obtenue facilement à partir de   tri-(2-phtalimido-éthyl)-amine   par hy- drolyse ou par réduction de   tri-(cvano-méthvl)-amine   à l'aide   de'nickel   Raney et   d'hydrogène   ou d'hydrure de lithium et d'aluminium. 



   EXEMPLE 5 . 



   A une solution de 88 parties en poids de   2-diméthyl-amino-éthyla-     minedans   300 parties en   volume de   butanol normal , on ajoute à la tempéra- ture de reflux, lentement, en agitant, 322 parties en"poids de chlorure de 2-diméthylamino-éthyle, puis on chauffe encore à reflux pendant 5 minutes. 



  Après refroidissement à la température ambiante, on élimine le solvant dans le vide,reprend le résidu dans un acide dilué, alcalinisè la solution et l'extrait avec du chlorure d'éthylène. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et'ensuite filtré. Après évaporation du solvant, on distille le résidu sous vide, on reprend dans l'éther les fractions qui pas- sent à une température supérieure à 85 , sous une pression de 14 mm de mer- cure, et on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux. Les cristaux blancs qui se forment sont séparés par filtration et le tétra-chlo- rhydrate de   tri-(2-diméthylamino-éthyl)-amine   ainsi obtenu est recristalli- sé dans l'alcool. Il fond à 278 - 279  et possède la formule : 
 EMI5.1 
   EXEMPISE   6. 



   On secoue pendant 48 heures une solution de 10 parties en poids de   diméthylamine   et de 2,4 parties en poids de chlorhydrate de tri-(2-chloro-   éthyl)-amine   dans 200 parties en volume d'alcool absolu. On élimine ensui- te l'alcool dans le vide, dissout le résidu-'dans l'eau, alcalinise la solu- tion avec une solution d'hydroxyde de sodium et l'extrait à trois-reprises avec du chlorure d'ethylene. On sèche l'extrait sur du carbonate de potas- sium anhydre, puis on le distille dans le vide et reprend dans l'éther la fraction passant au-dessus de 85  sous une pression de   14 mm   de mercure. 



  La solution éthérée est alors traitée avec de l'acide chlorhydrique anhydre et le   tétrachlorhydrate   de tri-(2-diéthylamino-éthyl)-amine ainsi obtenu, - qui est identique au produit décrit à l'exemple 5, est séparé,-par filtration. 



   EXEMPLE   7.   



   On ajoute 10 parties en poids de chlorure de é-diméthylamino-éthy- le à 50 parties en poids d'ammoniac anhydre, dans un autoclave, et abandonne le mélange réactionnel pendant 5 jours à la température ambiante, en remuant de temps en temps; on laisse ensuite l'excès d'ammoniac s'évaporer. Par traitement suivant la méthode décrite dans l'exemple 5, on obtient le tétra- chlorhydrate de tri-(2-diéthylamino-éthyl)-amine décrit dans cet exemple. 



   EXEMPLE 8. 



   On met en suspension, dans 30 parties en volume de tétrahydrofuranne, la tri-(N,N-diméthyl-carbamyl-méthyl)-amine obtenue en laissant reposer 2,46 parties en poids de   tri-(chloro-carbonyl-méthyl)-amine   pendant 24 heures avec un excès d'une solution de   diméthylamine'   dans l'alcool; on ajoute un léger excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du   tétrahydrofuranne.   On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, pendant 24 heures, à reflux, et après refroidissement on le traite d'une manière analogue à celle décri- te à l'exemple 5. On obtient ainsi le tétra-chlorhydrate de la tri-(2-dimé- thylamino-éthyl)-amine décrit dans cet exemple, fondant à 278 - 279 .

Claims

REVENDICATIONS .

1). Un procédé de préparation de nouvelles trialocoylamines, remar- quable, notamment, par les caractéristiques suivantes considérées séparément ou en combinaison : a) On prépare suivant des méthodes connues des trialcoylamines de formule : EMI6.1 dans laquelle R - R5 représentent des restes alcoyles inférieurs. b) On fait réagir un ester réactif d'un amino-éthanol, substitué de manière appropriée, avec la base nécessaire pour obtenir le composé de trialcoylamine désiré. c) On fait réagir une amine de formule : EMI6.2 avec de l'ammoniac ou une amine de formule : EMI6.3 ou une amine de formule : EMI6.4 dans laquelle X représente un groupe hydroxyle estérifié réactif et dans laquelle R'- R5 ont la signification donnée ci-dessus. d) On fait réagir une amine de formule :

N (CH2-CH2-X)3 avec une amine de formule : EMI6.5 X représentant un groupe hydroxyle estérifié réactif et R et R1 avant la signification donnée ci-dessus. e) On traite par un réducteur un amide de formule : EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle les lettre A désignent des restes éthyléniques dont m'un au moins renferme un groupe oxo, et dans laquelle R - R5 ont la signification indiquée ci-dessus. f) On transforme une aminé de formule : N (CH2-CH2-NY2)3, dans laquelle l'un des Y désigne de l'hydrogène et les autres de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs, en une amine de la formule donnée sous a) par traitement avec un agent permettant d'introduire des restes alcoyles in- férieurs. EMI7.1 g) On prépare des Gri-(2-diéthvlam.ino-éthvl)-amines.

2). A titre de produits industriels nouveaux et pour leurs appli- cations autres que la thérapeutique humaine : h) Les composés conformes à ceux obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1). i) Les trialcoylamines de formule : EMI7.2 dans laquelle R - R désignent des restes alcoyles Inférieurs,, ainsi que les sels de ces trialcoylamines. j) La tri-(2-diéthylamino-éthyl)-amine et ses sels. k) La trichlorhvdrate de tri-(2-diéthylamino-éthyl)-amine.