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Les acides de formule générale
EMI1.1
dans laquelle R1 signifie un radical phényle, cyclohexyle ou 2-thiényle substitué éventuellement par OH, alkoxy, alkyle et/ou halogène, R un radical méthyle ou éthyle et R3 un radical éthyle, propyle ou butyle, X de l'hydrogène ou un hydroxyle, Y de l'hydrogène ou, ensemble avec X, une liaison carbonée, ne sont pas encore connus jusqu'ici.
Les esters de ces acides I avec des :alcools basiques, par exemple avec des mono- et dialkylamino, pipéridino-, morpholino-, pyrrolidino- alkanols, des pyrrolidinols, pipéridinols, cyloalkanols à substituants basiques, etc, n'ont pas davantage fait l'objet d'une description.
Il était bien connu que les esters o( -alkyl- et [alpha] -alkéhyl- phénylacétiques d'alcools basiques exercent une excellente action spasmo- lytique. [B.N. Halpern :Arch. int. 'Pharmacodyno Therap. 59, 149 (1938) et DRP 702.362, Brit. P 483.704, Br. Fr. 831.363].
D'après les expériences de Halpern (loc.cit.), on rencontre dans les esters basiques- des acides phénylacétiques de formule ;
EMI1.2
un maximum d'activité quand le substituant R = C3H7. Les composés dans lesquels R signifie un radical butyle ou amyle sont déjà beaucoup moins actifs.
On a trouvé avec surprise que les esters phénylacétiques à substituant basique répondant à la formule donnée au début ont une action ence beaucoup plus forte que ceux mentionnés ci-dessus qui ont été étudiés par Halpern. Le tableau suivant montre numériquement cette relation :
Comparaison des toxicités, de l'activité neuro- et musculotrope spasmoly- tique des esters basiques de formule générale
EMI1.3
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EMI2.1
<tb> R3 <SEP> n <SEP> rapport <SEP> entre <SEP> les <SEP> doses <SEP> de <SEP> toxicité <SEP> prodo
<tb>
<tb> et <SEP> celles <SEP> de <SEP> papavérine
<tb>
<tb> (resp.atropine) <SEP> exerçant <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> en
<tb>
<tb> la <SEP> même <SEP> action <SEP> envers <SEP> mg <SEP> :
<SEP> 20 <SEP> g
<tb>
EMI2.2
BaCl2 acétylcholine -OH3 2 7,6 88 12,0 ...cH3 3 2,6 170 3,5 dG2H5 2 2,5 41 8,0 ",a2H5 3 2,4 41 3,5 mC3H7(n) (Propi- 2 1,3 14 5,0 van) =C3H7(n) 3 1,7 15 1,0 =C3H7(i) 2 3,9 14 3,7
EMI2.3
<tb> -C3H7(i) <SEP> 3 <SEP> 1,5 <SEP> 10 <SEP> 2,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> -C4H9(n) <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 20 <SEP> 3,7
<tb>
EMI2.4
CH9 E n) 3 1,1 15 7,5 -CHzCH(CH3)2 2 1,4 13,5 3,7 mCHZCH(C 3)z 3 1,5 12 1,7 -CH (CH3)CH2CH3 2 0,91 6,6 8,7 -CH (CH3)CH2CH3 3 0,60 5,8 7,5
EMI2.5
<tb> -C5H11(n) <SEP> 2 <SEP> 1,3 <SEP> 30 <SEP> 1,75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> -C5H11(n) <SEP> 3 <SEP> 1,5 <SEP> 29 <SEP> 2,5
<tb>
EMI2.6
GHZCH2CH(CH3)2 z 1,2 21 3,7 -CH2CH2CH(CH3)2 3 1,3 21 2,0 -cH(CH3)cHZCHZCH3 2' 0,95 23 3,7 ..,CH(CH3CH2CH2CH3 3 1,1 22 1,75 -CH rCH=GH2 2 1,9 32 15,0 -GH2-CH=CH2 3 2,6 28 3,7 -Cyc10he1 2 1,7 4,1 5,
0
EMI2.7
<tb> -Gyclohexyl <SEP> 3 <SEP> 0,69 <SEP> 6,3 <SEP> 1,75
<tb>
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Il était du reste déjà connu que les esters basiques des acides de formule
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ont une action spasmolytique (voir Brit. P. 642.016). On y renseigne les substituants R suivants comme étant actifs R = butyle, isobutyle, amyle, hexyle, heptyle. Mais il n'a pas été reconnu qu'en particulier la ramification sur le premier atome de carbone de la chaine latérale causait un bond dans l'augmentation de l'activité.
En se fondant sur les expériences de B. N. Halpern on ne pouvait donc s'attendre à ce que les esters basiques dont la formule est donnée au début présentent une activité pareillement puissante et qu'ils pouvaient surpasser en compatibilité, pour une activité comparable par ailleurs,en partie même les antispasmodiques connus., comme par exemple le phényl-cyclo- hexyl-acétate de diéthylaminoéthyle.
Les esters considérés présentent en outre une activité analgé- sique centrale excellente. Des essais systématiques ont montré également ici qu'avec les esters des acides de formule I il existe un maximum d'ac- tivité considérable alors quee les esters des acides déjà connus antérieu- rement (par exemple l'acide de phényl-valérianique) n'agissent que faible- ment ou pratiquement pas du tout.
On peut préparer les nouveaux esters basiques par des procé- dés connus en soi, par exemple en faisant réagir des acides de formule I, ou encore leurs dérivés fonctionnels réactifs, par exemple les halogé- nures, esters d'alkyle ou d'aryle, anhydrides, anhydrides mixtes, comme par exemple ceux avec l'acide sulfurique, l'acide carbonique l'acide phos- phorique, etc., les nitriles, les cétènes correspondants, avec les alcools basiques voulus.
Ensuite, les esters basiques ainsi obtenus peuvent eétre convertis en leurs sels ou sels quaternaires au moyen d'alkyl-, aralkyl-, alkényl-halogénures; -sulfates, alkyl- ou aryl-sulfonates ou aussi en N- oxydes au moyen des agents d'oxydation usuels (par exemple au moyen d'acide peracétique, d'acide perbenzoïque, d'eau oxygénée, etc.)
Il est de plus possible d'obtenir certains esters basiques par réaction des esters réactifs correspondants des alcools basiques avec les acides ou les sels des acides de formule I. On arrive ici également à préparer directement les sels quaternaires ou les N-oxydes des esters dé- sirés en mettant réagir des., sels quaternaires ou des N-oxydes d'esters réactifs des alcools basiques avec les acides ou leurs sels.
Du reste, on peut réaliser aussi la préparation de certains esters basiques en faisant réagir des esters de formule
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dans laquelle Z signifie un reste aisément séparable, par exemple un atome d'halogène, un reste alkyl- ou arylsulfonoxy., avec des bases primaires ou secondaires . Au lieu des bases secondaires on peut également faire réagir des bases tertiaires pour obtenir ainsi directement les sels qua- ternaires des esters basiques.
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Lorsqu'on veut préparer des esters d'acides de formule I dans lesquels X signifie un groupe hydroxy, on peut employer les procédés décrits plus haut en apportant de légères modifications adéquates. On peut par exemple faire réagir des dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule I, qui contiennent le groupe hydroxy sous une forme protégée avec des alcools à substituant basique et ensuite convertir dans l'ester obtenu le groupe hydroxyle protégé en groupe hydroxyle libre. Dans ce procédé, on
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protégera avantageuseenent dans l'acide I le groupe hydroxyle par un radi- cal qui.. après la réaction, est de nouveau séparable notamment par hydrolyse
EMI4.2
ou hydrogenolyse.
Ainsi, on peut remplacer ?t hydrogène du groupe hydroxyle par exemple par réaction avec. un ester d'acide halogéno-carbonique.. un halogénure d'acide alkyl- ou arylsulfonique, un halogénure d'acyle ou d'aroyle, par de's" restes correspondants, ou encore par le reste benzylq benzhydrye ou carbobenzoxy. Ces restes se laissent ensuite de nouveau aisément séparer dans l'ester basique formé par hydrolyse alcaline ou acide ou par de l'hydrogène activé catalytiquement. (Principalement par l'emploi de catalyseurs au palladium.) De cette manière on peut par exemple conver- tir aisément les acides en leurs halogénures et faire réagir ces derniers avec : les amino-alcools.
Eh général on choisira toutefois pour la prépa- ration d'esters de tels acides le procédé plus simple de réaction directe des esters réactifs d'alcools à substituant basique avec des acides de formule I.
Il est évidemment possible ausi, au lieu d'aminoalcools di-
EMI4.3
substitués de faire réagir des. aminoalcools monosubstitués9 ou des amino- alcools bisubstitués dans le groupe amino qui contiennent comme second substituant un reste séparable par hydrogénolyse, avec les acides mentionnés
EMI4.4
puis de séparer de nouveau ce reste par hydrogenolyse dans l'ester à subs- tituant basique ainsi obtenu.
De manière analogue, on peut modifier la réaction décrite, plus
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haut d'haloalkylesters avec des dialkylamines' pour que.. à la place des dialkylamines on utilise des monoalkylamines ou des monoalkylbenzyl- ou -benzhydrylamines, etc, et qu'on sépare ensuite par hydrogénation le groupe séparable par hydrogénolyse de la manière déjà indiquée.
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Quand on utilisée un aminoalcool disubstituép on peut choisir notamment le deuxième groupe séparable par hydrogenolyse dans la série suivante : reste benzyle.'" reste benzhydryle, reste trityle, reste carboben- zoxy. La scission par hydrogénolyse d'un de ces -reste se fait de préfé- rence avec de l'hydrogène activé catalytiquement. Gomme catalyseurs on utilise du noir de palladium, du charbon palladié (dans le cas de thio- esters : des sulfures de.} molybdène, etc.). De préférence on soumet à la. scission par hydrogénolyse les sels des esters basiques par exemple les, chlorhydrates.
Ci-après on décrira plus en détail la fabrication de quelques esters basiques de certains des acides -Mentionnés.9 sans que ceci constitue une limitation pour le présent brevet.
Exemples.
EMI4.7
l.) 2--ohénvl-3-méhtvl--oentanoate de 3diéthvlaminopropyle.
A partir de 30 g d'acide 2 phényl 3méhtyl=pentanoique et de 45 g de chlorure de thionyle on prépare le chlorure de manière connue en soi. (Ebullition dans 100 cm3 de toluène absolu., distillation partielle du solvant, nouvel apport de toluène, nouvelle élimination par distillation puis complément à l'éther). On réunit ce chlorure à une solution de 25 g de 3-diéthylaminopropanol dans 25 cm3 de pyridine absolue. On laisse reposer pendant 24 heures.. on ajoute ensuite de la glace et 200 cm3 d'acide acétique 2N, on agite à fond puis on sépare la couche aqueuse. On rend celle-ci for- tement alcaline avec une solution de carbonate de potassium et on extrait ensuite par agitation avec.de l'éther.
On lave la solution étherée avec de
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l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Le résidu est alors distillé sous vide poussé. On obtient ainsi 29 g, soit 61% de la théorie, d'ester basique lequel bout à 110-112 C sous 0,04 mm. On obtient le chlo- rhydrate fondant à 116-117 C par traitement d'une solution étherée de l'ester avec de l'acide chlorhydrique étherée et précipitation des cristaux obtenus à partir d'un mélange acétone-éther. Il se dissout bien dans l'eau avec un pH = 6, l'éthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, peu dans l'é- ther et l'éther de pétrole.
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2.) 2-Dhénvl-3-méDentanoate de 2-diéthvlaminoéthvle.
On chauffe à 175-185 C pendant 1 heure 24 g de 2-phényl-3-mé- thylpentanoate de méthyle avec 30 g de diéthylaminoéthanol et 0,5 g de méthylate de sodiumo On chasse ensuite le méthanol par distillation. On enlève sous vide le diéthylaminoéthanol en excèson dissout le résidu dans 300 cm3 d'acide acétique 2N, on extrait la solution acide par agita- tion avec de l'éther et on alcalinisé avec une solution concentrée de carbonate de potassium et de la glace. On poursuit le traitement comme eexpliqué dans l'exemple 1. On obtient ainsi 20 à 21 g de l'ester basique
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(60% de la théorie). leequel bout sous 0a03 mm vers 98sl00 C. Le chlorhy- drate de l'ester fond à ll13.3 C et le méthobromure à 100m1.41 C.
3.) On e obtenir éealement l'ester décrit en 2 en opérant comme suit:.
On traite 1 mole de phényl=sec.butylcétène dans le quadruple de benzène avec 1 mole de diéthylaminoéthanol. On laisse reposer le tout pendant 24 heures, on ajoute dee l'acide acétique dilué et on agite à fond.
On lave ensuite la solution acétique avec de l'éther, puis on alcaline avec une solution concentrée de carbonate de potassium et on reprend l'huile qui s'est séparée dans de l'éther Après séchage et élimination de l'éther" par distillation, on distille le( résidu sous vide poussé. On obtient l'ester basique recherché avec un rendement en moyenne de 65 à 70% du rendement théorique.
EMI5.3
) 3=méthv1-2-DhénvlDentanoate de h On chauffe à ébullition pendant 14 1/2 heures 30 g d'acide 3méthyl-2. .phénylpentanoique, 28 g de N ( /3 -chloropropyl)- morpholine, 20 g de carbonate de sodium et une pointe de spatule d'iodure de sodium, le tout dans 100 cm3 d'isopropanol absolu. On en sépare par filtration sous vide les sels minéraux formés, on évapore l'isopropanol à 50 C et on dissout le résidu dans 200 cm3 d'au et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La suite du traitements se fait comme dans les exemples précédents.
On obtient ainsi 3792 g, soit 74,7% de la théorie, d'ester basique bouil-
EMI5.4
lant à 135-138 F sous fl,Ofl2 mm. Son chlorhydrate fond à 120-122 F.
5.) De la même manière que décrit plus haut on botient l'ester de 3-pyrro- lidinopropyle avec un rendement de 70% sous la forme d'une huile incolore
EMI5.5
bouillant à 120-122 C sous 0,002 mm.'Son chlorhydrate fond à 96,5-9g C, le méthobromure fond à 84p5-860C.
A l'aide d'un exemple on va décrire brièvement la préparation d'un sel quaternaire
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6.) Bromométhvlate de 3-méthv"'2-Dhén:vl-"Qntanoate de 3=DiDéridin*roDvle.
On dissout dans 260 cm3 d'éther absolu 15,? g de 3-méthyl-2phényl-pentanoate de 3-pipéridinoproyle. Tout en refroidissant avec de la glace on introduit dans cette solution 24 g de bromure de méthyle. Le sel quaternaire se séparant en une huile cristallise après un certain temps et on peut le faire recristalliser ensuite à partir d'acétone en ajoutant de l'éther. On obtient 12,7 g soit 62% de la'théoriede bromo-
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méthylate, lequel fond à 121,126 C. '
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?. ) 3-méthvl-2-Dhénvl-Dentanoate de 2oêthv7amïnoéthvle .
On peut obtenir ce composé en faisant réagir du 3méthyle 2 phényl-pentanoate de 2-bromoéthyle avec de l'éthylamine dans du benzène ou du dioxane. On peut encore l'obtenir de la manière suivante : On fait réagir de la manière, usuelle 1 mole de chlorure de 3-méthyl-2- phényl-pentanoyle avec du N-benzyl-N-éthyl-aminoéthanol pour obtenir
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l'ester basique bouillant à 151-152110 sous 0,01 mm. Ensuite on hydrogénise en autoclave à secousses 8 g de 3.mêthyl phényl pentanoate de N-éthyl- N-benzylaminoéthyle (0,0226 mole), en présence de 12,6 cm3 d'acide chlorhy- drique alcoolique, 50 cm3 d'éthanol absolu et 4 g de charbon à 5% de palla- dium? Au bout de 5 à 10 minutes Il-*absorption d'hydrogène cesse.
On sépare par succion le catalyseur et on concentre sous vide le filtrat jusqu'à quelques cm3. On traite alors avec 25 cm3 d'éther et après addition de 75cm3 d'éther de pétrole (30-45 C) on sépare par succion le précipité ob-
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tenu. Point de fusion : 119-124'oc., 2,5 g précipité. partir de benzène/ éther point de fusion : 125-128 F, rendement 30% de la théorie en chlo- rhydrate. CI calculé .3 Il,83%, Cl trouvé : 11,76%.
On concentre le filtrat d'éther-éther de pétrole, on sèche le résidu dans un exsiccateur,on dissout ensuite dans un peu d'acétone et on précipite à l'éther. Point de fusion :92-96 C, 3,6 g, précipité à partir de benzèneléther, point de fusion 100-101 C 3g = 45% de la théorie, de nouveau précipité à partir de benzène/éther, point de fusion : 100-102 C
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2,5 g ; Cl calculé 11,8% Cl trouvé : 11,72. Les cristaux primaires préci- pités et les fractions obtenues à partir du filtrat consistent manifestement en des représentants de deux formes stéréoisomères.
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80) méthvl 2-phénvl=f2Oloentènoate de 2-diéthvlaminoéthvle.
On fait bouillir ensemble sous ,reflux pendant 7 heures 15 g d'acide >méthyl-2aophényl-(2)-penténo ique, 10,8 g de chlorure de diéthyl- aminoéthyle- et 60 cm3 d'isopropanol absolu. Ensuite on concentre sous vide, on extrait le résidu avec 100 cm3 d'éther et ensuite à deux reprises avec de l'acide acétique dilué. On lave les solutions aqueuses acides réu- nies avec de l'éther et après addition d'une solution concentrée de carbona- te de potassium, on reprend dans l'éther l'ester séparé. On sèche la solution étherée, puis on évapore et on distille sous vide poussé le résidu. On obtient l'ester basique sous la forme d'une huile incolore,
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bouillant à 107-108,ou sous 0,004 mm.., Le poids s'élève à 13,2 g, ce qui xeDrésente un rendement de 58%.
Chlorhydrate :
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précipité à partir de benzène/éther : point de fusion : â 108110 C, substan- ce cristalline blanche. Aisément soluble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone et le chloroforme.
Méthobromure : préparé à partir de l'ester avec du bromure de méthyle dans l'acétate d'éthyle ; point de fusion 95-97 C.
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9.) 2 hvdroxv-nhénvl tilnentanoate de 2-diéth.ylami noéthvl. y On fait bouillir sous reflux pendant 2 heures 9 g d'acide 2hykoxy--phényl 3méb;lpntanoiqus: dans 100 cm3 d'isopropanol avec 6,8 g de chlorure de diéthylaminoéthylee. Le chlorhydrate de l'ester formé se sépare par cristallisation au refroidissement. Après quelques heures- on le sépare par succion et on le fait recristalliser à partir de 90 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 12,2 g soit 81 % de la théorie, de chlorhy-
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drate fondant à 167-1680C. A partir de ce dernier on peut préparer l'ester basique libre par traitement avec une solution de carbonate de sodium. A partir de l'ester basique on peut obtenir le bromométhylate par réaction avec du bromure de méthyle dans l'éther.
Le bromoéthylate ' après recris-
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tallisation à partir d'acétone/éther, fond à 11,,11.3 G.
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10.) 2- dro -2- é m't l nt oate de 3-dµthvlaminoproDzleo
Celui-ci s'obtient comme dans l'exemple 9. Son chlorhydrate fond à 116-117 C,son bromoéthylate à 127-128 C.
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Il.) 3-méthyL-2-Dhenvl-Dentanoate de 2-diéthvlaminoéthvl thol.
On introduit 25 g de chlorure de 3-méthyl-2-phényl-pentanoylo dans une solution de 17,5 g de 2-diéthylaminoéthanethiol dans 100 cm3 de benzène. On laisse reposer pendant un jour, puis on fait bouillir pendànt 1/2 heure au bain-marie et refroidit . On dilue avec de l'éther, sépare
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les deux couches formées et extrait à l'eau la couche benzè:aa/éther. On réunit la couche inférieure cet l'extrait aqueux et on alcalinise le tout avec une solution de carbonate de potassium. On reprend dans l'éther l'huile qui se sépare, on sèche la solution étheréee puis on l'évapore.
On fractionne le résidu sous vide poussé. On obtient l'ester thiolique sous la forme d'une huile faiblement colorée en rouge, qui bout à 117- 120 C sous 0,01 mm, à raison de 29 à 30 g, soit environ 80% de la théorie Le chlorhydrate de l'ester thiolique, après précipitation à partir d'a-
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cétone/éther fond à 116-11900J le méthobromure fond de façon peu nette entre 100 et 120 C.
12.) ' -2- ' e ta ate de 3ediéthYlaminoDroDz)thi.o(,
De la même manière que décrit dans l'exemple 11 on obtient l'ester thiolique à partir de 25 g de chlorure d'acide et de 19,3 g
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de diéthylaminopropanahl5.3. dans 100 cm3 de benzène. L'ester produit forme un liquide incolore qui bout à 125 C sous 0,05 mm. Le chlorhydrate de l'ester', précipité à partir d'acétate d'éthyle/éther, forme une poudre cristalline fondant à 89-91 C.
13.) L'ester décrit dans l'exemple 12 s'obtient aussi lorsqu'on chauffe 30 g d'ester phénylique avec 75-80 g de diéthylaminopropanethiol en présence de méthylate de sodium pendant quelques heures à 120-130 C.
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1/.. ) .0 2- ' ' n a de 2-diéthvlamineéth:'(;:Le.
A. 20,4 g de 2-phényl-3-méthyl-pentanoate de diéthylaminoéthyle 100 cm3 de CHCL3 pur.
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B. 13,7 g d'acide ¯perbenzoique (déterminé titrimétriquempnt) 295 cm3 de CHCl3 On refroidit à 0 G la solution A et, tout en .refroidissant à la glace 0-10 C, on ajoute la solution B, refroidie elle aussi à la glace, en l'espace de 20 minutes. On conserve le tout en glacière à -10 C pendant 4 semaines. On extrait-alors avec 300 cm3 d'une solution demi-saturée de carbonate de sodium, on sèche la couche chloroformée avec du carbonate de sodium solide et on évapore à sec sous vide. On reprend le résidu dans 120 cm3 d'éther absolu, on sépare par filtration un peu de benzoate de sodium et on évapore de nouveau à sec sous vide. Le 'résidu est brunâtre, épais, soluble dans l'eau.
On poursuit la purification de la substance par distribution continue en contre-courant entrer 400 cm3 de méthanol à 90% et 600 cm3 d'éther de pétrole à bas point d'ébullition, dans une colonne d'anneaux
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xasclx3g err, argile. On rejette la couche d'éther de pétrole, on filtre la couche méthanolique avec du charbon, puis on évapore à sec' sous vide à 40 C. 6n dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthe:f absolu, on filtre la solution et on évapore à sec et sous vide le filtrat. Le résidu, qui est une huile, est purifié encore quelques fois par distribution en contre- courant.
On obtient ainsi le N-oxyde en de beaux cristaux blancs fon- dant entre 85 et 86 C.
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C18H2903Nfj P.M. 307,3 cale. : C 70,43 H 9,53 N 457% trouvé: C 70,73 H 9,71 N 4,71%
Le nouvel N-oxyde se dissout facilement dans l'eau, les alcalis, les acides et tous les aolvants organiques à l'exception de l'éther froid et de l'éther de pétrole. Sa solution aqueuse n'a qu'une réaction faiblement alcaline (pH 8-9), et cependant on n'obtient que la neutralité lorsqu'on ajoute exactement une mole de HCl N.
De la même manière que celle décrite dans les exemples précé- dents, on obtient en outre les esters suivants de l'acide 2-phényl-2-
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méthyl-pentano'ique : 2-diméthylaminoéthyle, P.E. 11 mm : 164-166 C;
P.F. du chlorhydrate 97-98 C, du méthobromure 113 C.
2-diisopropylaminoéthyle, P.E. 0,015 mm : 123-125 C;
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P.F. du méthobromure 144-146 G 2-pyrrolidinoéthyle, P.E. 10 mm : 192-194 C;
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P.F. du chlorhydrate 114 F, du méthobromure 70 C.
2-pipéridinoéthyle.. P.E. 0(,005 mm : 125-%27 G;
P.F. du chlorhydrate 117 C, du méthobromure 113 C.
2-lupétidinoéthyle P.E. 0,003 mm : 128-140 C;
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P.F. du chlorhydrate 67oC, du méthobromure 12/-w.26 C.
2=morpholinoét..yle, P.E. 0,01 mm : 130+O131 G; P.F. du chlorhydrate 115-117 Gj du méthobromure 17.I..116 C; 3-diméthylaminopropyles PoEo 0,001 mm : 90-92 0; PlF.. du chlorhydrate llo,5-112 c, du méthobromure 109-11 C.
3-diisopropylaminopropyleg P.E. 0,003 mm : 102-10500.
3-pipéridinopropyle, P.E. 0,002 mm : 120-122 F.
P.F. du chlorhydrate IZ/.,.l2boC, du méthobromure 124-126 0..
3-lupétidinopropyle., P.E. 0,005 mm : 13À-136 C; Polo du chlorhydrate 120-122 C.
2aodiéthylaminopropyle, P.E. 10 mm : 183-185DO; P.F. du méthobromure 75-76oCa 3-diéthylaminopropyle (2), P.E. 10 mm 175-177 C; P.F. du chlorhydrate 55 C.
4-diéthylaminobutyle., P.Ea 0,001 mm : t 10> .105 Ga 5-diéthylaminopentyle, P.E. 0,01 mm : 127 129 F.
3.diméthylaminey,2g2-dâ.mét,h.ylpropyle, P.E. 0,01 mm : 102-1050C; P.F. d méthobromure 112-1160C.
3-diéthylaminooo2,2-diméthylpropyle, P.E. 0,005 mm : 1151.6 Ca >pyrrolidinD-2,2,- diméthylpropyle, P.E. 0,005 mm : 111-113 G P.F. du méthobromure (sans netteté) 60m70 C.
3pipérid.no-2=?-diméthylpropyle, P.E. 0,01 mm : i35-137 C.
3-morpholino-2,2-diméthylpropyle, PaEo 0,01 mm : 13,11.1 C.
5-diéthylamino-pentyle (2), P.E. 0,005 mm : 112-113 C.
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2-diéthylaminoéthoxyéthyle : P.E. 0,002 mm : 13'1 139 F.
1=méthyl pyrroiïdyle(3): P.E. 0,01 mm : 124-125 F; P.F. du méthobromure : 114-116 C.
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1-éthyl-pyrrolidyl-méthyle(3), P.E. 0,015 mm : 131-133 C.
1-méthyl.ér.il .(3) : P.E. 0,005 mm : 105-108 C; ' P.F. du méthobromure 91-93 C.
71-éthy.-pipéridyle(3)p P.E. 0,01 mm : 121-124.
1-méthyl pipéridyle(L), P.E. 0,05 mm : 102-104 C; P.F. du chlorhydrate 85-86 C du méthobromure l38-7.L,.0 C , du méthosul-
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fate 110-112 C.
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héthyl-pipéridyle(4), P.E. 0,005 mm : l.l,t-116 C; b.F, du chlorhydrate 99-102 C, du méthobromure (sans netteté) entre 80 et !L80oc.
1-diméthylamino-cyclohexyle2)., P.E. 0,007 mm : g l2G122 C; P.F. du chlorhydrate, 164 C, du méthobromure 143 C.
1-die'*thylamino-cyclohexyle(2)., P.E. 0,005 mm : 129-132 C.
Les esters suivants de l'acide 2-phényl-pentanolque peuvent s'obtenir
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de manière analogue :
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2 diéthylaminoéthyle, P.E. 0,02 mm : 101-103 C; P,.'F. du chlorhydrate 109,5-111 C, du méthobromure 13&136 ce 3-diéthylaminopropyle, P.E. 0,02 mm : 112-115 C; P.F. du chlorhydrate 129+131 F, du méthobromure 105-107 F.
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Peuvent s'obtenir de manière analogue les esters suivants de l'acide
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2-phényl-3-méthyl-hexanoique : 2-diéthylaminoéthyle, P.E. 0,05 mm : 109-111 P.F, d1l. chlorhydrate 96-970C., du méthobromure 120-121 C.
3-diéth!.Lami:p,ra, P.E. 0,01 mm : .1..I-11.3 C; P.F. du chlorhydrate 112-113 F. de l'acide 2ooocyclohexyl->méthyl-pentano±que : 2-diéthylaminoéthyle, P.E. 0,008 mm : 105-10goC; P.F. du chlorhydrate 123-124 F, du méthobromure 122-125 C.
3oediéthylaminopropyle, P.E. 0,01 mm : 1?.1.-126 C;
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P.F. du chlorhydrate 125-126 C, du méthobromure 100-102 C.
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de l'acide 2-(2'-méthy1phényl)-3-méthyl-pentanoique : 2-diéthylaminoéthyle, P.E. 0,04 mm : 106-108 C; P.F. du chlorhydrate 1.Z.7 119 C .
3-diétl.haminoprogyle, P.E. 0,,01 mm : 115-118 C; P.F. du chlorhydrate 125-127cl. de l'acide 2-(2'-méthylphényl)-3-méthyl-hexanolque : 2-,diéthjylam3.noéthyle, P.E. 0,03 mm : io9-u2 G; P.F. du chlorhydrate 11/115 C.
3-diéthylaminopropyle, P.E. 0,05 mm : 126-129 C; P.F. du chlorhydrate 1l4-l16 c. de l'acide 2.(3's4'-dzméthylphényl)-3.améthyZ pentanoique ,1 2-diéthylaminoéthyle,g P.E. 0,02 mm : 128-131 c; P.F. du chlorhydrate 121-122 C. - de l'acide 2=thiényl-3-méthyl-pentano ique : 2-diéthylaminoéthyle, P.E. 0,06 ;mm : 119 C; P.F. du chlorhydrate : 102-103 q, du méthobromure 7l.-75 C.
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3-diéthylaminopropyle, P.E. 0,04 mm : 130-132 0;
P.F.du chlorhydrate 109-110 C.
1-méthyl-pipéridinel (4), P. E. 0,02 mm : 120-123 C;
P.F. du méthobromure 122-123 C.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de nouveaux esters basiques, de leurs sels, de sels quaternaires et de 11-oxydes d'acides de formule générale
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dans laquelle R représente un radical phényle, cyclohexyle. ou thiényle, éventuellement substitué par OH, alkoxy, alkyle ou halogène, R un radical méthyle ou éthyle, R un radical étryle, propyle ou butyle, X de l'hydrogène ou OH, Y de l'hydrogène ou, ensemble avec X, une liaison carbonée, caractérisée en ce qu'on fait réagir des acides de formule I ou respecti- vement leurs dérivés fonctionnels réactifs avec des alcools à substituant basique ou respectivement leurs sels quaternaires ou N-oxydes,ou bien des acides de formule I ou respectivement leurs sels métalliques avec des esters réactifs d'aminoalcools ou respectivement leurs sels quaternaires ou N-oxydes,
ou en ce que, dans des esters alkylés d'acides de formule I, qui contiennent dans l'alkyle un substituant échangeable contre des groupes basiques, on échange ce groupe contre le groupe basique voulu, et en ce qu'au besoin on convertit les esters ainsi obtenus en leurs sels d'addition ou sels quaternaires ou N-oxydes.