BE550894A - - Google Patents

Description

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   Dans la demande de brevet principal n  429.098 du 13 février   1956,   on décrit un procédé de préparation de dioxopyrazolidines substituées de formule générale : 
 EMI1.1 
 par réaction de monoacylarylhydrazines de formules 
 EMI1.2 
 avec des esters carboniques, les semi-halogénures d'esters   carboniquesou   du phospgène en présence d'un agent de condensation alcalin à température élevée, en l'occurence dans les formules ci-dessus R1 signifiant un radical aryle ou éventuellement un radical aryle substitué par de l'halogène, des groupes alkoxy ou alkyles, R2 de l'hydrogène, un radical alkyle ou un ra- dical aryle, éventuellement substitué par de l'halogène, des groupes alko- xy ou alkyles, R3 un radical alkyle, cyclo-alkyle, aralkyle ou aryle, qui peut encore être substitué par des restes éthers,

   des groupes acétals et/ ou des groupes aminés tertiaires. On peut encore chauffer-les monbacylaryl- hydrazines des formules ci-dessus tout d'abord avec des semi-halogénures d' esters carboniques sans emploi d'agents de condensation à température élevée et après élimination du semi-halogénure d'ester carbonique en excès conden- ser le produit de réaction après addition d'un agent de condensation alcalin à température élevée en dioxopyrazolidineo 
Il s'est avéré présentement que selon le procédé de l'invention on peut aussi obtenir des oxopyrazolidines de formule générale 
 EMI1.3 
   dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification indiquée plus haut et X représente de l'oxygène ou du soufre.

   Ces 3-oxo-5-thiopyrazolidines sont de nouveaux composés ; leurpréparation par un autre procédé n'est pas décrite   jusqu'ici ; ils offrent de l'intérêt à cause de leurs propriétés pharma-colo- giques. 



   Les composés sulfurés décrits plus haut s'obtiennent lorsqu'on utilise comme matière première, au lieu d'esters d'acide carbonique, des esters d'acide trithiocarbonique; par suite de leur accessibilité plus grande, les esters diméthylés et les esters diéthylés d'acide trithiocarbo-      

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 nique conviennent tout spécialement. 



   La condensation avec une monoacylarylhydrazine des formules géné- rales données plus haut se fait en présence d'un agent de condensation alca- lin dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique ou un éther à point d'ébullition élevé. Des agents de condensation alcalins con- venables sont l'amidure de sodium et surtout l'hydrure de sodium. ':.¯, 
La réaction est en général terminée après chauffage de 12 heures au   bain-marie   bouillant ; il   s'est   toutefois avéré avantageux dans la plupart des cas, après achèvement du dégagement gazeux, de porter progressivement la température extérieure à 150 - 160  C, et ainsi le solvant distille et ensuite on maintient environ pendant 6 heures la température citée.

   La   3-oxo-   5-thiopyrazolidine substituée formée peut être isolée comme à l'ordinaire, par exemple par dissolution du produit de réaction dans de la soude   causti-   que diluée, élimination des impuretés au moyen d'un solvant miscible à l' eau comme le benzène ou le chloroforme, décoloration et filtration de la so- lution et précipitation avec de l'acide dilué, Le rendement s'élève dans l' emploi d'amidure de sodium à 30 - 35   %,   dans l'emploi d'hydrure de sodium il peut être porté jusqu'à 50 %. 



   L'hydrure de sodium s'avère ici nettement supérieur à tous: les autres agents de condensation alcalins, la réaction s'effectue de façon beau- coup moins vive qu'avec l'amidure de sodium et se laisse par conséquent no- tablement mieux contrôler ; en outre on évite une atmosphère d'ammoniac qui, aux hautes températures nécessaires, peut conduire à des réactions secondai- res. Ceci explique aussi que dans l'emploi d'hydrure de sodium on peut con- stater constamment un meilleur rendement. Au surplus l'hydrure de sodium est de loin moins dangereux à manipuler que l'amidure de sodium. 



   C'est pourquoi on a de nouveau préparé aussi les oxopyrazolidines, dont la préparation est décrite dans le brevet principal au moyen d'éthylate de sodium ou d'amidure de sodium, cette fois-ci avec de l'hydrure de sodium, et en   l'occurence   les rendements qui s'élevaient autrefois à 50 - 55 % ont pu constamment être portés à 70 %, et les autres avantages mentionnés précé- demmment, comme le réglage facile de la   réaction,et   la plus grande sécurité, se manifestent nettement aussi. 



   Les exemples suivants servent à expliquer l'invention plus en dé- tail. 



   Exemple 1 
On introduit 56,4 g de   N,N'-diphényl-n-caproylhydrazine,   P.F. 121- 122  C, dans un mélange de 80 g de benzène et de 41,5 g de trithiocarbonate de diméthyle et, après addition de 7,8 g d'amidure de sodium, on fait bouil- lir sous reflux. Lorsque le dégagement d'ammoniac est terminé, on chauffé encore 6 heures à une température extérieure de 1500 C avec élimination simultanée du benzène par distillation, Le traitement du produit de réaction et l'isolement de la 1,2- diphényl-3-thio-4n-butyl-5-oxopyrazolidine se font comme indiqué au brevet principal. P.F. 114-115    C,prismes   incolores à par- tir d'éther de pétrole. 



   Exemple 2 
Comme décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 30,2 g de phényl- acétyl-N,N'-diphénylhydrazine, 20 g de trithiocarbonate de diméthyle et 5,9 g d'amidure de sodium. On obtient la   l,2,4-triphényl-3-thio-5-oxopyrazolidine   cristallisant à partir d'un mélange chloroforme-éther en cristaux incolores hexagonaux. P.F. 136-138  C. A partir de benzène on obtient des aiguilles d'un jaune faible avec une mole de benzène, P.F. 95-96    C/136-138      C.   

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  Exemple 3 On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 1, 53,6 g de n-valéryl- 
 EMI3.1 
 N,N'-di.phénylhydrazide, 41,5 g de trithiocarbonate de diéthyle et 9,6 g d' hydrure de sodium. La 1,2- diphényl-4-n-propyl-3-oxo-5-thiopyrazôlidine for- mée à un point de fusion de 88-89  C. 



   Exemple 4 
 EMI3.2 
 On dissout 560 g de N-carbéthoxy-N'-n-caproyl-N,N-diphéylhydrazi- ne (fabrication voir demande de brevet principal n    429.098   du 13 février 1956, exemple 2) dans 2000g de benzène et on la chauffe sous reflux avec 76 g d'hydrure de sodium. Après trois heures la réction commence avec dé- gagement d'hydrogène. On poursuit encore pendant 12 heures le chauffage sous reflux et ensuite on chasse le benzène par distillation. On décompose avec un peu d'alcool d'hydrure de sodium n'ayant pas réagi, on reprend le pro- duit de réaction dans de l'eau, on décolore la couche aqueuse avec du noir 
 EMI3.3 
 d'animal et on acidifie. La 1,2-diphényl-3,5-dioxa-4-n-butylpyrazolidine se sépare d'abord à l'état huileux et se-solidifie après peu de temps.

   Par cris- tallisation à partir d'alcool, il se forme des aiguilles incolores, fondant à 104-1050C. 



   Exemple 5 
On fait réagir 51 g de phénylpropionyl-N,N'-diphényl-hydrazine (P.F. 151-152  C) avec 176 g d'ester chloroformique, en l'occurence la température extérieure d'élevant à 150  C. Ensuite on chasse par distillation l'ester chlorocarbonique achevée; il reste comme substance solide la   N-car-   
 EMI3.4 
 béthoxy-N'- (phénylpropionyl) -N,N -diphénylhydxazide qui purifiée, pos- sède un point de fusion de 116-117  C. On fait réagir 49 g de cette substan- ce avec la quantité équimolaire d'hydrure de sodium dans du benzène, comme décrit dans l'exemple 2 et,comme décrit dans l'exemple 4, on isole la 1,2-   diphényl-3,5-dioxo-4-benzyl-pyrazolidine   obtenue, fondant à 137-138  C. 



  P.F.   137-138    C. 



   Exemple 6 
On fait bouillir sous reflux pendant 6 heures, à une température 
 EMI3.5 
 extérieure d'environ 130  C, 63 g d allylacêtyl-N,N -diphénylhydrazine (P.F. 



  112-113  C) avec 130 g de chlorocarbone d'éthyle. On chasse par distillation l'excès de chlorocarbonate d'éthyle et il reste de la N-carbéthoxy-N'-allyl- 
 EMI3.6 
 acëtyl-N,N'- diphénylhydrazine sous la forme d'une huile jaune dont on peut continuer le traitement sans purification. On fait réagir et traite 65 g de l'huile avec 10,1 g d'hydrure de sodium dans 240 g de benzène, comme décrit dans l'exemple 4. On obtient la   l,2-diphényl-3,5-dioxo-4-allyl-pyrazolidine   qui, dissoute et cristallisée à partir d'alcool, forme des aiguilles incolo- res fondant à 134- 135  C. 



     Exemple   7 
Comme décrit dans l'exemple 6, on fait réagir 80 g de cyclohexyl-   acétyl-N,N'-diphénylhydrazine,     P.F.   131- 132  C, avec 145 g de chlorocarbo- nate d'éthyle. Après élimination du chlorocarbonate d'éthyle en excès il reste 
 EMI3.7 
 la IT-carbéthoxy-lT-cyclohexylacétyl-NjF'-diphénylhydrazine à l'état d'huile faiblement jaltl ' ot' trè;''v-lurucuâ7; On'fait réagir-: 82, 'g de.'oatt'ehuisavëc# 10; "i C!''hydrur<3 de sodium- dans ; 240 g de benzène,,. décrit dtÙ1:yl;! éj;;ample 4,-'-là- l)2"diphenyl-<-3,5--dio3:o".4-oyo.iohèxylpyrazolidine' dJ1:bs:tal1i13é.7â:"pàj;Jir , . d'alcool en aiguilles incolores, fondant,. à 173-17QL.-= '.1:...';:,o{,   REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Procédé de préparation d'oxopyrazolidines de formule générale : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 dans laquelle R signifie un radical aryle ou éventuellement un radical aryle substitué par de l'halogène, des groupes alkoxy ou alkyles, R2 de l'hydro- gène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par de l'halogène, des groupes alkoxy ou alkyles, R un radical alkyle, cycloal- kyle, aralkyle ou aryle, qui peuvent être encore substituée par des restes éthers, des groupes acétals et/ou des groupes aminés tertiaires, et X de l' oxygène ou du soufre, suivant la demande de brevet principal n 429.098 du 13 février 1956, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température élevée des monoacyl-arylhydrazines de formule générale :

   EMI4.2 dans laquelle R1, R2 et R ont la signification donnée plus haut, avec des esters carboniques de formule générale CX(XR4)2, dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre et R un groupe alkyle inférieur, ou avec leurs semi-halogénures en présence d'un agent decondensation alcalin et de préfé- rence en présence de solvants à comportement inerte dans la réaction, et en ce que l'on isole les oxopyrazolines obtenues hors des produits de réaction.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l' on utilise comme esters carboniques des esters diméthylés d'acide trithiocar- bonique.

   3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation alcalin de l'amidure de sodium ou de l'hydrure de sodium.

   4. Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on chauffe tout d'abord sous reflux et en l'absence d'humidité et ensuite on chasse par distillation le solvant inerte par augmentation lente de la température jusqu'à environ 150-160 C.

   5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, à température élevée, des monoacylhydrazines de formule générale donnée dans l'exemple 1 avec des semi-halogénures d'esters carboniques sans addition d'un agent de condensation, et en ce que l'on fait réagir les N-acyl- N'-carbalkoxyhydrazines formées, de formule générale ; EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> dans laquelle R , R2, R@, R4 et X ont la signification donnée plus haut, en présence d'hydrure de sodium et de préférence en présence de solvants inertes à température élevée, et en ce que l'on isole les oxo-pyrazolidines formées hors des produits de réaction.

   6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme semi-halogénure d'un ester carbonique l'ester éthylique d' acide chlorocarbonique.

   7. Procédé suivant les revendications l' à 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant inerte des hydrocarbures aromatiques ou des éthers à point d'ébullition élevé.