<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de sels quaternaires d'amino-carbinols.
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de sels quaternaires d'amino-carbinols de la formule (I). Des composés de ce type possèdent des propriétés spasmolyti- ques intéressantes comme inhibiteurs de l'action de l'acétylcholi- ne et particulièrement dans le traitement des ulcères.Les prépara- tions connues jusqu'à présent comportent toutefois plusieurs in- convénients. Dans certains procédés, les rendements sont faibles et dans d'autres, les produits finals sont contaminés par des impure- tés difficiles à éliminer. La présente invention est relative à un procédé de synthèse exempt de ces inconvénients.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
Dans cette fOT"l1lule, Rl, R2 et R3 sont identiques ou dif- férents et peuvent être des groupes alkyles comptant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R 1 et R2 forment ensemble un anneau pyrrolidino ou pipéridino et X est un anion d'un acide organique ou inorganique.
L'invention est particulièrement utile dans la prépara-
EMI2.3
tion des sels de -{3aph,ényï-3ççlohexyl-3-hrdroypropyl) I-étlTl pyrrolidinium.
Suivant le procédé de la présente invention, on fait
EMI2.4
réagir de la rc ohexylphénylcétone (ici) avec un ester d'un acide halogéno acétique (réaction de Raformatzky) pour obtenir un hydro- xyester (III). On pourrait s'attendre à ce que cet ester soit extrêmement susceptible de se déshydrater, mais il est toutefois possible, par des procédés appropriés, de l'isoler avec un rende- ment de plus de 80%.
EMI2.5
L'hydroxyester (III) est alors réduit à l'état de 1:3- glycol (IV). Cette réaction peut être exécutée avec un rendement quantitatif par de l'hydrure de lithium et de l'aluminium.
D'autres procédés, mois avantageux ou moins élégants, sont la réduction par le borohydrure de sodium et la réduction cata- lytique sous pression élevée et à une température élevée.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Le glycol (IV) est alors transformé en un ester mono- sulfonique (V) par un halogénure d'hydrocarbyl-sulfonyle.
L'identité de cet halogénure de sulfonyle n'est pas critique, le chlorure de p-toluène-sulfonyle. le chlorure de p-bromobenzène sulfonyle, le chlorure de benzène-sulfonyle ou le chlorure de mé- thane- sulfonyle donnant tous de bons résultats. En général, aucun de ces composés ne présente plus d'avantages que le chlorure de p-toluène-sulfonyle qui est peu coûteux et correspond à l'acide p-toluène-sulfonique non toxique.
EMI3.2
En n'utilisant qu'un équivalent de chlorure de sulfonyle dans des conditions ménagées, le groupe alkyle primaire est estérifié avec certitude.
On laisse alors réagir l'ester sulfonique (V) avec une amine tertiaire NRlR2R3 , ce qui donne le sel quaternaire (I),-
L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade.
EXEMPLE 1.
A. Ethyl-bêta-phényl-bêta-cyclohexyl-bêta-hydroxy-
Dans un flacon à troiss tubulures, de 1 litre, soigneuse- ment séché, équipé d'un agitateur, d'un condenseur et d'un enton-' noir stilligoutte, on introduit 39,2 g de zinc en grains corres- pondant au crible de 20 mailles, qui a. été traité par de l'acide
<Desc/Clms Page number 4>
chlorhydrique aqueux à 5%, puis lavé à l'eau, l'éthanol et 1' acétone et séché à 55 . On le recouvre de 50 cm3 de benzine anhydre.
On prépare une solution de 93,5 g de phényl-cyclohexyl- cétone et de 100 g de bromoacétate d'éthyle fraîchement di.stillé dans 250 cm3 de benzène anhydre. On ajoute environ 5G cm3 de ce mélange au zinc. Le mélange est rapidement agité et chauffe % reflux, Lorsque la réaction s'amorce, le reste de la solution est ajouté à une vitesse suffisante pour maintenir unpassage modéré @ reflux* La durée totale de l'addition est -21 heure. Les ing@é- dients sont encore chauffés à reflux pendant deux heures, ref@ci- dis à la température ordinaire et traités par 131 g de chlorure d'ammonium dans une solution saturée d'eau.
La couche de benzèle est séparée et la couche aqueuse extraite deux fois par le benzène Les extraits benzéniques combinés sont lavés à l'aide d'une solu- tion aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% puis séchés sur du sult te de magnésium. Après élimination de l'agent désséchant par filtra-. tion, on distille le benzène pour obtenir 156,5 g d'un résddl cristallisé brun clair fondant à 52-55 . On le dissout dans 600 cu d'éthanol à 95% et on traite par du charbon décolorant* Après filtration pour éliminer le charbon, on ajoute de l'eau à 50 @us- qu'à ce que le mélange soit trouble.
On laisse refroidir lente ment la solution et on obtient 123 g de cristaux aciculairee bl@@@ ayant un point de fusion de 55-57 . Une seconde récolte de @@,1 8 peut être obtenue à partir des liqueurs mères.
B. l-phényl-1-cyclohexyl-1,3-propanediol
On place 5,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 200 cm3 d'éther éthylique anhydre dans un flacon de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur efficace, d'un condenseur refroidi par l'eau et protégé de l'humidité atmosphérique par un tube à chlorure de calcium, et d'un entonnoir stilligoutte. 0
<Desc/Clms Page number 5>
agite le mélange et on ajoute en l'espace de 45 minutes, 27,5 g
EMI5.1
d'éthyl-bta-phényl-bta-hydroxy-bêta-c#clohexylpropionate dissous dans 150 cm3 d'éther éthylique anhydre. La vitesse d'addition est suffisante pour déterminer un passage à reflux modéré de 1.'éther.
Après cette période, on ajoute prudemment 10 cm3 d'eau, puis 20 g d'acide sulfurique concentré dissous dans 200 on 3 d'eau. Le mélange de réaction se sépare en deux couches, on sépare la cou- che inférieure et on l'extrait à l'éther. On combine cette couche et la couche initiale d'éther et on les lave jusqu'à ce qu'elles soient exemptes d'acide avec une solution de bicarbonate de so- dium, puis on les lave à l'eau et on les fait sécher sur du sul- fate de magnésium anhydre.
L'évaporation du solvant donne une huile qui se solidifie au repos ou par ensemencement avec un cristal antérieurement préparé, en donnant 23,1 g d'une matière solide cristallisée blanche, de pureté essentiellement catalyti- que, mais qui peut être recristallisée de fractions d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Un échantillon recristallisé fond à 94 environ.
EMI5.2
C. l-phényl-l-cyclohexyl-l-hydroxypropyl-3-p-toluène- sulfonate On traite une solution agitée de 23,4 g de 1-phényl-
EMI5.3
l-c clohexylpropane ,3-diol dans 25 em3 de benzène et 3le6 g de pyridine par une solution de 21 g de chlorure de t-tolunesulfony- le dans 50 cm3 de benzène, on maintient la température entre 10 et 20 par de l'eau de refroidissement. I,e mélange, dont des cristaux blancs précipitent rapidement-., est agité pendant 13/2 heures après la fin de l'addition, puis extrait deux fois par de l'eau froide qui a été acidifiée par assez d'acide chlorhydrique pour réagir avec pratiquement toute la pyridine utilisée.
La couche de benzène est ensuite extraite par une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium à 15%. L'élimination du solvant de la solution benznique par distillation dans le vide, en utilisant la vapeur, donne 36 g de résidu. On cristallise ce résidu par addition d'une
<Desc/Clms Page number 6>
fraction de pentane d'éther de pétrole et il fond alors à 85-94,5 .
Le produit est recristallisé d'un mélange de'benzène et depen- tane et fond alors avec décomposition à 92 environ, âpres un ramollissement préalable à 84 environ.
EMI6.1
D. N-(3-Phcyl-3-cyclohexyl-3-rYdroxypropYl-N- méthyl-pyrrolidinium-p-toluene-sulfonate On place dans une fiole, 680 mg de l-phényl-1-cyclo-
EMI6.2
hexyl-1-hydroxypropyl-"à-p-tolu'c-ne----ulfonate., 220 mg de N-méthyl- pyrrolidine et 15 cm3 de toluène. On bouche le mélange et on le chauffe à 50 pendant quatre jours et à 95 pendant 5/2 jours de plus.L'élimination du toluène par distillation dans le vide donneune huile qui cristallise rapidement et peut être recristallisée de l'éthanol absolu et de l'éther, point de fusion 168,5 - 169,5 . Ce produit est identique au point de vue proprié- tés chimiques et biologiques à un échantillon obtenu par une autre voie.
EXEMPLE 2.-
EMI6.3
N-'(3-Phényl-3-c clohexyl-3àhydÉoxypropyl)-triéthylammo- n3um-p- tolu én e- ggi fon ate ¯ ¯ ¯¯¯ On chauffe au bain de vapeur pendant 3 jours, un mélange de 3,89 g de 1-phéxyl-1-e clohexyl-1-hydroxypropyl-3-B-tolu%e± sulfonate, 2,02 g de triéthylamine, 20 cm3 d'alcool éthylique absolu et quelques milligrammes de phénol dans un ballon fermé hermétiquement et résistant à la pression. Le solvant et l'excès d'amine sont alors éliminés par distillation au bain de vapeur à 20-50 mm de pression. L'huile visqueuse restante est dissoute par addition d'une petite quantité d'éthanol absolu, et on ajoute de l'éther absolu jusqu'à apparition d'un léger trouble. En ajoutant un cristal du produit et en grattant le flaçon, le produit commence à cristalliser.