BE512433A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES 
CHIMIQUES. 



   La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de composés chimiques nouveaux qui présentent un intérêt en thérapeutique et comme intermédiaires dans la production d'autres composés chimiques. 



   La présente invention concerne plus particulièrement des composés ayant la formule 
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 formule dans laquelle R est un radical hydrocarbonyl ayant de 1 à 7 atomes de carbone, Y est un radical aliphatique acylamino-carboxylique et X est S   au SO2. Le radical hydrocarbonyl R comprend : les radicaux aliphatiques, cycloaliphtiques, carbocycliques arylés et benzyliques ayant de 1 à 7 atomes de carbone et représentés par exemple par : lesradicaux alkyl ramifiés et   non ramifiés tels que   métbyl,   éthyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl,   n-heptyl,   isoamyl, etc...., les radicaux   alkényl   tels que allyl,   méthallyl,   etc...., les radicaux   cycloalkyl,   tels que cyclohexyl,   cyclopentyl,   etc...., le radi- cal benzyl;

   le radical phényl; enfin, les radicaux   ortho-,   méta-et   paratolyl..   



  Les radicaux acylamino représentés par X comprennent à la fois les radicaux acylamino carboxyliques aliphatiques saturés et non saturés dans lesquels le groupe acyl-carboxylique aliphatique peut être considéré comme dérivant d'un acide carboxylique aliphatique. Ainsi, par exemple Y peut être constitué par un reste   alkanoylamino,   haloalkanoylamino, nitroalkanoylamino, alkyl-mercapto, alkanoylamino,   etc..... On   préfère utiliser en particulier les radicaux   acyla-   mino-carboxyliques aliphatiques inférieurs acycliques contenant 1 à 4 atomes de carbone.

   Ce groupe préféré de radicaux acyl comprend par exemple les rec- 

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 tes acétylamino, dichloroacétylaminc, dibromoacétylamino, bromoac'tylam o, beta-chloropropionylemino5 difl..oroacétlamino, alpha-chloropropionylamino, trichloroacétylamino, nitroacétylamino5 méthßhercaptoacétylamino, méthylsul- fonylacétylamino, éthylmercaptoacétylamino, butynylamino, alpha-métbylpropio- nylamino, alpha-alpha-dichloroproçi,onylanino, iadoacétylamino, cyanoacétyla- mino, méthoxyacétylamino, aorylylamino, alpha-hydroxypropionylamino; etc... 



   Les groupes ci-après des composés que concerne la formule générale donnée ci-dessus représentent les produits conformes à la présente invention (dans chaque cas X signifie dans les formules ci-après S ou SO2): 
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 Les 2-haloalkancrjlamino-l-lt,4-alkvlmercaptbphênfl)-1,3-propanE,- diols et les 2mhaXoalkanoyiamino 1 (Ialkîsxlfony2.phénl) ,3 propanediols, ayant la formule : 
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 Les 2-alkanoylanino-1-(4-al.%Ylmercaptophényl)-1,3-propanediols et les 2=a1kanoylamino=1=5-a1ky15'd.lfOIlylphényl)-1,3=propanediols, ayant la formule: 
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 Les 2mhaZoaliLanoylaminc7m(/ a'ényïmercaptophény2) l,3mpropa- nediols et les 2-haloalkanoylanino-1-(4-alkényl-sulfonylphényl)-1,3-propane- diols, ayant la formule :

   
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 Les 2 ha3oalkanoylamiaolml=benzylmexcaptophényl) 3.,3mpropanem diols et les 2-h8loalkanoylanino-1-'(4-benzyl-sulfonylphényl)-1,3-propanediols, ayant la formule : 
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 Les 2 nit oa2kad.amïaoA(4mallmercs.ptophénr),3 popa.em diols et les 2mnitroa3.ka;olamino.lna3kr.ms.l.fonylphép;.) .,3propanedios; ayant la formule : 
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 Les Zalkylakano.amino  (4 a-lyimercaptophén)ml,3mproparie diols, et les 2aalkvi.alkanaLsms.ao 14 aiky:L sv3fonyiphén) 1, propanediols, ayant la formule : 
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 Les 2 haloalkano,yiaminomL.(. phénylmercapto-phényi)-I,3-propane- diols et les 2-haloalkanoriaminoi-(.-phénxï-suifonyiphényl)-1,3-propanediols, ayant la formule ;

   
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 Les 2-nitroalkanoylamino--I-(4-CYcloalkylmercaptophényl)-1,3-pro- panediols et les 2-Nitroalkanoylamino-1-(4-cycloslkylsulfonylphényl)-1,3-pro- panediols, ayant la formule : 
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 Les acylaminocar'boxylel.(, hydrocarbonyimercaptophényl) 1.,3m propanediols portant en 2 un reste aliphatique et les acy5.am.no-carboxyle I. 



  (4 hydrocarbonylsuifor.plphényl)2,3mpropanediols portant en 2 un reste alipha- tique obtenus par le procédé de l'invention, sont utiles comme agents anti- biotiques et en particulier comme agents   anti-microbiens.   Ils présentent par exemple une activité bactéricide et bactériostatique   vis-à-vis   des bac- téries gram-négatives et gram-positives et vis-à-vis des organismes de 
Rickettsies. Les nouveaux composés sont également utiles comme   intermé-   diaires dans la préparation d'autres produits organiques intéressants. 



  Ainsi, on peut par exemple les hydrolyser à chaud à l'aide d'acides minéraux 
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 forts pour obtenir les 2-amino-l-(4"hydrocarbonyl-mercaptophényl)-l,3-propane- diols et les 2.am.no-l-(Ihydrocaxbonylsulfonylphényl) .,3-propanediols corres- pondants. En outre, les 2-amino-1-(/-hydrocarbonylmercaptophénx3.)-1,3-propa- nediols constituent des produits intermédiaires utilisables dans la production des 2dam..no1-{l-hydrocarbonylsulfonylphényl)-1,3=propanediols comme on va le montrer ci-après. 



   Conformément à la présente invention on obtient les carboxyle- 
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 acylaminom(l hydrocarbonyl.mercaptaphényl) 1,3-propanediols portant en 2 un reste aliphatique nouveau grâce au procédé que l'on va décrire maintenant. 



  On traite une   alpha-carboxyle     acylamino..(aliphatique)-4-     bydrocarbonylmercap-   toacétophénone de la formule II avec de la formaldéhyde en présence de bicar- bonate de sodium ou d'un catalyseur de condensation alcalin équivalent, ce 
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 qui donne une alpha-carboxyle-acylamino (a:Liphatique)-beta-hydroxy-4-hydrocar- bonylmercaptopropiophénone (III); on réduit le dérivé de propiophénone (formu- le III ainsi obtenu en le traitant avec un   alkoxyde   inférieur de l'aluminium 
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 oxydable, ce qui donne le 2-carboxyle-acylamino (aliphatique)-1-(4-hydrocar-   bonylmercaptophényl)-1,3-propanediol   (formule Ia).

   Les réactions du procédé de l'invention sont représentées par les équations suivantes : 
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 Dans la phase initiale du procédé ou hydrdxvméthylation on fait réagir la formaldéhyde à l'état gazeux à l'état de solution aqueuse car alcoo- lique ou la para.formaldéhyde avec l'acylaminophénone (II) o - -Cette réaètion s'effectue plus avantageusement à 20 - 50  C, bien que l'on puisse travail- ler à des températures considérablement au-dessus et au-dessous de cette gam- me, par exemple de l'ordre de 0  à 70 C, en obtenant des   résultats 'satisfai-   sants. La quantité de catalyseur utilisé n'est pas déterminante, mais on pré- fère utiliser pour obtenir les meilleurs résultats la quantité la plus fai- ble de catalyseur suffisant pour obtenir une vitesse de réaction raisonnable. 



  En général de 0,01 à 0,10 mole de catalyseur sont suffisants pour donner des résultats satisfaisants. 
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  On peut effectuer la dernière phase du procédé conforme- l'in- vention ou la réduction en traitant le dérivé de propiophénone (III), obtenu par hydroxynéthylation, avec un alkoxyde inférieur oxydable de l'aluminium. 



  On effectue cette phase de réduction au sein d'un solvant organique constitué avantageusement par un alkanol secondaire inférieur. Pour des raisons prati- ques, on préfère utiliser un alkanol inférieur correspondant à   l'alkoxyde   in- férieur. On peut effectuer la réduction en chaffant le mélange de réaction à 20  - 100  C pendant plusieurs heures ou jusqu'à ce que la réaction soit 
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 achevée. Lorsqu'on utilise comme solvant un alkanol infépieur, on fait en général bouillir le mélange de réaction tout en assurant une ,distillation lente du composé carbonylique,   c'est-à-dire   de l'aldéhyde ou ,de l'acétone, qui se forme par oxydation de l'alkanol inférieur pendant que la réduction du dérivé de propiophénone (III) a lieu simultanément.

   On préfère générale- ment utiliser comme agent réducteur   l'isopropoxyde   d'aluminium dans   l'isopro-   panol ou le   butoxyde   (sec.) d'aluminium dans le butanol secondaire. Bien que l'on puisse utiliser pour la réduction une quantité aussi faible qu'un équi- valent de l'alkoxyde, on préfère généralement utiliser environ   1,5 -'2,0   équi- 
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 valents d' alkoxyde d'aluminium pour un équivalent du dérivé de propiophénone (III)en vue d'assurer les rendements optima en produit de réduction (la). 



  Les alpha-carboxyle-acylamino (aliphatique) -4-hydrocarbonylmer- captoacétophénones (II) utilisées comme matière de départ dans le procédé conforme à l'invention s'obtiennent facilement, par exemple, par traitement des   alpha-amino-4-hydrocarbonylmercaptoacétophénones   (formule IV) appropriées, de la manière usuelle avec un agent d'acylation aliphatique carboxylique tel 
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 qu'un acyl-halogénure ou un anhydride. On peut effectuer l'acylation par exemple en chauffant l'agent d'acylation et l'amine (formule   IV)   au sein d'un solvant organique anhydre ou en solution aqueuse alcaline. La température de réaction peut varier dans des limites plutôt écartées, mais une gamme al- lant de 0  à 100 C est généralement satisfaisante. 
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  Les alpha-amino-4-(hydrocarbonylkercapto)acétophénones(Iv) se préparent elles-mêmes avantageusement à partir des hydrocarbonyl-phényl-sul- fures confornénen±àla série de réaction ci-après : 
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 On peut obtenir en général les car'boleacylaminomlm(4.ydro carbonylsulfonylphényl)-1,3-propanediols portant en 2 un reste aliphatique nouveau conformément à l'invention en oxydant.;¯ carboxyle-acylamino-l-(4-hy- drocarbonylmercaptophényl)-1,3-propanediol substitué en 2 par un reste alipha- tique par traitement avec un per-composé en milieu acideo La réaction ayant lieu dans ce procédé est représentée par l'équation suivante :

   

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L'expression "per-composé" utilisée au cours-de la présente des- cription désigne un peroxyde d'hydrogène ou un produit qui en dérive et qui confient au moins deux atomes d'oxygène reliés entre eux; c'est-à-dire une liaison de peroxyde conformément à la définition donnée dans l'ouvrage : Les Per-Acides et leurs sels par T.S.

   Price, page 1 et suivantes, édition Long- mans-Green   (1911).   Les per-composés appropriés à l'obtention des composés   conformes à la présente invention comprennent par exemple; l'acide de Caro (H2SO5),le persulfate d'ammonium [(NH4)2S2O8}, le persulfate de potassium,   le peroxyde d'hydrogène, l'acide peracétique, l'acide   perbenzoique,   l'acide   perphtalique,   le perborate de sodium, le percarbonate de sodium, etc.... 



  Généralement, on préfère utiliser comme agent oxydant un peracide organique tel que l'acide peracétique ou l'acide   perbenzoique.   On effectue avantageu- sement l'oxydation en présence d'un solvant organique inerte par rapport au per-composé utilisécomme oxydant. L'oxydation se fait généralement plus fa- cilement à des températures comprises entre 10  et   1000   C selon l'oxydant choi- si, mais pour obtenir les meilleurs rendements il est préférable de ne pas laisser la température de réaction dépasser environ 65 C, lorsqu'on utilise un peracide organique. 



   On peut facilement désacyler les carboxyle-acylamino (2-aliph- tiques-1-(4-hydocarbonylmercato- (ou   sulfqnyl)     phényl)-l,3-propanediols   (I) conformes à l'invention en les traitant avec des acides minéraux chauds pour obtenir les amines libres correspondantes (IVa) ayant la formule : 
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Ces nouvelles amines (IVa)   s'acylent   facilement pour donner des dérivés acylamino, et si on le désire on peut les retransformer facilement en dérivés acylamino-carboxyliques aliphatiques correspondants (formule I). Les amines (IVa) réagissent avec les acides organiques et minéraux pour former des sels.

   Lorsqu'on désire obtenir des composés conformes à la présente in- vention dans lesquels le groupe acylamino est différent du groupe acétylamino, il est généralement avantageux de les préparer par acylation du 2-amino-1-(4- hydrocarbonlermercaptophenyl)-1,3-propanedol approprié obtenu lui-même par hydrolyse du 2-acétylamino-1-(4-hydrolcarbonylmercaptonphényl)-1,3-propanediol correspondant. On doit noter qu'il faut effectuer cette acylation de l'aminodical dans des conditions qui évitent l'acylation indésirable des groupes hydroxyl. 



  Ainsi, il faut effectuer l'acylation à des températures inférieures à environ 15  C lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un anhydride d'acide ou un a- cylhalogénure.   Lorsqu'ondésire   préparer les dérivés dichloroacétyl des amines (IVa), on constate qu'il convient d'utiliser comme agent de dichloroacétylation. un alkyl-dichloroacétate inférieur tel que le dichloroacétate de méthyle ou le dichloroacétate d'éthyle. Dans une variante, on peut donner naissance in situ à l'agent de dichloroacétylation. Ainsi, on traite les amines (IVa) avec de cyanohydrine de chloral ou de manière équivalente avec un mélange de réaction donnant naissance à ce produit, mélange constitué par de l'hydrate de chloral et un cyanure de métal alcalin en présence d'un agent de neutrali- sation de l'acide.

   Cet agent de neutralisation de l'acide peut être constitué par une base minérale telle que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium 

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 ou l'oxyde de magnésium ou encore par une amine organique tertiaire telle que 
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 la triéthylamine, la pyridine, ou la butyldiéthylamîne. Lorsqu'on utilise dans l'acylation la   cyanohydriné   de chloral elle-même on effectue de préféren- ce la réaction à   la  -   20  C; lorsqu'on utilise par contre un mélange de réac- tion de chloral ou d'hydrate de chloral avec un cyanure d'un métal alcalin, il est préférable d'effectuer la réaction à une température légèrement plus élevée comprise par exemple entre 50  et 100 C.

   Les indications ci-après se rapportent à cette modification du   procédé,conforme.   à la présente invention. 
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  Bien que l'on obtienne par exemple de bons rendements en 2=QiJchloroacéty1.ami- no- 1=(4éthyïrtlercaptophényl)=1,3px opanedïol en utilisant le procédé courant de dichloroacétylation de la alpha-amine=4=méthylmercaptoacétophénone, puis l'hydroxyméthylaticn de ce produit acylé et la réduction du produit hydroxy- méthyle, il est économiquement avantageux de dichloroacétyler le 2-amino-l- (léthylnercaptophényl)-1,3propanediol préparé par désacylation du 2-acéty- iaminolm(ln.éthylmercaptaphény)Z,3 proparaediola On doitnoter que dans la préparation des carboxyacylamirfo (2-ali- phatique)-1-(±-hydrocarbonylmercaptophényl)-1,3-propanediols (Ia) conformes à l'invention à partir de matières intermédiaires, racémiques ou' optiquement inactives,on obtient évidemment les produits finaux sous forme racémique ou optiquement inactive.

   Quand on désire obtenir les formes optiquement actives des   acylaminodiols   (Ia) conformes à l'invention, on   a-découvert   qu'il est gé- 
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 néralement plus intéressant d'acyler le 2namino lm(4 hydroearbonyimercaptophé-   nyl)-1,3-propanediol   optiquement actif approprié (obtenu par séparation,de l'aminodiol racémique) en le traitant avec un acyl-chlorure carboxylique   ali-   
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 phatique, un anhydride ou un al3yl-ester inférieur, comme on le dit ci-dessus et dans les exemples qui vont suivre. 



   On doit également noter que lorsqu'on utilise dans le procédé d'oxydation comme matière première une forme racémique ou optiquement inactive 
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 du carboxy-acylamino (2-aliphatiqqe)-1-(4-hydrocarbonylmercaptophényl)-1,3- propanediol (la), on obtient évidemment une forme racémique du carboxy-acyla- mino (2-aliphatique)-1-(4-hydroca-rbouylsulfonylphênyl)-1,3-propanediol (Ih)o 
D'un autre côté, lorsqu'on utilise comme matière première (Ia) la forme optiquement active dans le procédé, le produit (Ib) est de même op- tiquement actif.

   Les formes optiquement actives du produit de départ (Ia) s'obtiennent facilement comme ci-après; on désacyle une forme racémique du composé (Ia) en le traitant avec un acide minéral chaud, ce qui donne une 
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 forme racémique du 2am3.no 2m(J 'droearbonyl)aercaptophény3 l,3mpropanediol, que l'on sépare en utilisant un acide organique optiquement actif. Les formes optiquement actives des amines ainsi obtenues sont traitées ensuite par un agent d'acylation carboxylique aliphatique, ce qui donne les formes optique- ment actives désirées du composé (Ia)o 
On va décrire maintenant, à titre non limitatif, un certain   non-   bre d'exemples de mise en oeuvre du procédé. 



   EXEMPLE 1,   @   
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 9o-Chlorh drate d'alpha=amino-4=I1léthYlmercaRtoacétophénoneo 
On ajoute 110 g de thiophénol en agitant à un mélange de 90 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35% et de 400 cm3 d'eau dans un ballon de 2 litres à trois tubulures. On ajoute goutte à goutte au mélan- ge obtenu 139 g de sulfate de méthyle à l'aide   d'un   entonnoir d'introduction à une cadence telle que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 60 C, tout en refroidissant le récipient de réaction de l'extérieur avec de la glace. L'addition du sulfate de méthyle demande environ 5 à 10 minutes. 



  Après l'achèvement de l'addition du sulfate de méthyle, on continue à agiter le mélange de réaction pendant environ 1 heure, puis on refroidit le mélange. 



  On dissout le thioanisol qui se sépare du mélange dans   400   cm3 environ de chlo- roforme. On sépare la solution chloroformique; on la lave avec 100 cm3 de solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on la sèche sur du sulfate de calcium anhydreo (Dans d'autres essais, l'isolement du produit de la solu- 
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 tion chloroformique donne une récupération de thia-anisol avec un rendement 

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 de   90%   à   95%   de la théorie, calculé par rapport à la quantité de thiophénol u- tilisée). 



   On filtre la solution chloroformique du thioanisol exempte de sulfate de calcium directement dans un ballon de 2 litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir d'introduction et d'un tube de dégagement (destiné à laisser échapper le gaz chlorhydrique), le tout étant protégé contre l'humidité par un tube de dessiccation. On ajoute   au -   filtrat une quantité suffisante de chloroforme anhydre pour porter le volume à environ 800 cm3 et on refroidit la solution au moyen d'un bain de glace- méthanol.

   On ajoute ensuite rapidement 165 g de chlorure d'aluminium à la solution chloroformique tout en maintenant la température de la solution en- dessous de 10 C, puis on ajoute à la solution 106 g de chlorure d'acétyle au moyen de l'entonnoir d'introduction, tout en maintenant encore la température du mélange de réaction en-dessous de 10 C. A mesure que l'addition du chlo- rure d'acétyle progresse, il se sépare graduellement du mélange un produit jaune solide. :.(Dans certains cas, on a trouvé désirable d'ajouter au mélange une quantité supplémentaire de chloroforme sec en vue de faciliter l'agitation). 



  Lorsque l'addition du chlorure d'acétyle est achevée, on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange de réaction se réchauffer à 20 C tout en continuant   à   agiter vigoureusement. On décompose ensuite le mélange de réaction épais en le versant dans un litre de glace et d'eau contenant 30 à 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, en agitant vigoureusement pour assurer la décomposition complète du produit complexe. On sépare la couche chlorofor- mique qui contient la 4-méthylmercaptoacétophénone ayant la formule : 
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 et on utilise directement ce produit dans la phase suivante. (Dans d'autres essais,l'évaporation de la solution chloroformique donne un rendement de   96%   à   98%   de 4-méthylmercaptoacétophénone d'un degré élevé de pureté). 



   On place la solution chloroformique de la 4-méthylmercaptoacéto- phénone dans un ballon de 3 litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un entonnoir d'introduction et d'un tube d'échappement pour le dégagement du gaz bromhydrique.   On   porte le volume de la solution chloroformique à en- viron   1600   cm3 en ajoutant du chloroforme. On ajoute à la solution environ 40 g de brome et on laisse reposer le mélange jusqu'à ce que la réaction dé- marre, ce qui se manifeste par le dégagement de gaz bromhydrique. On   commen-   ce alors,   à   agiter le mélange et on ajoute une nouvelle quantité de 120 g de brome pendant un temps de 3 à 5 minutes.

   On soumet ensuite le mélange de réac- tion à la pression réduite à l'aide d'une trompe à eau en vue d'aspirer la plus grande partie du gaz bromhydrique. La température de la solution, qui contient l'alpha-bromo-4méthylmercaptoacénone ayant la formule : 
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 s'abaisse graduellement en   raison' de   l'évaporation à environ 10  - 15 . 



  (Un échantillon de cette bromo-cétone isolée dans un autre essai se présente sous la forme de petits feuillets blancs qui fondent à 65 ,5 - 66 ,5 C, après recristallisation dans le méthanol). 



   On ajoute 140 g d'hexaméthylènetétramine à la solution chloro- formique froide d'alpha-bromo-mercatptoacétphénene. La température de ce mé- lange monte graduellement à 30  - 35 C et il se sépare du mélange un produit blanc solideo On agite le mélange pendant 2 heures environ, puis on réunit le produit solide sur un filtre et on le lave du chloroforme. Le produit ain- si obtenu est constitué par un produit d'addition d'alpha-bromo-4-methylmer- captoacétophénone et d'hexamethylenetetrmaine ayant la formule : 

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 produit qui fond à environ   140 C   en se décomposant. 
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  On place le produit alpha-bromo-4-mëthvlmercaptoacétophémone- hexaméthylènetétremine obtenu dans la phase précédente dans un ballon de 3 litres contenant 750 cm3 d'éthanol et 375 cm3 diacide chlorhydrique concentré. 



  En agitant le mélange, on obtient une pâte, le produit solide se dissolvant graduellement.   Ultérieurement.,   le produit de réaction ,commence à se séparer de la solution. On refroidit ensuite le mélange de réaction à 10 C; on filtre et on lave le gâteau filtré avec 100 cm3 d'éthanol froid. On empâte ensuite 
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 le gâteau de filtre pendant quelques minutes à L0  m 50 C avec 600 em3 d'eau contenant 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir refroidi la pâte à   5  -   10 C, on réunit le produit solide blanc sur le filtre; on le lave avec 100 cm3 d'eau contenant 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on le 
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 sèche.

   On obtient ainsi 135 à 141 g de chlorhydrate d'alpha=amino"'94411étbyl- mercaptoacétophénone ayant la formule : 
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 On recristallise un échantillon de ce produit dans l'eau, ce qui donne des feuillets blancs larges qui fondent à   234 ,5 -   235  C (avec décomposition). 
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  Bo-A1ha=Acétylamino=éthYlmercaptoacétophéDone. 



  On agite vigoureusement une pâte de 11 g de chlorhvdrate d'al- pha-amino=4-méthylmercaptoacétophénone dans 50 cm3 d'eau contenant 100 g de glace. On ajoute à cette pâte en une seule fois 10 cm3 d'anhydride acétique, puis une solution de   14,5   g d'acétate de sodium trihydraté dans 60 cm3   d'eau.   



  On laisse remonter la température du mélange de réaction, qui ne doit pas s'élever pendant l'addition de l'anhydride acétique et de l'acétate de sodium, à la température ambiante (25 C) et on continue l'agitation pendant encore 2 heures. On ajoute ensuite suffisamment d'acide chlorhydrique concentré pour rendre le mélange de réaction acide au papier Rouge Congo (pour dissoudre toute aminocétone n'ayant pas réagi), puis on réunit sur un filtre le produit blanc solide avec 30 cm3 d'eau et on le sèche. On obtient ainsi 10 g. d'alpha- 
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 acétylamino=4=méthylmercaptoacétophénone ayant la formule 
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 produit qui fond à   133 ,2 =     134 ,6   C après recristallisation dans   l'acétone   sous la forme de larges aiguilles blanches. 
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  Ca 0 Al-qha=acétlamino=beta,=bydro;KX=4=méthrlmercaptoproRiophénone On agite pendant'2 heures à 35  C un mélange de 15 g d'alpha acétylamino=4=métbylmercaptoacétophénone, 70 cm3 70 cm3 d'éthanol, 25 am3 d'eau, 10 cm3 de formol (solution aqueuse à 37% de formaldéhyde et une solution de 0,3g de bicarbonate de sodium dans   10   cm3   d'eau    La pâte, épaisse au début, se liquéfie graduellement et après   10   minutes environ, le mélange de réaction est une solution jaune pâle. A la fin des deux heures, on refroidit la solu- tion pendant environ 10 heures.

   Le produit cristallisé solide qui se sépare de la solution refroidie est réuni sur un filtre et on le lave avec 20 cm3 
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 d'eauo On obtient ainsi 10,5 g d'a-pha acétylsnino=beta hydroxY4éthlmercapt propiophénone ayant la formule 
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On purifie ce produit par recristallisation dans l'acétate d'é- thyle, ce qui donne des aiguilles blanches légères qui fondent à 125 ,6- 127,8 C. 
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  Do- 2 Acét .aminomlm .néth imerca to hén 1 ml ro anedio'lo On distille lentement à travers- une colonne de 37 cm un mélange de 5 g d'alpha=acétylamino-betahydroXY=4-méthylmercaptopropiophénone, 20 g   d'isopropoxyde   d'aluminium et 120 cm3 d'isopropanol; jusqu'à ce   què   l'on ne puisse plus décaler d'acétone dans le distillât. Cette distillation demande environ 7 heures. On distille ensuite l'excès d'isopropanol du mélange de réaction et on chauffe le résidu pendant 30 minutes avec une solution de 10 g de chlorure de sodium dans   100   cm3 d'eau. On filtrela suspension obtenue encore chaude et on lave plusieurs fois avec de   1-'eau   le résidu d'hydroxyde d'aluminium ainsi collecté. Il se sépare du filtrat un produit blanc solide sous la forme de feuillets minces.

   On recueille ce produit solide sur un fil- tre et on le lave avec 15 cm3 d'éther On obtient ainsi 1,5 g de   2-acétyla-   
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 mino-1-(±-méthylwercaptophényl)-1,3-propanediol ayant la formule : 
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 produit qui fond à 167  - 168OC- La recristâllisation dans l'eau, puis dans le nitroéthane porte le point de fusion à 172 ,1 = 173 ,5 Co E.- 2Acétvlamino - uêth lsuïfon 1 hén 1 ml m ro anedio.o On empâte l, 95 g de 2=acétylamino=1-(4-méthylmercaptophéDyl) -1,3-propanediol dans 20 c.3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte à cette pâte /.,

   5 cm3 d'acide peracetique à i0o (Le terme "acide peracétique à 40%" est utilise dans cet exemple et dans les exemples suivants pour désigner une préparation commerciale d'acide peracétique constituée par une solution aqueu- 
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 se contenant approximativement IO d'acide peracétique., 5 % de peroxyde d'hy- drogène, 39% d'acide acétique et 1 % d'acide sulfurique, tous les pourcentages étant indiqués en poids). La température du mélange de réaction est mainte- nue à 46 C ou en dessous par refroidissement à la glace du récipient de réac- tion. Après l'achèvement de l'addition de l'acide peracétique, on continue à agiter le mélange de réaction pendant 2 heures, après quoi on le refroidit à 5 C. On collecte le produit blanc qui se sépare sur un filtre et on le lave avec deux fois 5 cm3 d'acétone froide.

   On recristallise ce produit dans le 
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 nitroéthane, ce qui donne 1,02 g de 2=acétlaminoml=(4o.éthyi,su.fonqlghényl.) 1,3-propanediol sous la forme de feuillets blancs qui fondent à   172 ,7 -     173 , 7C   et qui ont la formule : 
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   EXEMPLE   2. 
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  A.- 2 Am.ino Im néth imerca to hén 1 1 3m ro anediolo On chauffe au bain-marie pendant 30 minutes un mélange de 50 parties en poids de zacétylaminoml;4..éthlraercaptophénrl)1,3prop.nediol racémique obtenu comme décrit ci-dessus dans l'exemple   1,   100 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré et 500 parties en poids e'eau. On refroidit la solution obtenue à environ 40 C et on la rend fortement alcaline en ajou- tant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35%. On refroidit ensuite la solution alcaline. Le produit blanc qui se sépare de la solution refroidie est collecte sur un filtre. On obtient ainsi 27 parties en poids de 2-amino- 
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 1-(l.étbImercaptophénlml,3mpropanedioZ ayant la formule : 

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Ce produit fond à 130 ,7 - 131 ,9 C après recristallisation dans le méthanol. 



   On mélange une solution de   17,5  g du 2-amino-1-(4-méthylmercap- tophényl)-1,3-propanedol décrit ci-dessus, qui peut évidemment être'la forme racémique ou optiquement inactive du composé,. dans 100 cm3 de-méthanol et une solution de 13 g d'acide d-tartrique dans 100 cm3 de méthanol et on laisse reposer le mélange pendant environ 6 heures à   15 '-   20 C. On recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution pendant cette pério- de, le filtrat méthanolique étant mis de côté pour être traité comme on va l'indiquer ci-dessous. On obtient ainsi 18 g d'un solide dont le point de fusion est de 190 - 196 C. On suspend ce solide dans 150 cm3 d'eau et on ajou- te une quantité suffisante d'acide chlorhydrique dilué pour provoquer la dis- solution du produit solide.

   On ajoute à la solution ainsi obtenue 50 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium aqueux à   35%,   ce qui provoque la séparation de la solution de 11,7 g d'un produit solide jaune. Ce produit solide fond à 127 - 135 C. 



   Deux   recristallisa%ions   dans le méthanol donnent 1,5 g de gros- ses aiguilles blanches qui fondent à 152  - 153  C. Ce produit est constitué par la forme lévogyre du 2-amino-1-(4-méthylmercatponphéyh)-1,3-propanediol   dont l'indice de rotation est (a) 25 = - 21  (solution à 1% dans l'éthanol à 95%). D   
On distille au   bain-marie   le filtrat méthanoique mis de côté pour chasser le méthanol;   un   dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 cm3 d'eau et on traite la solution qui en résulte avec 15 cm3 de solution caustique à 
35%. Cela provoque la séparation de 3;0 g d'un solide blanc qui fond à 141 - 150  C.

   On recristallise deux fois ce produit dans du méthanol, ce qui don- . ne 1,0 g de cristaux blancs constitués par la forme destrogyre du   2-amino-l-(4-   méthylmercatponphényl)-1,3-propanediol. produit qui fond à 152 - 153  C et pré- sente un indice   de (a)   25 =   + 21    (solution à 1 % dans l'éthanol à 95%)/ 
D 
On sépare également l'amine racémique de la manière suivante : on dissout 33,0 g de 2-amino-1-(4-méthylmercatpophényl)-1,3-propanediol racé- mique et   34,6   g de d-N-bezoylithrénine (point de fusion 149 - 151  C, obtenu par benzoylation de la d-thréonine) dans 500 cm3 de méthanol en chauffant. 



   On amorce la cristallisation par refroidissement de la solution à 25  C et ¯ en grattant les parois intérieures du récipient. On refroidit la solution à 5 C pendant environ 10 heures; puis on recueille sur un filtre les cristaux séparés de la solution, le filtrat (A) étant mis de côté pour la récupération 'de l'amine dextrogyre comme décrit ci-dessous. On lave le produit solide sur le filtre avec quelques cm3 de méthanol froid et on le sèche à 70 C. On ob- tient ainsi 31,3 g de sel de 2-aminc-1-(4-méthylmercaptophényl) 1,3-propane- diol-d-N-benzolythréonine lévogyre qui fond à 184 - 186 C. On dissout cette quantité de ce sel dans 100 cm3 d'eau contenant 6,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on rend la solution alcaline par addition de 13 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%.

   On dissout 20 g de chlorure de sodium dans cette solution; puis on la refroidit à 5 c. Il se sépare de la solution une masse lourde de cristaux que l'on recueille sur un filtre, qu'on lave avec un peu de solution saturée de chlorure de sodium et qu'on sèche à 70 C. On obtient ainsi 15,0 g de   2-amino-l-(4-méthylmercaptophényl)-1,3-propanediol   lévogyre brut qui fond à   147-150    C. On recristallise ce produit dans 150cm3 de méthanol ce qui donne 11,9 g d'amine pure lévogyre fondant   à   151-153 C. 



   En concentrant la liqueur mère, on récupère encore 3,0 g de produit solide constitué principalement par de l'amine racémique. 



   On évapore sous pression réduite le filtrat (A) mis de côté comme ci-dessus. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 100 cm3 d'eau conte- 

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 nant 62 cm3 diacide   chlorhydrique   concentré et on rend cette solution alcaline en ajoutant 13 cm3 de solution   d'hydroxyde   de sodium aqueux à 35%. On dissout 
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 20 g d'ch1oru!Ve de sodium dans cette solution., puis on la refroidit à 5 Co On recueille sur un filtre la masse lourde de cristaux qui se sépare de cette solution; on la lave avec quelques cm3 de solution saturés de chlorure de so- 
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 dium et on la sèche à 'i0 Ca On obtient 13,5 5 g de 2-amino-l-(4-methylmercapto- phényl)-1,3-propanediol dextrogyre brut. On  ëcristaï?.ise ce produit dans le méthanol, ce qui donne 8,5 g d'amine dextrogyre pure qui fond-' 151-1530C.

   En concentrant la liqueur mère, on obtient encore 5,0 gr d'un produit solide constitue principalement par de l'amine racémique. 
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  Ba- 2mD.ch.oroacétamino méth imerca to hén Z I m ro ataedio..o On chauffe au bain-marie pendant 3 heures un mélange de 1,1 g de 2mam.ino-lm(4éthyinercaptophényl).,3 propanediol lévogyre, obtenu comme décrit ci-dessus sous A, et   1,6   cm3 de dichloroacétate   d'éthyle.   On dissout l'huile jaune visqueuse que l'on obtient dans 25 cm3 de chlorure d'éthylène et on filtre encore chaud sur du noir animal, puis on laisse refroidir le filtrat jusqu'à 25 C environ., Il se sépare de celui-ci 0,92 g de minces feuil- lets blancs que l'on recueille sur un filtre.

   Par recristallisation de ce 
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 produit, qui est constitué par la forme dextrogyre du 2-dichloroacétylamino l-(4.n.éthy.mercaptophény i)i.,3propo:ned3ol ayant la formule : 
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 dans le nitroéthane, on obtient le produit pur qui fond à 111,6 - 112, 6  C 25 
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 et présente un indice de rotation de (a) D = +- 12 ' (solution à 1% dans .'étharioS à 95%)" De la même manière, on acyle avec du dichloro-acétate' d'éthyle le 2-amino-l-(4-méthylmercaptophênyl)-l.,3-propanediol dextrogyre pour obtenir la forme lévogyre du 2dichSoroacéty3.aminomSm(4néthynercaptophényl)mi,3mpro- panediol, qui fond à   111 ,6 -     112 ,6   et a un indice de rotation de (a) 25 D   = - 12    (solution à   1 %   dans l'éthanol à 95%). 



   De même, la dichloroacétylation de   l'amine   racémique avec le 
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 dichloroacétate d'éthyle donne de la même manière un 2-dichloroacétylamino-1- (4-enéthylmeroaptophényl)-1,3-propanediol racémique de point de fusion de 101 ,2   102 ,4   C. 



   Suivant une variante, on effectue la dichloroacétylation des amines de la manière suivante: Dans 60 cm3 de dioxane chaud; on dissout 6,4 g 
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 de 2maminoml(l,.néthylrnercaptophényl)m1,3 propanediol lévogyre, obtenu comme décrit ci-dessus sous A. On refroidit le mélange ainsi obtenu à 20 C. On ajoute à cette solution   7,0   g de cyanohydrine de chloral, puis 6,3 g de trié- thylamine, ce dernier réactif étant ajouté lentement goutte à goutte tout en agitant le mélange de réaction et en réalisant un refroidissement suffisant 
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 pour maintenir le mélange à 10  - 20 C Après l'addition de 'la triétnylamine, on agite le mélange de réaction encore pendant quelques heures, puis on le - laisse avantageusement reposer la nuit à la température ambiante (environ 16 heures à 25 C environ).

   On verse ensuite le mélange de réaction dans 75 g d'eau glacée et on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique con- centré pour rendre la solution légèrement acide au Rouge Gongo On'refroidit la solution acidifiée pendant une nuit et on recueille sur un filtre le produit 
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 solide qui se sépare de cette solution.

   On obtient ainsi le 2-dichloroaoéty- Iamino=-1(!. métlhylmereaptophényï.) ., 3propane,diol dextrogyre, point de fusion 111 ,6 - 112 ,6  c qui est identique avec le produit obtenu par traitement de l'aminé lévogyre avec le dichloroacétate   d'éthyle,   comme décrit ci-dessus. 
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 En remplagant dans ce procédé l'amine lévogyre par les 2aminol-(. méthylmer captaphénvl).,3p ops,nediols dextrogyre et racémique, on obtient, respecti- 

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 vement, les 2md.ichloroacétylamino lm(4aéthylmèrcaptophénI)ml,3propanédiols lévogyre et racémique, qui sont identiques au produit correspondant résultant du procédé de dichloroacétylation à l'aide du dichloroacétate d'éthylè. 
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  Co 2mDichloroacét lam.nomLm n. th lsulfon 1 hén 1 ml ro anediola -- On dissout 7 g du 2dichloroaeétylam.inoml(nétr7snercaptophé- nyi)-1,3-propanediol lévogyre, obtenu comme décrit ci-dessus sous'A,'dans' 30 cm3 d'acétone. On   ajoute   goutte à goutte à cette solution, tout en agitant 10 cm3 d'acide peracétique à 40 %. Pendant cette réaction, on maintient la température à 39  - 45  C en refroidissant le récipient de réaction. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures, on dilue avec 100 cm3 d'eau et'on laisse reposer la solution pendant   48   heures dans la glacière. Le produit solide qui se sépare de la solution est recueilli sur un filtre; on le lave deux fois avec de l'eau glacée et on le sèche. pendant une nuit à 70 C. 
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  On obtient ainsi 6,2 g de 2dïchloroaeéttlam.no 7.(4n.étbylsulfonylphényl) 2,3 propanediol lévogyre qui fond à 164 ,3 - 166 ,3 C et a un indice de rotation 
25 de [a] D = - 12  (solution à 1% dans l'éthanol à 95%). 



   On prépare de la même manière le   2-dichloroacétylamino-l-(4,-   
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 méthflsulfonylphényl)aol,3-çtopanediol dextrogyre en oxydant le 2-dichloroacé- tylamino - 1 m(/a.éthy7cç^ercaptophényl)m1,3propanediol dextrogyre obtenu comme décrit sous B. Ce produit fond à 165 ,2 - 166 ,6 C., a un indice de 
25   rotation de (a] D = + 13  (solution à 1 % dans l' éthanol à 95%) et la formule :

      
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 Da- 2-Amino-l-(4-m.éthylsulfopYlphényl)-1.3-Rropanediolo On chauffe au bain-marié pendant 1 heure un mélange de 5 g de 2- dichloroacétrlaminoml.nêthylsulfonlphénl)m1,3-propanqd3ol dextrogyre ob- tenu comme décrit ci-dessus sous C, de 9 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de   40   cm3 d'eauo On chasse l'eau de la solution obtenue par distillation sous vide, ce qui laisse un sirop jaune clair qui se solidifie par repos pen- dant plusieurs jours à la température ambiante (environ   25 G)o   On chauffe ce produit solide à 60 - 70  C avec 20 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à ce qu'il sout entièrement dissous. On traite la solution obtenue avec 3,5cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait encore chaude avec environ 100 cm3 de n-butahol.

   Par refroidisse- ment et par repos, il,se sépare de l'extrait butanolique 0,9 g de cristaux 
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 blancs. Ce produit, qui est le 2-amino-1-(4-néthylsulfonylphényl)-1,3-propa- nediol lévogyre ayant la formule : 
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 fond à   141 ,4 -   142 ,6 C et possède un indice de rotation de [a] D = 1 19 ,8 (solution à 1% dans l'éthanol à 95%). Cette base soluble dans l'eau forme un chlorhydrate soluble dans l'eau qui fond à   200 ,4 -   202 ,6 C et a   un indice de rotation de [a] 25 == 26 ,0 (solution à 1% dans l'alcool à 95%).

   D   
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 De la même manière, on obtient les 2-amino-1-(4-néthylsulfonyl- phényl)-l,3-propanediols dextrogyre et racémique, respectivement, lorsqu'on désacyle par traitement à l'acide chlorhydrique concentré les 2-dichloro-acé- tylamino 1-(ln.éthylmsulfonylphéryl) 1,3-propanedïols lévogyre et racémique. 

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  E - 2D.choroacét lamino7 !éth lsulfox 1 hén 1 m1 - ro an io.a La dichloroacétylation des 2=amino=1(4-méthylsulfony.lphényl)- 1,3-propanediols lévogyre, dextrogyre et racémique, (obtenus comme décrit"ci- dessus sous D) par traitement avec le dichloroacétate d'éthylé'ou la cyanohy- drine de cbl:are1 en présence d'un agent neutralisant l'acide ou avec'un mêl. an- ge d'hydrate de chloral et d'un cyanure d'un métal alcalin et en présence-d'un agent neutralisant l'acide, comme la   triéthylamine,   le carbonate de calcium, 
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 le carbonate de sodium ou la pyridine, donne les 2-dichloroacétylaminoml (lnéthylsulfor.l phényl)1,3propanedio.s dextrogyre, lévogyre et racémiqtie, respectivement.

   Ces produits obtenus par acylation sont identiques aux pro- duits acylaminés correspondants décrits ci-dessus sous C. obtenus par le   procès'   dé d'oxydation. 



   EXEMPLE 3. 
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  !.2= 2 Dibromoacét Iaminoml= n.éth lmerca to hén 1 ml anediolo En faisant bouillir au reflux pendant environ une heure, le 2-amino-1-(4-méthy1mercaptophény1)=1,3=propanediol racémique décrit ci-dessus sous A (exemple 2) avec le dibromoacétate de méthyle en présence d'éthanol anhydre comme dissolvant pour la réaction, on obtient le 2mdibromoaeétylamino- 1-(4-méthy:.mercaptophényl)-1,3-propanediol racémique ayant la formule :

   
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 De la même manière, la dibromoacétylation du 2aminomlm(l méthy.m.ercaptophényl) 11,3-propanediol lévogyre (décrit dans l'exemple 2A) donne la forme déxtrogyre du 2-dibromoacétylamino-l-(4-mëthylmercaptopheayl)-l,3-'propaïiediol et l'amino- diol dextrogyre énantiomorphe donne le 2-dibrcmoacétylemino-l-(4-méthylmercap- tophényl)-1,3-propanediol lévogyreo Bo- 2Dibromoacét laminomlm n.éth lsulfon 1 hén l 1 3- ro anediolo L'oxyda%ion des formes racémique, dextrogyre et lévogyre du 2- dibromoacétylamino-1-(4anéthylmercaptophényl)-1,3-propaùediol obtenu comme décrit sous A donne les 2mdibromoa'cétylatnino1(léthylsu.l.fonylphényl)1,3- propanediol racémique, dextrogyre et   levogyre,   respectivement. 



    EXEMPLE 40    
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 2o-Dichloroacé lamino l.m n.éth lsu.l.fon . hén .l m2 ro anedïolo 
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 Ao- Alpha-dichloroacétylamino-4éthzlmercaptoacétohénoneo On mélange 217,7 g d'alpha-amiDo-4éthy1mercaptoacétophénone (chlorhydrâte), obtenu comme décrit sous A de l'exemple 1, avec 4,5 litres de benzène anhydre à 27 C. On ajoute en une seule fois 166 g de chlorure de dichloroacétyle à ce mélange et on chauffe celui-ci sous reflux tout en agitant pendant 15 à 18 heures. Après de temps, la plus grande partie du pro- duit solide est entrée en dissolutiono On filtre le mélange de réaction à chaud dans un entonnoir préchauffé et on laisse refroidir le filtrat. Le so- lide qui se sépare de la solution est réuni sur un filtre, lavé avec du benzè- 
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 ne et séché.

   On obtient ainsi 230 g d'alpha-dichloroacétylamino-4-méthylmer- captoacétophénone ayant la formule : 

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 La recristallisation de ce produit dans l'acétone donne des aiguilles blanches 
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 qui fondent à 151 ,' m 152 ,9 Co - - Bo Al ha.dichloroacé Iam.no beta= dro n.éth lmerca to ro io hénone-0 On empâte 292,2 g d'àpha-dichloroacétylsmino-4-enéthylmercaptc- acétophénone avec 14,5 litres d'éthanol à 40C. On ajoute'à ce mélange'15-g de bicarbonate de sodium et 150   cm3   de formol (solution aqueuse à 37% de for- maldéhyde) tout en continuant à agiter et en maintenant la température de la solution à 40 - 50 C, jusqu'à ce que la totalité de   l'alpha-dichloroacétyla-     mino-4-mercaptoacétophénone   soit entrée en solution.

   Cela demande environ- 8 heures. On élimine ensuite par filtration le bicarbonate de sodium en sus- pension et on réduit le Volume du filtrat à 2 - 2,5 litres par évaporation de l'éthanol de la solution sous pression réduite. La solution résiduelle, qui est alors de couleur orangé, est refroidie pendant environ 10 heures. 



  Le solide qui se sépare de cette solution est recueilli sur un filtre. On 
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 obtïent ainsi 232 g d' alpha=dichloroacétylamine=betahydro:XY-4-métbylmercapto- propionique ayant la formule : 
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 La recristallisation de ce produit dans le chlorure d'éthylène donne des feuillets blancs minces qui fondent à   147 ,7 ...   148 ,5 C. 
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  Ca- 2-Dichloroac' lamino1 néth lmerca to hén I l - ro anediol. 



  On place 322,2 g d'alpha-die'hloroacétylanïnobeta-hydroxy-4-mé- thylmercaptopropiophénone, 420 g   d'isopropoxyde     d'aluminium,     et'3   litres d'i- sopropanol anhydre dans un ballon de 5 litres et on chauffe le mélange à une vitesse telle que la distillation du liquide à travers une colonne de 37 cm corresponde au passage d'une goutte toutes les 3 à 5 secondes. On continue la distillation pendant 16 à 18 heures, temps après lequel le distillat ne contient plus d'acétone. (On décèle la présence d'acétone en utilisant une solution à 0,1 % de   2,4-dinitrophénylhydrazine   conformément au procédé décrit dans l'ouvrage "Organic Reactions", vol. II, page 200).

   On élimine   l'isopro- .   panol restant dans le mélange de réaction par évaporation sous pression rédui- teo On chauffe au   'bain-marié   pendant environ 45 minutes le résidu rouge fon- cé visqueux ainsi obtenu avec 2,5 litres d'eau contenant 200 g de chlorure de sodium. On ajoute le chlorure de sodium pour réduire la tendance de l'hy-   drode   d'aluminium à former un gel. On filtre la suspension encore chaude 
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 pour éliminer l'hydroxyde d'aluminium.

   On empâte 1'hydrode d'aluminium ain- si recueilli plusieurs fois avec de l'éther pour en éliminer l'huile rouge qui y adhère et on réunit les extraits éthérés avec,le filtrats On sèche les solutions éthérées réunies sur du sulfate de calcium anhydre et on chasse l'é- ther de la solution sèche par distillationo On obtient ainsi 310 à 320 g d'une huile visqueuse rouge foncé. On dissout cette huile dans 1600 cm3 de dichlo- rure d'éthylène; on filtre sur du noir animal et on refroidit le filtrat. 



  Le solide qui se sépare du filtrat est constitué par 180 à 195 g de 2-dichlo- 
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 roacétlamino-1-(In.éthplmercaptophénrl)- 1,3-propanediol ayant la formule : 
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 qui fond à 98 - 100 C. On purifie ce produit par recristallisation dans 550 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 cm3 de nitroéthane et par une nouvelle recristallisation dans le chlorure d'é- 
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 thylene. On obtient ainsi 125 g de produit brut qui fond â 101 ,2 - .02 ,l C. 



   Dans un autre essai, on effectue la réduction de la manière sui- vanteo On chauffe au reflux pendant environ 35 minutes un mélange de 9,6 g 
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 d'alpha-dichloro-acétylamino-beta=hydro-4éthy1mercaptopropiophénQnè; de 6,5 g   d'isopropoxyde   d'aluminium et de 90 cm3 d'isopropanol anhydre, tout en prenant des dispositions pour la distillation lente de l'acétone et de l'iso- propanol à partir de cette solution. On élimine ensuite-le solvant restant par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu donne 5,8 g 
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 de 2mdichloroacéty3.am5.no.(t,. éthyimercaptophény3.)=1,3 propanediol qui fond à 101 ,2 = 102 , 4 C. 



  Do - 2 ichLoroacét lamirol néth .sulfon 1 hén i ro aned.ol.a On ajoute 21 cm3 d'acide peracétiqae à 40% à une solution agitée de 15;0 de 2mdichloroacéty.ami.noâ:(lnéthyn.ercaptophényl) .,3mpropanedioi dans 44 cm3 d'acétone. On refroidit de l'extérieur le récipient de réaction avec de la glace et on règle la vitesse d'addition de l'acide peracétique de manière que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 40 C. On agite ensuite le mélange de réaction pendant une heure et on le refroidit à -5 C. On réunit sur un filtre le produit solide séparé de la solution. 



  On obtient ainsi 14,0 g d'un produit blanc solide constitué par le 2-dichloroa- 
 EMI15.4 
 cétylmino-l-(4-méthylsuifonfiphén.vl)-1,3-propanediol qui fond à 179 ,4 - 180 ,6 C et qui a la formule : 
 EMI15.5 
 EXEMPLE 5. 
 EMI15.6 
 h- Alpha-amino=4=:éthx1mercaptoacétophénone (chlorhydr,ate) 
On ajoute goutte à goutte à l'aide d'un entonnoir 337 g de sul- fate d'éthyle   à   une solution agitée de 200 g de thiophénol dans 800 cm3 d'hy- droxyde de sodium aqueux à 10%. On agite ensuite ce mélange pendant 2 heures. 



  Pendant cette période, la température monte graduellement à 65  C, puis   s'abais-   se à la température ambiante (environ 25 C) et on sépare du mélange le produit 
 EMI15.7 
 de réaction désµré qui est l'éthyl-phênyl-sulfure sous forme huileuse. On extrait cette huile du mélange avec 800 cm3 de chloroforme. On sèche la so- lution chloroformique de   l'éthyl-phényl-sulfure   ainsi obtenue pendant plusieurs heures sur du sulfate de calcium anhydre. On place ensuite la solution sèche dans un ballon de 3 litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un ther- momètre et d'un tube de dessiccation. On agite la solution, on la refroidit à -10  C et on ajoute 175 cm3 de chlorure d'acétyle.

   On ajoute ensuite par portions 300 g de chlorure d'aluminium anhydre tout en maintenant la tempéra- ture du mélange de réaction entre   5     et 15 C.   Aprés   l'addition du chlorure d'aluminium, on laisse le mélange de réaction se réchauffer à 20 C et on le verse dans environ 2 kg de glace. La couche chloroformique, qui contient la 
 EMI15.8 
 4-éthyl.mercaptoacétophénone désirée, est séparée du mélange et placée dans un ballon de 5 litres à trois tubulures muni d'un agitateur et d'un entonnoir d'introduction. On ajoute ensuite à la solution agitée 75 g de brome. 



  Après le début de la réaction qui se manifeste par le dégagement de gaz bromhydrique, on ajoute aussi rapidement que possible une nouvelle quantité de 225 g de brome. Le gaz' bromhydrique qui se dégage du mélange est éliminé par l'effet de la pression réduite sur la solution agitée, qui contient 
 EMI15.9 
 l'alpha-bromo-4-éthylmercaptoacétophénone ayant la formule : 
 EMI15.10 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 (Un échantillon de la bromocétone isolé d'un autre essai fond à 74 ,4- 
 EMI16.1 
 75 ? 4 C après recrista1lisarbion dans l'éther de pétrole suivie'd'une re- cristallisation dans le méthanol).

   On ajoute au résidu ainsi obtenu 256 g d'hexanéthylène t j6tramine et on agite le mélange pendant 2 heures.' - On réunit sur un filtre le produit d'addition solide et jaune alphâ bromo4 - éthylmercaptoacétoacétophénone-hexaméthylenetétramine ayant la formule : 
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 on le lave avec du chloroforme et on l'essore à siccité partielle sur le fil- tre. On mélange le produit d'addition avec 760 cm3 d'acide chlorhydrique con- centré et 1540 cm3   d'éthanol.   On agite ce mélange pendant 6 heures environ. 



  On rqfroidit la suspension obtenue à 5 C, on la filtre et on la lave avec environ 200 cm3   d'éthanol.   On empâte ensuite le produit solide avec un litre d'eau chaude   contnant   20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la suspension à 5 C, puis on filtre. On lave le produit solide recueilli avec environ 300 cm3 d'eau glacée et on le   sèche.     On   obtient ainsi 211 g d'al- 
 EMI16.3 
 pha-amino-4-éthylmercaptoacétophénone (chlorhydrate) ayant la formule. : 
 EMI16.4 
 Ce produit fond à 186 ,5C (avec décomposition) après recristallisation dans l'eau rendue légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique   dilue.   
 EMI16.5 
 



  Ba A1pha-dichloroacé\vlamiAo= éthy1mercaptoacétohénone On place un mélange de 200 g d' alpha aminom4éthyln.ercaptoacétov phénone (chlorhydrate) et 4,5 litres de benzène dans un ballon de 12 litres à trois tubulures muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux à siphon d'eau. On distille lentement le benzène jusqu'à ce qu'il ne se rassemble plus d'eau dans le siphon On ajoute en une seule fois à ce mélange 147 g 
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 de chlorure de di chloroacétyle et on fait bouillir au reflux pendant 15 heures le mélange obtenu. Le dégagement de gaz chlorhydrique cesse pratiquement à la fin de ce laps de temps et la totalité du produit solide contenu dans le mélange est entrée en dissolution. On filtre la solution encore chaude.

   Par refroidissement, il se sépare du filtrat 139 g de produit blanc solide qui 
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 est constitué par l'alpha-dichloroacétylamino-4-éthyl-mercaptoacébophénone ayant la formule : 
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 Ce produit fond à 127 ,6C-   128 ,8   C après recristallisation dans le chlorure   d'éthylène..   On récupère une quantité supplémentaire de 66 g du produit par évaporation du filtrat à un volume de 600 cm3, on refroidit et on recueille le produit solide qui se sépare au sein de la solition. 
 EMI16.9 
 



  C.- A1ha""dich1oroacétylamino=beta""bydroX'f=4=éth:v:lmercatopropiophénoneo 
On agite un mélange de 200 g   d'alpha-dichloro=acétylamino-4-   éthylmercaptoacétophénone, 100 cm3 de formol (solution aqueuse à 37 % de for-   maldéhyde).   1600 cm3 d'éthanol et 10 g de bicarbonate de sodium pendant 10 heures à 40  - 50 C. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 15 heures, puis on le refroidit à 10 C. On réunit sur un fil- tre le produit solide qui se sépare de la solution refroidie, on le lave avec 150 cm3   d'éthanol   et on le sèche.

   On obtient   a;ipsi   204 G   d'alpha-dichloroacé-   
 EMI16.10 
 ty1amine=beta-hydroXY=4-éthylmercaptopropiophénone ayant la formule 

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 EMI17.1 
 produit qui fond à 150  - 152  C. Après recristallisation dans le chlorure   d'éthylène,   on obtient des petits feuillets blancs qui fondent à l'état pur 
 EMI17.2 
 à 153 , 2 - 1540e3 Co om 2omDich'oroa:;ét lamino.= méth lmerea to hén i ml pr J;1anediolo On distille lentement pendant 15 heures un mélange de 140 g d'alpha-dichloroacétylamino-beta-hydroxy-4-éthylmercaptopropiophénones 400 g d'il'   sopropoxyde   d'aluminium, et 1500 cm3 d'isopropanol. On élimine l'excès d'iso- propanol par distillation sous pression réduite.

   On ajoute au résidu rouge visqueux 2 litres d'eau contenant 200 g de chlorure de sodium et on chauffe le mélange environ 30 minutes sur un bain de vapeur. On filtre le mélange encore chaud et on lave le gâteau de filtre à fond avec plusieurs portions de 200 cm3 d'éther   éthylique.   On sépare la couche éthérée rouge foncé du filtrat, on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre et on chasse l'éther par évaporation On obtient ainsi un résidu de 128 g d'huile rouge. On re- prend cette huile dans 400 cm3 de benzène et on filtre la solution chaude en présence de noir animale Par refroidissement du filtrat, on obtient 84 g d'un produit blanc solide qui se sépare de la solution.

   La recristallisation de ce produit dans 300 cm3 de chlorure d'éthylène donne 73 g de 2-cichloro- 
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 acétylaminol4déthylmercaptophénl)1,3=propanediol pur, ayant la formule; 
 EMI17.4 
 produit qui fond à   92 ,4 =     93 4   Co 
 EMI17.5 
 E.- 2mDicha.oroacét laminom.m éth lsozlfon 1 hén ? ml m ro axedïolo On ajoute goutte à goutte 22 cn3 d'acide peracétique à l0 à une solution agitée de lu5 g de 2 dichloroacétylainino-l'-(4-éthylmercapto-' péhnljml9:propanediol dissous dans 50 cm3 d'acétone. On refroidit extérieu- rement le récipient avec de la glace et on ajuste la cadence de l'addition de l'acide peracétique de manière que la température du mélange de réaction'- ne dépasse pas 40 C.

   Après l'achèvement de l'addition de l'acide peracétique, on agite le mélange de réaction pendant une heure et on le refroidit ensuite à - 5 C Le produit solide qui se sépare de la solution est réuni sur un fil- tre et on le lave avec deux fois 20 cm3 d'acétone froide. On obtient ainsi 
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 17,5 g de 2-dochloroacétylamino-l-(4-éthylsulfonylphényl)-'13-propanediol sous la forme d'un produit blanc solide qui fond à   184 0 =     185 ,0   C et a la. formule -   @   
 EMI17.7 
 EXEMPLE 6. 
 EMI17.8 
 A.

   Alpha=arîf.in.o.:;"4n=promr1meroaptoacétophénone (chlorhydrate) 
On place une suspension de 226 g de chlorure d'aluminium dans un litre de chloroforme sec dans un ballon de 3 litres à trois tubulures muni d'un   agitateur,   d'un tube de dessiccation, d'un entonnoir d'introduction et d'un thermomètre. On agite la suspension et on la refroidit à 5 C, en agitant, puis on ajoute   145   g de chlorure   d'acétylea   On ajoute ensuite goutte à goutte 
 EMI17.9 
 à 5 C 235, 5 g de n=propyi=phényLmstg.if e o -On agite le mélange de réaction 

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 pendant 15 minutes après l'addition du sulfure, puis on le verse dans 1,5 kg de glace contenant 25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la cou- che chloroformique du mélange et on élimine par distillation le chloroforme de la solution.

   On fractionne l'huile résiduelle par distillation et on réu- nit la fraction qui passe à   2070   C sous   45-48   mm de mercureo On obtient ainsi 253 g d'une huile incolore qui se solidifie par   reposo   Ce produit est consti- 
 EMI18.1 
 tué par la 4-D-propylmereaptoacétophenone ayant la formule : 
 EMI18.2 
 et fond à   37 ,7 -     39 ,1   C. 



   On ajoute 208 G de brome à une solution de 254 g de 4-n-propyl- mercaptoacétophénone dans 2 litres de chloroformée Après 5 ou 10 minutes, le dégagement de gaz bromhydrique du mélange de réaction a pratiquement -cessé et on lave alors le mélange avec 2 litres de solution aqueuse de bicarbonate de sodium contenant de la glace. On sépare la couche chloroformique du mé- lange et on élimine le chloroforme de la solution chloroformique par distil- lation sous pression réduite. On obtient ainsi comme résidu 300 g d'alpha- 
 EMI18.3 
 bromo-4-n-propyl-mercaptoacétophénone ayant la formule : 
 EMI18.4 
 sous la forme d'une huile orangée que l'on utilise directement dans la phase suivante du procédé.

   La cristallisation d'un échantillon de ce produit dans l'éther de pétrole donne   ur   produit solide blanc qui fond à 43  C approxima-   tivemento   
On ajoute, en agitant, 95 g   d'hexaméthylènetétramine   à une so- 
 EMI18.5 
 lution de 176 g d'alpha brarn.o 4 nproprlmercaptoacétophénone dissous dans 850 cm3   d'acétonitrileo   La température du mélange de réaction monte de 28  à   42    C et il se sépare un produit solide jaune pale. Après agitation du mé-   lange pendant 2 heures, on réunit sur un filtre le produit solide ; le lave   avec deux fois 150 cm3 d'acétonitrile et avec 300 cm3 d'eau, puis on le sèche. 



  On obtient ainsi, sous forme   d'un   produit solide jaune pâle, 174 g du produit 
 EMI18.6 
 d'addition alpha=brom()<=>4=n=propylmercaptoacétophénone-hexamétbylènetétramine ayant la formule : 
 EMI18.7 
 qui fond à environ 135  C (avec de**composition). 
 EMI18.8 
 



  On mélange 92 g du produit d'addition alpha-bromo-4-n-propylmer- captoacétophênone-hexamétii.71è,ne-lu-étramine avec une solution de 90 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 225 cm3 de méthanol; on agite le mélange et on le soumet au reflux pendant 30   minuteso   Au début, le mélange devient rouge foncé et après 10 minutes environ, il se sépare du chlorure d'ammonium au sein de la solution. On élimine le chlorure d'ammonium par filtration et on refroi- dit le filtrat à - 5  C. On recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution refroidie et on le dissout dans 125 cm3 d'eau chaude. 



  On refroidit la solution aqueuse à 0  C et on recueille sur' un filtre le pro- duit solide qui se sépare de la solution. On obtient ainsi 27 g de chlorhy- 
 EMI18.9 
 drate d'alpha-amîno-4--n-propylmercaptoacétophënone ayant la formule : 
 EMI18.10 
 produit qui fond à environ 1550 C (avec décomposition ). 

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 EMI19.1 
 



  B.=Alhaichloroacétylamino=4=nrop.v1mercapoacétophénone. 



  On ajoute 27 g de chlorhydrate d'alpha-amino-4-D-propyîmeroàptoa- cétophénone à 500 cm3 de benzène et on chauffe au reflux le mélange obtenu jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau dans un séparateur d'eau. On ajoute'. 
 EMI19.2 
 ensuite 41 g de chlorure de dichloroacétyle et on agite le mélange en le chauf- fant au reflux pendant 30 minutes. Pendant ce temps;   la totalité' de   la céto- amine se dissout. On   concentre   le mélange de réaction obtenu sous'pression réduite et on refroidit le résidu ainsi obtenu.. On recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution refroidie; on le lave avec' 5 cm3 de benzène et on le sèche.

   On obtient ainsi 16,5 g d'alpha-dichloroa- 
 EMI19.3 
 nétylamino-4-n-prôpylmercaptoacétophé'none ayant la formule : 
 EMI19.4 
 produit qui forme, après recristallisation dans le benzène un solide blanc qui fond à 123 ,2 - 123 , 8 C. 
 EMI19.5 
 



  Q"rp.Jpha=dichlo9acéty1no=beta=h1dro=4=n=propY1mercaptoacétophénone. 



  On agite pendant 4 heures à .0   43  C un mélange de 13, g d' a1- pha=dichloroacétylamino=4=n=propylmercaptoacétophénone, de 100cm3 d'éthanol et de 8 cm3 de formol (solution aqueuse à 37% de formaldéhyde) contenant 0,8   g   de bicarbonate de sodium en dissolution. On refroidit ensuite le mélange de réaction et on recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de cette 
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 solution. On obtient ainsi 12,5 g d'alpha=dichloroacéty1amino-beta-hydroxy- 4-n-proRylmeroaptoacétophénoney ayant la formule : 
 EMI19.7 
 Après recristallisation dans le chlorure d'éthylène, ce produit donne 10 g de composé à l'état pur qui fond à 133 ,4 - 136 ,8 C. 
 EMI19.8 
 



  D.- 2mdichloroacét iaminomla nm ro lmerea to hén I I o anediol On distille lentement pendant 3 heures un mélange de 9 g d'al- pha dieh2oroacéfiiar..noebetamhrdroxt4. nmproplmercaptopropiophéxïone, de 20 g d'isopropoxyde d'aluminium et de 200 cm3 d'isopropanol sec. On élimine par distillation sous pression réduite l'isopropanol restant dans le mélange de réaction. On chauffe le résidu pâteux brun obtenu avec 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis on filtre. On lave plusieurs fois sur un filtre   l'hydroxyde   d'aluminium résiduel avec de l'éther. On sépare la couche éthérée résiduel avec de   l'éther.   On sépare la couche éthérée du fil- trat et on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On élimine ensuite l'éther de la solution éthérée par évaporation sous pression réduite.

   On re- prend l'huile ambrée foncée que l'on obtient dans 100 cm3 de benzène chaud ; on filtre en présence de noir animal et on dilue le filtrat avec de l'éther de pétrole jusqu'au point où il se forme un trouble permanent. Par repos, il se sépare de la solution   4   g de produit solide que l'on recristallise dans -le benzène, puis dans le chlorure   d'éthylèneo   Le produit ainsi obtenue qui 
 EMI19.9 
 est le 2mdzchloroacétylamino7m(l,.nproprlpercaptophénrl)l,3mpropanediol,, ayant la formule : 
 EMI19.10 
 fond à   91 ,8 -   94 ,8 c. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 



  Eo# dichl.oroac't Iaminomh dnm ro lsulfon . hén I 1. m ro anedioia On dissout 2 g de 2-dichloroacétylamino-l-(4-n-propyliae:cato- phényl)L,3mpropanedio7. dans 6 cm3 d'acétone et on ajoute à cette solution- 2 cm3 d'acide peracétique à   40 %   tout en refroidissant. -Après agitation du mélange de réaction, pendant environ 1 1/2 heure, on recueille'sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution.

   Ce produit, constitué par 
 EMI20.2 
 le 2-dichloroacétylamino-(4-n-proçylsulfonylphényl)-1,3-propanedipl, pése 1,2 g, fond à   182 ,9 -     184 ,5   C et a laformule : 
 EMI20.3 
   EXEMPLE 7.    
 EMI20.4 
 Aa A1 ha amino- n bu imerca toacéto hénone On prépare ce composé d'une manière analogue à celle décrite 
 EMI20.5 
 dans l'exemple 6A ci-dessus pour la préparation du composé nmprop,ylmereaptc correspondant On traite 250 g de   n-butyl-phényl-sulfure   avec 133 g de chlo- rure d'acétyle .en présence de chlorure   d'aluminium.   On obtient ainsi 206 g 
 EMI20.6 
 de 4-n-butylmercaptoacétophénone, ayant 'la formule :

   
 EMI20.7 
 qui bout à 1380 -   140 C   sous 0,8 mm et fond à 24  - 25  C après cristallisation 
 EMI20.8 
 dans l'éther de pétrole à 0  C.* On traite 110 g de 4-n-butylmercaptoacétophé- none dissoute dans un litre de chloroforme avec 80 g de brome, ce qui donne 168 g d' alpha-brcno-4-n-butylmercaptoacétophénone, ayant la formule : 
 EMI20.9 
 On recristallise ce composé dans l'éther de pétrole, ce qui donne de grands cristaux incolores qui fondent à 63 C environ.

   On dissout 60 g   d'alpha-bramo-   
 EMI20.10 
 4-n-bu'tyl mercaptoacetophénone dans 300 cm3 d'acétonitrile et on traite par 30 g d'hexaméthylènetétramine, ce qui donne 88 g du produit d'addition alpha- brcmo-4-m-butylmercapto-acétophênone-hexaméthylènetétramine ayant la formule: 
 EMI20.11 
 qui fond à environ   113    C (avec décomposition). 



   On agite pendant environ 10 heures un mélange de 86 g du pro- 
 EMI20.12 
 duit d'addition d'alµha-brcmo-4-n-butyl-mercaptoacétophénone-hexaméthylènetéoo tramine, de 85 cm3 d'acide chlorhydrique concentre et de 170 cm3 d'éthanol. 



  On élimine par filtration le chlorure   d'ammonium   qui se sépare de ce mélange sous forme d'un produit blanc solide et on le rejette. Après évaporation partielle à la température ambiante sous pression réduite, le filtrat donne 13,5 g d'un produit solide jaune pâle qui fond à 140  - 145  C (avec décompo- sition). On réduit par évaporation le volume du filtrat résultant de ce produit solide et on obtient encore 35 g de produit sous forme d'un produit solide brun et gommeux. On suspend ce produit solide gomme= dans 50 cm3 d'a- cétone ; on refroidit la solution dans un bain de glace et de méthanol et on recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution refroi- die, puis on le lave plusieurs fois avec de l'acétone refroidie. On obtient ainsi 26,5 g d'un produit solide jaune-brun qui fond à 140  - 145  C (avec décomposition)..

   On réunit les deux portions de produit fondant à 140  - 145 C 

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 et on recristallise les 40 g de produit dans 100 cm3 d'eau contenant 3 cm3 ' d'acide chlorhydrique concentrée On obtient ainsi 32;5 g de chlorhydrate d'al- pha-amino-4-n-butylmercaptoacétophénone ayant la formule : 
 EMI21.1 
 sous la forme de cristaux floconneux blancs. Un échantillon de ce produitx- recristallisé dans   l'éthanol   puis dans l'eau acidulée par de l'acide   àhlorhy-   drique donne le composé pur qui fond à 175 ,5 -   179 ,3   0 (avec décomposition). 
 EMI21.2 
 



  Be AlDha-dichloroacétylamino-.4-n-bu t:Vlmerca:pt,o,acétophénone. 



  On agite et on chauffe pendant 15 minutes sur un bain de vapeur un mélange de 27 g de chlorhydrate sec d'alpha-aI1ino-4-n-bnlçyknercaptoacéto- phénone, de 125 om3 de benzène anhydre et de 15 cm3 de chlorure de dichloro- acétyle. On redroidit ensuite le mélange de réaction et on recueille sur un filtre le produit solide qui se sépare de la solution. On obtient ainsi 30,6 g   d'alpha-dichloroacétylamino-4-n-butylmercaptoacétophénone   ayant la formule.: 
 EMI21.3 
 La recristallisation de ce produit dans le benzène donne des aiguilles blan- ches légères qui   fondent'à'127,4  -   128  C avec affaissement à   120,2    C. 
 EMI21.4 
 



  C. Al)ha-dichlQroacé lamino-beta-hvdroxv-4-m-butvlmercaDtoDroDioDh*énonee On chauffe à 40-45  C pendant 4 heures un mélange de 47,5 g d'al- pha-dichloroacétylamino-4-n-bntylmercaptoacétophénone, de 300 cm3 d'éthanol et de 2 g de bicarbonate de sodium dissous dans 24 cm3 de formol (solution aqueuse à   37%   de   formaldéhyde).   On refroidit la pâte à 10  C, on filtre et on lave le résidu solide avec 40 cm3 de méthanol, puis on sèche. On obtient 
 EMI21.5 
 ainsi 41 g d' alpha-dichloroac étylamino-beta-h.vdroxy-L-n-buty1mercaptopropio- phénone ayant la formule : 
 EMI21.6 
 produit qui, recristallisé dans le benzène, forme de petits cristaux blancs ayant un point de   fusion   de 123,0  - 123, 8  C. 
 EMI21.7 
 



  Do- 2mdichloroacéi lam.inoml n but lmerca to hén 1 m1 ro anedioie On distille lentement pendant 15 heures un mélange de 35 g d'al- pha-dich10roacéty1amino-beta=bydroXY=4-n-butylm.ercaptopropiophénone; de 65 g   d'isopropoxyde     d'aluminium   et d'un litre d'isopropanol sec. On élimine l'excès d'isopropanol du mélange de réaction par évaporation sous pression réduite et on chauffe le résidu rougeâtre ainsi obtenu pendant 30 minutes avec 400 cm3 d'eau contenant 40 g de chlorure de sodium. On élimine par filtration l'hydroxyde d'aluminium qui se sépare de la solution et on lave le gâteau de filtre à fond avec de l'éthero On sépare la couche rougeâtre éthérée du filtrat, on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre et on chasse l'é- ther de la solution éthérée par évaporation sous pression réduite.

   On reprend le rédisu huileux visqueux, rouge clair ainsi obtenu dans 120 cm3 de benzène, on le filtre sur du noir animal et on refroidit le filtrat. 11 se sépare de 
 EMI21.8 
 ce filtrat 14 g de 2-dichloro-acétylamino-1-(4-n-butylmercaptophényl)-1,3-pro-   panediol,   ayant la.formule. : 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 produit que l'on recristallise dans le benzène puis dans le chlorure d'éthy- 
 EMI22.2 
 lène, ce qui donne un produit solide cireux blanc qui fond à $5,5fl.¯$7,0  C. 



  E. - 2dichloroac' Lami.n mh nmbut .sulfo 1 hén I I o anediola On dissout 3, 5 g de 2-dichloroacetylamino-l-(4-n'-butylmer-" captophényl)-1,3-propanediol dans 10 cm3 d'acétone et on ajoute à cette-solu- tion en refroidissant 4 cm3   d"acide   peracétique à 40 % On refroidit ce mé- lange après agitation pendant 1 heure à -10 C. On recueille le produit soli- de qui se sépare de cette solution sur un filtrée On obtient ainsi 2,5 g de 
 EMI22.3 
 2mdiehloroacé-tyLami.nomlm(l=n^'butylsu.fonylphényl)1,3mrepanediol sous la forme d'un solide blanc pur qui fond à 131,6 - 132,8  C. On peut encore re- tirer 1 g de produit   supplémentaire   par évaporation du filtrat. Ce produit a la formule : 
 EMI22.4 
 EXEMPLE $ 
 EMI22.5 
 A.

   A1pha-amin-benzy1mercaptoacétophénone=ch10rhdrateo 
On dissout 340 g de   benzyl-phényl-sulfure   dans 1200 cm3 de chloroforme anhydre et on ajoute à cette solution 120 cm3 de chlorure d'acétyl. 



  On refroidit le mélange obtenu   à - 10    C et on ajoute par portions 226 g de chlorure d'aluminium à une cadence telle que la température du mélange de réac- tion ne dépasse pas 0  C. Après achèvement de l'addition du chlorure   d'alu-   minium on agite le mélange et on le laisse se réchauffer à 21 C. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée. On sépare la couche chloroformique rouge de la couche aqueuse, on la lave avec 300 cm3 d'acide chlorhydrique dilué et on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On évapore ensuite le chloroforme de la solution chloro- formique. On dissout cette huile dans 1200 cm3 d'éther de pétrole et on filtre la solution obtenue à chaud sur du noir animal. On refroidit le filtrat dans un bain de glace. Il se sépare 154 g d'un.solide jaune de la solution refroidie.

   On recristallise ce produit deux fois dans l'éthanol et une fois dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi sous la forme de fines aiguilles blanches, qui fondent à 113,9  - 115,3  0, la   4-benzylmercaptoacé-     tophénone,   ayant la formule : 
 EMI22.6 
 
 EMI22.7 
 On dissout 95 g de cette 4 benylmercaptoace-Gophénone dans un litre de chloroforme et on traite cette solution par 62,5 g de brome en utili- sant un procédé analogue à la bromuration déjà décrite dans l'exemple 1A.

   
 EMI22.8 
 On ajoute à la solution d'alpha-bromo-4-benzyl-mercaptoacétophénone ainsi ob- tenue, 56 g   d'hexaméthylènetétramine   et on agite le mélange pendant deux heu- reso On réunit le produit blanc rosé qui se sépare sur un filtre et on le lave avec 200 cm3 de   chloroformée   Le produit brut obtenu, qui est le produit 
 EMI22.9 
 d'addition alpha-bromo-4-benzylmercaptoacé*topli'énone-hexaméthylenetétrmine a la formule : 

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 produit que l'on hydrolyse directement en l'agitant pendant environ 10 heures à la température ambiante (environ 25  C) avec 180 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 360 cm3 d'éthanol. On refroidit ensuite le   mélangé   de   réac=-   tion à 10  C. On recueille le produit solide sur un filtre et on le sèche. 



  On obtient ainsi 145 g de produit de réaction brut. On élimine de ce produit le chlorure d'aluminium en l'empâtant avec   400cm3   d'eau chaude pendant 10 mi- nutes, puis en refroidissant cette solution ainsi refroidie. On purifie dâ- vantage ce produit par recristallisation dans l'eau contenant une petite quan- tité d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le chlorhydrate   d'alpha-amino-4-   
 EMI23.2 
 benz,vlmercaptoacé:tophénone ayant la formule : 
 EMI23.3 
 sous la forme de feuillets blancs qui fondent à   214,5  ...   216,5  C (avec   décom-   position). 
 EMI23.4 
 



  .-A1nha-acétxlamino-4-benzxcatoacétophénone. 



  On ajoute à une pâte de 52 g d'alpha-amino-4-benzylmercaptoacé- tophénone (chlorhydrate), de 250 cm3 d'eau et de 500 g de glace, 40 cm3 d'an- hydride acétique puis immédiatement après une solution de 60 g de trihydrate d'acétate de sodium dans 250 cm3 d'eau. On agite le mélange de réaction et on laisse se réchauffer à la température ambiante (environ 25  C), puis on' le rend acide au Rouge Congo en ajoutant de l'acide chlorhydrique. On sépare par filtration le produit solide du mélange, on le lave avec de   l'eau,   et on le sèche.

   On purifie un petit échantillon de ce produit par recristallisàtion 
 EMI23.5 
 dans l'acétone; on obtient ainsi l'alpha-acétylamino-4-benzylmercaptoacétophé- none, ayant la formule : 
 EMI23.6 
 sous la forme d'aigùilles blanches qui fondent à 162,6  - 163,8 C. 
 EMI23.7 
 Ca A1:pha-acétylamino-beta-hydroXY'-9:-benzy:lmercaptopro:Riophénone. 



   On empâte le produit brut obtenu selon B et on le chauffe à 40 C avec 3,5 litres d'éthanol. On ajoute à ce mélange 45 cm3 de formol) (solution aqueuse à 37% de formaldéhyde) et 4 g de bicarbonate de sodium. 



  On continue à agiter le mélange de réaction à 40 C pendant 24 heures. On élimine par filtration le bicarbonate de sodium en suspension de cette solu- tion et on évapore le filtrat à un volume d'environ 100 cm3, on dilue avec de l'eau et on recueille sur un filtre le produit blanc solide qui se sépare de cette solution. On obtient ainsi   49   g d'un produit solide jaune pale. 



  On recristallise ce produit une fois dans le chlorure   d'éthylène   et une fois 
 EMI23.8 
 dans le nitroéthane. On obtient ainsi l' alpha-acéty1-amino-beta-hydroxy-4- benzylmercaptopropiophénone, ayant la formule : 
 EMI23.9 
 qui fond approximativement à 1610 C. 
 EMI23.10 
 . Do - 2-acét lam.i.n 1 ben Zm.erca to hé i 1,,-..urQpanediol On chauffe au reflux un   mélabge   de 23 g d'alpha-acétylamino-be- 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 ta 4 benlmercaptopropiophénoe9 de 30 g d'isopropoiwde dyaluminium et d'un litre d'isopropanol sec pendant 18 heures.

   Pendant ce temps on permet à   l'iL   sopropanol et à l'acéthne de distiller lentement depuis le mélange dé réaction, On élimine ensuite par distillation l'isopropanol restant sous pression rédui- te et on chauffe le résidu rouge fondé pendant 30 minutes avec environ 200 cm3 d'une solution aqueuse à 5% de chlorure de   sodium   sur un bain-marié. On filtré le mélange et on chauffe le résidu ainsi recueilli avec   200   cm3   de'   chlorure   d'éthylène.   On filtre le mélange encore chaud pour éliminer l'hydroxy- de   d'aluminium   et on refroidit le filtrat. Il se sépare de ce filtrat refroi- di 11 g de produit solide.

   On recueille ce produit'solide et on le purifie par recristallisation d'abord dans le nitroéthane puis-dans l'isopropanol et finalement à nouveau dans le   nitroéthanea     On' obtient   ainsi, sous la forme 
 EMI24.2 
 de feuillets blancs qui fondent à 157,o  ± 158,o  C, le 2-acétylamino-l-(4-' benzylmercaptophényl)-1,3 propanediol, ayant la formule : 
 EMI24.3 
 
 EMI24.4 
 En- 2 Acét laminoml benzvLsüïfon 1. 1, - ro anediaïo On ajoute à une pâte de 0,6 g de 2-acétylamino-1((4-benzylmercap- tophényl)-1,3-propanediol dans 3 cm3 d'acétone (à 20 C) 2 cm3 d'acide peracé- tique à 40 % en une seule fois. La température de ce mélange monte à 55  C et la solution devient claire pour donner naissance, en général immédiatement, à la séparation   d'un   produit solide.

   On agite le mélange pendant encore-30 minutes, puis on le refroidit à 10  C. On recueille le produit solide sur un filtre et on le lave avec trois fois 2 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 0,6g d'un produit blanc solideo La recristallisation de ce produit solide dans 70 
 EMI24.5 
 cm3 de nitroéthane donne des petits feuillets blancs de 2-acétylamino-1-(4-   benzylsulfonylphényl)-1,3-propanediol,   qui fondent à 222,9  - 223,9  C et correspondent à la formule : 
 EMI24.6 
 EXEMPLE 9. 
 EMI24.7 
 



  A.- 2diehloroacé lam.ino1= .mbenz imerca to hén 1 1 m ro anediola On chauffe au reflux pendant 7 heures 12 g de chlorhydrate de alpha-amino=4-benzyJ.mercaptoacétophénone (obtenu comme décrit ci-dessus sous l'exemple 7A), de 8 g de chlorure de dichloroacétyl et de 500 cm3 de ben- zène sec, On filtre ensuite la solution chaude, on recueille 5 g de résidu solide sur un filtre et on retire du filtrat benzénique par refroidissement une quantité supplémentaire de 8 g du même produit qui est constitué par 
 EMI24.8 
 l'alpha-dichloroacétylamino-4-benzylmercaptoacétophénone, ayant la formule 
 EMI24.9 
 Après purification par recristallisation,d'abord dans le chlorure d'éthylène, puis dans le nitroéthane, ce produit fond à   185,6 -   186,4  C. 



   En procédant de la manière indiquée dans les exemples ci-dessus, 
 EMI24.10 
 1 'Jbydroxymethylation de l'alpha-dichloroacétylsmino-4-benzylmercaptoacétophé- none par traitement avec la formaldéhyde en présence d'un catalyseur de- con- densation alcalin donne l'a1.pha=dichloroacétylamino-beta=hydroXY-4-benzylmer- captophénylacétophénone, ayant la formule :

   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 La réduction de ce composé avec   l'isopropoxyde   d'aluminium au 
 EMI25.2 
 sein de l'isopropanol donne le 2-dichloroacétylamirio-l-=(4 -t)enzylmeroaptophé- ayl)-13"'propanediolo 0 2=dichloroact laminom mt benz lsxlfon 1 hénvl Z o anedioln-¯ Lorsqu'on remplace le 2-acetylamino-'l"(4-'beDzylmercaptopheayl) ,1,3-propanediol utilisé domme réactif dans le procédé d'oxydation décrit dans l'exemple 8E par le 2d.ichloroacétviam:ino1(l,. benzyi.mercaptophényl}m 1,3-propanediol, on obtient comme produit final le 2-dichloro-acétylamino-1- (4-benzylsulònylphényl)-1,3-propanediolo EXEMPLE 100 2-dichloroac'étvlino-1--'(,A--ohênvlsulfo=lphênyl)-l,âzUroDanediol. 
 EMI25.3 
 
 EMI25.4 
 



  Ao= alpha=amino=4="Qhén:vlmercaptoaoétophénone (chlorhydrate). 



  On agite et on refroidit à- 5  C un mélange de 190 g de diphé- 
 EMI25.5 
 nrlmsu'1 fure, de 146 g de chlorure d'aluminium et d'un litre de chloroforme anhydre. On ajoute 80 g de chlorure   d'acétyl   lentement à ce mélange en maintenant sa température, entre -5 C et +   5     C. Lorsque la totalité du chlorure   dacétyl   est ajoutée on continue à agiter pendant une heure en per- mettant au mélange de réaction de se réchauffer lentement à la température ambiante. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée. On sépare la couche chlorofomrmique du mélange et on élimine le chloroforme de la solution chloroformique par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans un mélange chaud de 150 cm3 de benzène et de 150 cm3 d'éther de pétrole.

   Après refroidissement de la solution, il se sépare 158 g de 4-   phénylmercaptoacétophénone   ayant la formule : 
 EMI25.6 
 ce produit fondant approximativement à 66  c. 



     'On   traite une solution de 53 g de   4-phénylmercaptoacétophénone   dans 500 cm3 de chloroforme avec 36 g de brome à la température ambiante. 



  Après achèvement de la bromuration et l'élimination de l'excès de gaz bromhy- drique du mélange de réaction, on ajoute une quantité suffisante de solution aqueuse de bicarbonate de sodium pour rendre le mélange alcalin au tournesol. 



  On sépare et on distille la couche chloroformique sous pression réduite pour en éliminer le chloroforme. On obtient ainsi sous la forme d'une huile 69 g 
 EMI25.7 
 d'alpha-bromo-4-phénylmercaptoacétophénone brut, ayant la formule : 
 EMI25.8 
 On dissout ces 69 g d'huile dans 400   cm3     d'acétonitrile   et 
 EMI25.9 
 on ajoute 32,6 g d'hexaméthylènetetramine à la solution. On agite le mélqn- ge pendant 30 minutes et   on ,recueille   le produit solide crémeux et blanc sur 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 un filtre. On obtient ainsi 100 g du produit d'addition brut'aljha-bromo-4- phêmylmercaptoacétophénone-hexan'éthyle]2etétramine., ayant la formule : 
 EMI26.2 
 qui fond avec décomposition à 206  C environ.

   On agite ce produit et on le chauffe sur un bain=marie pendant 15 minutes avec 250 cm3 d'éthanol et 120 cm3 d'acide chlorhydrique concentré On élimine par filtration le chlorure d'aluminium qui se sépare du mélange et on laisse reposer le filtrat pen- dant plusieurs heures à la température ambianteo On recueille le produit solide blanc qui se sépare de la solution sur un filtre, on le dissout dans de   l'éthanol   anhydre chaud, on filtre à chaud en présence de noir animal et on refroidit le filtrat.

   Il se sépare ainsi de la solution refroidie 22 g 
 EMI26.3 
 de chlorhydrate d'àlpha-xmino-4-phénylmercaptoacétophénone, ayant la formule : 
 EMI26.4 
 produit qui fond à   216,7  -     217,0    C (avec décomposition) 
 EMI26.5 
 Ba alppa-dichloroactvlamino4-phénYlmercaptoacétophénoneo On chauffe un mélange de 22 g de chlorhydrate d' alpha-amino-4- phénylmercaptoacétophénone, de 37 g de chlorure de dichloroacétyl et de 150 cm3 de benzène sec sous reflux pendant 30 minutes. On filtre ensuite le mélange de réaction encore chaud. I1 se sépare 12 g d'alpha-dichloroacé- 
 EMI26.6 
 tyl-amino-4-phénylmercaDtoa.cétophénone du filtrat par refroidissement. Ce produit fond à 13,5  m 19,'ï  Co C 0- al :p"ha-dich1oroactylamino-beta=hYdroXY:,,4-:phénylmerca:ptoprop"iophén9n.e. 



  On agite et on chauffe pendant une heure, a 40  C un mélange de 17 g d'alpha-dichloroacétylamino-4-phénylmercaptoacétophénone, de 125 cm3 d'éthanol, de 10 cm3 de formol (solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde) et de 1 g de bicarbonate de sodium, puis on laisse reposer ce mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante   (25 C)a   On réchauffe ensuite le mélange à   40    C, on le filtre pour enlever le bicarbonate de sodium et on refroidit le filtrato Il se sépare du filtrat   refroidi.Il   g de produit soli- de.

   On recristallise ce produit dans le chlorure d'éthylène, ce qui donne 10,5 g   d'alpha-dichloroacétylamino-beta-hydroxy-4-phénylmercaptoacétophénone   pare, ayant la formule : 
 EMI26.7 
 produit qui fond à 128,5 - 129,5  C. 
 EMI26.8 
 i3 2dichlor ac  am.nomlm m h' erca to hén 1 ml ro anediolo On dissout lentement pendant' 45 minutes un mélange de 10 g d'al- pha-dichloroacétylmino-beta-hydroxy-4-phênyl-mercaptopropiophénone, de 20,4g d'isopropoxyde d'aluminium et de   100   cm3 d'isopropanol sec. On élimine ensuite l'excès d'isopropanol par distillation sous pression réduite et on chauffe le résidu pendant 30 minutes avec 100 cm3 de solution aqueuse de chlorure de sodium à 15%.

   On réunit l'oxyde d'aluminium qui se sépare du mélange sur un filtre, et on le lave à fond avec de l'éthero On extrait également le filtrat aqueux avec de l'éther, on réunit les lavages et les extraits éthérés, puis on les sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On distille l'éther du filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi comme résidu 5,0 g de   2-dichloroacéty-   
 EMI26.9 
 amino-(4-phénylmeroaptophényl)-l,3-propanediol, ayant la formule : 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 
 EMI27.2 
 sous la forme d'une huile rouge. 
 EMI27.3 
 dl'th On dissout cette huile dans environ 40 cm3 de dichlorure 
 EMI27.4 
 d'éthylène, on traite la solution avec du noir animal et on le filtre.

   On refroidit pendant plusieurs heures le filtrat et on recristallise le produit solide qui se sépare de la solution deux fois dans le bichlorure d'éthylène. 
 EMI27.5 
 



  On obtient ainsi 4 g de 2- dichloroacétylanino-1-(4-phénylmercaptophényl)-1,3- proanedioi. qui fond à 90,60 - 97.,40 On E   2 diohioroacét .amino .   ohén ïsuifon i hénrl.,)aix .roPa¯nedïo.o L'ooeydation du 2-dichloroacétylamino-l-(4-phénylmercaptophényl) 
 EMI27.6 
 -1,3-propaned.iol avec l'acide peracétique de manière analogue aux procédés 
 EMI27.7 
 d'oxydation déjà décrits dans les exemples ci-dessus donne le 2-dichloroaeéty- lamino .=(4 phénisz.fonviplénr..) ,,3 propaaaedio., avant la formule :

   
 EMI27.8 
 
 EMI27.9 
 On suspend ainsi 12,7 g de 2 dfichlroacétylaznino 1.m(f phényl  mereaptophényl)-1,3-propanediol dans 125 cm3 d'eau et on ajoute à cette sus- 
 EMI27.10 
 pension 16,3 cm3 d'acide peracétique à 40 %, on recristallise le produit soli- de obtenu grâce à cette réaction deux fois dans du nitroéthane en utilisant 
 EMI27.11 
 le noir animal. On obtient ainsi ô,5 g de 2-dichloroacétylamino-l-(4-phényl- su.fony:Lphényl)=.,3propanediol qc.i fond à 124;9  - 127,3  C. 
 EMI27.12 
 



  En utilisant les prodécés conformes aux prescriptions des e- xemples ci-dessus, on peut préparer encore les composés suivants aussi bien que les composés mercapto correspondants : 
 EMI27.13 
 Le 2-Iodoacétyî-1- l n=(mtoïy.sulfony7..)phény3.,% -1,3-propade- diol, en oxydant le 2-iodoa'3etyl=l- (4=(p=tolylmercapto)phényl) =1,3-propane- diol, que l'on prépare en hydroxyméthylaat i.' alpha iodoacétriamino4m(pmtoxylm mercapto)-acétophénone et en réduisant l'alpha-iodoacétylamino-beta-hydrox¯v4- (p-tolylmet'capto)-propiophënone ainsi obtenue. 



  Le 2-beta-chloropropionylamino-l-'( 4' 'ccyolohexyl-=sulfo'aylphenyl ) -1,3-propanediol, en oxydant le 2-beta-chloropropionylamino-l-(4-cyclahexyl mercaptophényi) 1,3propanediol que l'on prépare en hydroxyméthylant l'alpha- beta chloropropïony3.amino) lmcyc.ohexr7x.ere.pto acétophénone et en réduisant l'alpha-beta-chloropropionylanino)-beta-hydroxy-4-eyclohezybaercaptopropiophé- 
 EMI27.14 
 none ainsi obtenue. 
 EMI27.15 
 



  Le 2 acétrlaminom:i(/ métya..ylsulfonylphény3) l,3propanediol, en oxydant le 2acétylanïnoml(.néhay.m.ercaptophénvw)1,3propaned.ol., que l'on prépare en l1ydroxyméthy1.ant l' alpha=acétylamino-4=méthallylmercapto- acétophénone et en réduisapt l' alpha=acétylamine=beta-hydroxy-4=méthallylmer- 
 EMI27.16 
 captopropiophénone ainsi obtenueo 
 EMI27.17 
 Le 2-triiluoroacétylanino-1-(4-méthallylsulionylphényl)-1,3- propanediol, en oxydant le 2-trifluoroacétylanino-1-(4>+1éthallylmercaptophényl)- 1,3-propgnediol que l'on prépare en faisant réagir le trifluoroacétate d'éthy- le avec le mam.noml (4.étha.ly3raercaptophényl) ï.,3mpropanedioi que l'on ob- 
 EMI27.18 
 tient en désacylant le composé 2-acétyl-amino correspondant. 
 EMI27.19 
 



  Le 2(alphan.éthylpropionylamino) l (.ïsabztylsulfoxtlphény.)m 1,3-propanediol, en oxydant le 2=(a.phanéthylpropionylam.ino;l(,.misobutylraer  eaptophényl)-1,3-propanediol, préparé en faisant réagir le 2aminoi (l-ïso  b.aiylmercaptophé;yl)-1,3-propanediol avec le chlorure d'alpha-méthylpropionyle. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 



  Enfin, le (a.Ipha betadichloroprogiy3ninmlm(fmtèrt bû.tyï- sulfonylphényl)-1,3-propanediol, en oxydant le 2-(alpha-beta-dichloropropio- nylamino)mi.m(l-terto butylrnercaptophêny.) i.,3mpropanediol, que l'on prépare en hydroxyméthylant l'alpha-(alpha=beta-dichloropropionylanino)-4-tertobutyl- mercaptoacétophénone et en réduisant l'alpha (a7.pha beta-dich2oropropionvla- mino)-beta-hydroxq-4-terto-butyInercaptopropiophénone ainsi obtenue. 



  Les formes racémiques et dextrogyres des carboWacylamino-1- (l hxrdronarbonylmsulfonyiphênrï)I,3prapauedio.s (2-aliphatiques) conformes à l'invention présentent une activité antibiotique particulièrement élevée vis-à-vis des bactéries   Gram-négatives   et Gram-positives ainsi que des organis- mes de Rickettsieso 
En général la forme dextrogyre est plus active que la forme racémique. Dans certains cas, la forme dextrogyre a une activité anti-bacté- rienne deux fois aussi forte que celle de la forme racémique. 



    REVENDICATIONS.   
 EMI28.2 
 



  1. Procédé pour préparer des composés acyleminodiols, dans le- quel on réduit un composé avant la formule (III) suivante : 
 EMI28.3 
 en vue d'obtenir un composé ayant la formule (Ia) suivante : 
 EMI28.4 

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on traite le composé ayant la formule (III) avec un alkoxyde inférieur d'aluminium oxydable.

   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications. 1 et 2, dans lequel dans les formules ci-dessus, Y représente un groupe haloalka- EMI28.5 noylamino, par exemple le groupe dichl.oroacétIam.inoo à Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel on traite l'alpha-dichloro-acétylanino-beta-hyàroKy-4-méthylmer- captopropiophénone avec 'de l'isopropoxyde d'aluminium au sein de l'isopropa- nol en vue d'obtenir le 2mdichloroacâtylaminolm(lnéthrlmercaptophénl) l,3mpropanediola 5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précé- dentes, dans lequel on prépare le composé de départ avant la formule (III) par hydroxyméthylation d'un composé ayant la formule (II) suivante : EMI28.6 6.

   Procédé suivant la revendication 5, dans lequel on traite le composé ayant la formule (II) avec de la formaldéhyde en présence d'une faible quantité de bicarbonate de sodiumo 7. Procédé pour préparer des composés acylaminodiols; dans le- quel on acyle un compose ayant la formule (IVa) suivante : EMI28.7 <Desc/Clms Page number 29> en vue d'obtenir un composé ayant la formule (I) suivante : EMI29.1 8.Procédé suivant la revendication 7, dans lequel on traite le composé ayant la formule (IVa) avec un agent d'acylation carboxylique ali- phatique.

   9.Procédé suivant la revendication 8, dans lequel on traite le composé ayant la formule (IVa) avec un agent d'acylation dans des conditions qui permettent d'acyler à l'azote un amino-alcool. la* Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, dans lequel l'agent d'acylation est un agent d'haloalkanoylation, comme par exemple un agent de dichloroacétylation.

   11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 10, dans lequel R est un groupe alkyle par exemple un groupe méthyle* 12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 10, dans lequel R est un groupe phényle.

   13. Procédé pour préparer des composés acylaminodiols, dans lequel on oxyde un composé ayant la formule (Ia) en vue d'obtenir un composa ayant la formube (Ib) suivante : EMI29.2 14. Procédé suivant la revendication 13, dans lequel on traite le composé ayant la formule (Ia) par un composé peroxyde en milieu acide.

   15. Procédé suivant;l'une ou l'autre des revendications 13 et 14, dans lequel Y est représenté par un groupe haloalkanoylamino, comme par exemple le groupe dichloroacétylaminoo 16. Procédé suivant ;:L'une ou l'autre des revendications 13 à 15, dans lequel R est représenté par un groupe alkyle, par exemple par le groupe méthyle.

   17. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 13 à 15, dans lequel R est représenté par un groupe aryle carbocyclique, par exemple par lé groupe phényle.

   18. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 13 à 17, dans lequel on traite le composé ayant la formule (Ia) avec un peracide organique, par exemple avec l'acide peracétique.

   19. Procédé pour préparer des composés acylaminodiols, de for- mule (I), en substance, tel que décrit dans les exemples.

   20. Composés acylamino-diols de formule (I), lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précéden- teso 21. Procédé de préparation de composés acylaminophénone, dans lequel on hydroxyméthylène un composé ayant la formule (II) en vue d'obtenir un composé ayant la formule (III).

   22. Procédé suivant la revendication 22, dans lequel on traite le composé ayant la formule (II) avec la formaldéhyde en présence d'une faible quantité de bicarbonate de sodium.

   23. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 21 et 22, dans lequel R est représenté par,un groupe alkyle, par exemple par le grou- pe méthyle et Y est représenté par un groupe haloalkanoylamino, par exemple le groupe dichloroacétylamino. <Desc/Clms Page number 30>

   24. Procédé de préparation de composés acylaminophénone de formule (III), en substance, tel que décrit dans les exemples. @ 25. Composés acylamino-phénone de formule (III), lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 21-24.

   26. Procédé de préparation de composés amino-diols ayant la formule (IVa) dans lequel on désacyle ou on hydrolyse un composé ayant la for- mule (I).

   27. Procédé suivant la revendication 26 dans lequel on traite le composé ayant la formule (I) avec un acide minéral chaud.

   28. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 26, et 27, dans lequel R est représenté par un groupe alkyle par exemple par le groupe méthyle.

   29. Procédé de préparation de composés amino-diols de formule (IVa), en substance, tel que décrit dans les exemples.

   30. Composés amino-diols de formule (IVa), lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 26 à 29.

   31. Composé acylamino-diol de formule (I).

   32. Composé suivant la revendication 31, dans lequel Y repré- sente un groupe haloalkanoylamino, par exemple dichloroacétylamino.

   33. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 31 et 32 dans lequel R est un groupe alkyle; par exemple méthyle, 34. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 31 et 32, dans lequel R est un groupe aryle carbocyclique, tel que phényle.

   35. Composé acylamino phénone de formule (III).

   36. Composé amino-diol de formule (IVa).

   37. Composé suivant la revendications 36, dans lequel R est un groupe alkyle, par exemple méthyle.