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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES DE M-HYDROXY-ANILINE.
L'invention présente a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux composés de m-hydroxy-aniline, qui est caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine tertiaire de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe benzyle ou le radical d'un hydrocarbure acyclique, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure acyclique, et A désigne le radical d'une amine secondaire, avec un agent quaternisant capable d'introduire le groupe benzyle ou un groupe benzyle p-substitué. Comme agent quaternisant on utilise de préférence des esters de l'alcool benzylique ou de l'alcool benzylique p-substitué avec des acides forts; tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique.
Des substituants appropriés du groupe benzylique de l'agent quaternisant sont par exemple des radicaux électronégatifs, tels que le chlore, le groupe nitrique, le groupe acétyle et d'autres radicaux alcanoyles, le groupe CH3SO2, etc.
Les nouveaux composés de m-hydroxy-aniline, préparés suivant le procédé objet de l'invention présente, peuvent être représentés par la for-
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mule générale suivante:
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dans laquelle P représente un radical d'hydrocarbure-oxy, par exemple l'un des groupes alcoxy--, alkénoxy ou aralkoxy inférieurs, Q représente un atome d'àzote pentavalent complètement substitué, rattaché à un radical alcoylidène, à un radical de benzyle et à un anion, et dans lequel le radical de benzyle peut être substitué en position para par un radical électronégatif.
Les composés susmentionnés possèdent des propriétés anthelminti- ques et antiprotozoocides remarquables et peuvent dé ce fait être utilisés pour combattre les maladies provoquées par les vers, en particulier celles dues aux oxyuridae et aux coccidiae. Un sous-groupe de composés tout particulièrement actifs est représenté p ar la formule suivante:
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dans laquelle R, R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, X représente un anion, Y un atome d'hydrogène ou un substituant élec- tronégatif, et R3 et R4 des radicaux d'hydrocarbures acycliques pouvant for- mer en commun avec l'atome d'azote un cycle de pipéridine ou de morpholine.
Quelques-unes des amines tertiaires utilisées comme substance de départ sont nouvelles. Elles peuvent être préparées par exemple en fai- sant réagir un m-amino-phényléther, tel que la m-allyloxyaniline, avec un halogénure d' [alpha] -halogénoacyle, tel que le bromure de bromacétyle ou le chlorure de chloracétyle, ou avec un anhydride d'acide [alpha] -halogène, tel que l'anhydride d'acide chloracétique, et en traitant l'anilide substitué forméavec une amine secondaire, telle que la diéthylamine.
Exemple 1 Bromure de (m-allyloxyphénylcarbamylméthyl)-diéthyl-(p-nitrobenzyl)-ammo- nium
On ajoute 57 parties en poids de méthoxide de sodium à une solu- tion de 139 parties en poids de m-nitrophénol brut dans 2000 parties en vo- lume d'éthanol. Le mélange obtenu est remué pendant 10 minutes, on ajoute 139 parties en poids de bromure d'allyle et on remue le tout avec reflux pen- dant 8 heures. On éloigne 1000 parties en volume du solvant par distillation et on filtre le résidu, après l'avoir refroidi , à travers une couche de ter- re diatomée. On lave le résidu avec du benzène et on élimine le solvent par distillation dans le vide pour obtenir le m-allyloxynitrabenzène brut.
Une suspension de 300 parties en poids de fer pulvérisé (passant à travers un tamis de 40 mailles par pouce carré) dans 2000 parties en volu-
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me d'eau et 30 parties en volume d'acide acétique glacial est remuée et chauffée avec reflux pendant 30 minutes. La température est abaissée à 95 C, puis le m-allyloxynitrobenzène, dissout dans 100 parties en volume d'éthanol, est ajouté à la suspension à une vitesse telle, qu'un faible reflux soit maintenu sans que l'on chauffe. L'addition se fait dans l'espace de 20 minutes.
Le mélange de réaction est remué et chauffé avec reflux pendant encore 75 minutes. La température est ramenée à 85 C, puis 150 parties en poids de carbonate de sodium sont introduites avec précaution. La température est ensuite abaissée à 70 C, après quoi on ajoute 1000 parties en volume de benzène.
Après avoir remué pendant 5 minutes, le mélange est filtré' à travers une cou- che de terre diatomée. La suspension contenant le fer pulvérisé est lavée avec 500 parties en volume de benzène et les deux phases du filtrat sont séparées. La couche aqueuse est extraite avec 500 parties en volume de benzène et les solutions benzéniques réunies sont concentrées par distillation accélérée. L'huile résiduelle est distillée dans le vide à travers une colonne de Vigreaux de 6'pouces et donne la m-allyloxy-aniline pure du point d'é-
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bullition 95-98 0/0,09 mn.
Un mélange bien remué et glacé de 99,5 parties en poids de m- allyloxy-aniline, 200 parties en volume d'éther et 500 parties en poids d'eau contenant des traces de phénolphtaléine est additionné simultanément d'une solution de 138 parties en poids de bromure de bromacétyle dans 250 parties en volume d'éther et de 345 parties en volume d'hydroxyde de sodium 2 N. L'addition est effectuée pendant 45 minutes et'à une vitesse telle, que le mélange de réaction reste légèrement alcalin, comme l'indique la coloration rose constante de la phénolphtaléine. On continue à remuer le mélange pendant 30 minutes, la coloration phénolphtaléinique est supprimée par l'addition de quelques gouttes d'acide acétique, puis on sépare la couche éthérée.
La phase aqueuse est"extraite avec 150 parties en volume d'éther et les extraits éthérés sont réunis et laissés dans le réfrigérateur
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pendant 20 heures. Il se forme des cristaux du point de fusion 77-79C. Le filtrat est concentré à 175 parties en volume, puis refroidi pendant 5 heures dans le réfrigérateur; un regain de cristaux du point de fusion 77-79 C est obtenu. Le filtrat est reconcentré à 75 parties en volume et remis pendant 20 heures dans le réfrigérateur; on obtient ainsi un troisième rendement de cristaux du même point d'ébullition. Lorsqu'on recristallise trois fois dans le méthanol, l' [alpha] -bromo-m-allyloxy-acétanilide ainsi obtenu fond à 78-80 C.
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Un mélange de 6 parties en poids d' 0< -bromo-m allyloxyacét anilide, 60 parties en volume d'éthanol, 10 parties en volume de diéthyla-' mine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 20 heures à 85 C en vase clos. Le solvant est séparé par distillation dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée dans le vide. Le résidu consiste en m-allyloxyphénylcarba-
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mylnéthyl-diéthylamine.
La m-allyloxyphénylcarbamylméthyl-diéthylamine brute est dis- soute dans 60 parties en volume d'acétone, 5,2 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle y sont additionnées et la solution est chauffée avec reflux pendant 24 heures. On éloigne le solvant dans le vide et le résidu solide est recristallisé dans 100 parties en volume d'éthanol. Le bromure de
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,(m-al1y10xyphénylcarblméthy1)-diéth1-(p-nitrobenzyl)-ammonium obtenu sous forme d'une masse cristallisée blanche, est analytiquement pur et fond à 164-166 C. Exemple 2
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Chlorure de m-all lox hén 1 arba lméth 1 -diéth l- - hlorobenz ammoni1..1ID.
On fait dissoudre de la m-allyloxyphénylcarbamylméthyl.-diéthyla-
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mine brute, obtenue suivant les indications de l'exemple 1, dans 50 parties en volume d'acétone, on ajoute 5,4 parties en poids de chlorure de p-chloro- benzyle et on chauffe la solution avec reflux pendant 24 heures. La solution est concentrée à 35 parties en volume, on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la solution se trouble légèrement et on laisse reposer pendant plusieurs heures dans le réfrigérateur; il se forme un produit cristallisé du. point de
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fusion 109-11200. En éliminant le solvant et en recristallisant, on obtient une nouvelle quantité du produit, dont le point de fusion est de 109-112 C.
On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange de 40 parties en. vo- lume d'acétone et 40 parties en volume d'éther. On obtient ainsi le chlorure
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de (m-allyloxyphény1carbamylméthyl) -diéthyl- (p-chlorobenzyl) -ammonium pur , fondant à 117-118 C (avec décomposition). Exemple 3
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Bromure de m-all lo hén 1 arb ïméth 1 -diéth 1- -acét lbenz 1 -aunno- nium.
On fait dissoudre de la m-allyloxyphénylcarbamylméthyl-diéthyla- mine brute, préparée suivant les indications de l'exemple 1, dans 50 parties en volume d'acétone, 6,3 parties en poids de bromure de p-acétylbenzyle sont ajoutées, et on chauffe la solution avec reflux pendant 20 heures. On élimine le solvant dans le vide et le résidu huileux est dissous dans 35 parties en volume d'éthanol chaud. On ajoute de l'éther jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble et on laisse reposer pendant plusieurs heures dans le réfrigérateur, ce qui permet la formation d'un produit cristallisé.
On recristallise trois fois dans de l'alcool et de l'éther et l'on obtient
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le bromure de (m-allyloxyghénylcarbamylméthyl)-diéthyl-(p-acétylbenzyl)-ammonium fondant à l3 l-133 C (avec décomposition).
Exemple 4..
Bromure de m a1 lo hén l arb lmé l -dié-th lbz 1-aon3um.
On fait dissoudre de la m-allyloxyphényloarbanylméthyl-diéthy la- mine, préparée suivant les indications de l'exemple 1, dans 50 parties en volume d'acétone, 3,66 parties en poids de bromure de benzyle y sont ajoutées, et on chauffe avec reflux pendant 24 heures. On élimine le solvant dans le vide, puis le résidu huileux est dissous dans 25 parties en volume de méthyléthylcétone et traité avec du charbon animal actif; on filtre et le filtrat est additionné de 30 parties en volume d'éther, ce qui provoque un léger troublément de la solution. On laisse reposer pendant plusieurs heures au froid, ce qui permet la séparation d'une masse cristallisée du
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point de fusion de 104-107 C. On recristallise dans une solution de 17 parties en volume de méthyléthylcétone et 15 parties en volume d'éther.
Le bromure de (m-allyloxyphénylearbamylméthyl)-diéthylbenzyl-amnonium ainsi ob- tenu fond à 108-110 C.
Exemple 5.
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Bromure de mallT lo hén 1 arb lméth 1 -di ro lbenz 1-ammonium
Une solution bien remuée et glacée de 194 parties en poids de m-allyloxyaniline, préparée suivant les indications de l'exemple 1, 300 parties en volume d'éther et 1000 parties en volume d'eau contenant des traces de phénciphtaléine est additionnée simultanément d'une solution de 147,2 parties en poids de chlorure de chloracétyle dans 300 parties en volume d'éther et d'une solution de 654 parties en volume d'hydroxyde de sodium 2 N.
L'adjonction des agents de réaction se fait dans l'espace de 30 minutes et à une vitesse telle, que le mélange reste légèrement alcalin, ainsi que l'indique la coloration rose de la phénolphtaléine, On continue à remuer pendant 30 minutes; pendant ce temps, le produit de réaction se sépare sous f orme de cristaux blancs. Ces derniers sont séparés par filtration, lavés avec 500 parties en volume d'eau et superficiellement sèches.
La masse encore humide est recristallisée dans un mélange de 660 parties en volume d'éthanol et 220
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parties en volume d'eau. L' [alpha] -chloro-m-allyloxyacétanilide ainsi produite fond à 90-92 Co
Un mélange de 200 parties en poids d' [alpha] -chloro-m-allylacétanilide, 1000 parties en volume d'éthanol, 150 parties en poids de di-n-propy- lamine et 60 parties en poids de carbonate de potassium est remué et chauffé avec reflux pendant 22 heures. Le solvant est séparé par distillation dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 500 parties en volume d'eau, 80 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N et 400 parties en volume d'éther.
La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée dans le video On obtient ainsi la m-allyloxyphénylcarbamylméthyl-dipropylamine brute.
Une solution de Il,7.5 parties en poids du produit susdit et 7 parties en poids de bromure de benzyle dans 50 parties en volume d'acétone est chauffée avec reflux pendant 40 heureso Le solvant est séparé par éva- poration dans le vide ; lerésidu est traité avec de l'éther, puis introduit dans un mélange de 60 parties en volume de méthyléthylcétone et 50 parties en volume d'éther, où il cristallisée Après 3 recristallisations dans un mélange de méthyléthylcétone et d'éther, on obtient le semihydrate du bromure
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de (m allyloxyphényl-carbamylméthyl)-dipropylbenzyl-ammonium du point de fu- sion 103-105 C.
Exemple 6
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Bromure de 1.- -a1 lo hên 1 arb th 1 -1- it obenz 1 - hol'
Un mélange de 6 parties en poids d' [alpha] -bromo-m-allyloxyacétani- lide, préparé suivant les indications de l'exemple 1, 60 parties en volume d'éthanol, 10 parties en volume de morpholine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 30 heures à 85 C en vase clos. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est introduit dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée dans le vide. On obtient ainsi la m- allyloxyphénylcarbamylméthyl-morpholine brute.
Le dérivé de morpholine susdit est dissous dans 50 parties en volume d'acétme, 4,7 parties en poids de bromure de p-nitrobenzène y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 24 heures. On élimine le solvant dans le vide et le résidu solide est recristallisé dans un mélange de 155 parties en volume d'éthanol et 3 parties en volume d'eau. On
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obtient ainsi le bromure de 1-(m-a2.lyloxyphénylcarbamylmêthyl)-1-(4--nitro- benzyl)-morpholinium sous la forme d'un produit cristallisé blanc fondant à 127-130 C (avec décomposition). Après 3 recristallisations dans de l'al-
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cool aqueux, il fond à 730-7,31 0 (avec décomposition) Exemple 7 Bromure de 1- m-all 1ox hên 1 arb éth 1 -l nitrobenz 1 - i é ' dini .
En travaillant suivant les indications de l'exemple 6, mais en remplaçant la morpholine par la pipéridine dans lap réparation de l'amine tertiaire intermédiaire, on obtient le bromure de l-(m-allyloxyphénylcarba-
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mylméthyl)-l-(4-nitrobenzyl)-pipéridinium du point de fusion 115-1160C.
Exemple 8 Bromure de -all lo hên 1 arb êth l -diméthyl- (j2--ni tro ben zyl) -ammo nium.
De la (m-a11yloxyphény1carba.mylméthyl) -diméthylamine brute, préparée suivant les indications de l'exemple 1 par réaction d' d -bromo-mallyloxyacétanilide avec de la diméthy lamine, est mise en solution dans 50 parties en volume d'acétone, on ajoute 4,8 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle et la solution est chauffée avec reflux pendant 60 heures.
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Le mélange de réaction est refroidi à 25 C, puis de l'éther y est ajouté jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On laisse reposer le tout pen-
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dant 16 heures, permettant ainsi au bromure de (+allyloxyphénylearb#y1- méthyl)-diméthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium de se séparer sous la forme d'une masse cristallisée blanche. Après 3 recristallisations dans un mélange d'a-
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cétone et d' éther, il fond à ?r.6-l+8 C.
Exemple 9 Rrnmure de t: a( -Cm-allyloxYDhénYlcarbaro:VJ -ét lJ-diéth. 1- nitro-bauz 1)- ammonium.
Une solution bien remuée et glacée de 23 ,9 parties en poids de m-allyloxyaniline, préparée suivant l'exemple 1, 75 parties en volume d'éther et 150 parties en volume d'eau contenant des traces de phénolphtaléine est additionnée, simultanément, d'une solution de 27, 3 parties en poids de
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chlorure d'0(-bromo-propionyle dans 100 parties en volume d'éther, puis de 80 parties en volume d'hydroxyde de sodium 2 N. L'introduction se fait dans l'espace de 20 minutes et à une vitesse telle, que le mélange de réaction reste légèrement alcalin, ce qu'indique la coloration rose constante de la phénolphtaléine. On continue à remuer pendant 30 minutes, on neutralise au moyen de quelques gouttes d'acide acétique, puis on sépare la couche éthérée.
La couche aqueuse est extraite avec 100 parties en volume d'éther et les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium. Ce dernier est séparé par filtration et le filtrat limpide est légèrement troublé par l'addition de 100 parties en volume d'éther de pétrole. On laisse reposer dans le réfrigérateur pendant plusieurs heures, après quoi l' [alpha] -bromo- m-allyloxypropionanilide se sépare sous forme d'une masse cristallisée blanche,, Recristallisé 3 fois dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le produit fond à 78-79 C.
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Un mélange de 11,35 parties en poids d' c(-bromo-m-allyloxypro- pionanilide, 50 parties en volume d'éthanol, 10 parties en volume de diéthylamine et 4,5 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé à 90 C pendant 20 heures en vase clos. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée
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dans le vide. On obtient ainsi la [0< -(m-,,Ilyloxyphénylcarbamyl)-e-thyÎ]- diéthylamine brute.
Le dérivé de diéthylamine susdit est dissous dans 50 parties en volume d'acétone, 7,6 parties en poids de bromure de p-nitro-benzyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 54 heures.
Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est traité par deux fois avec 100 parties en volume d'éther, afin d'éliminer le produit de départ n'ayant pas réagio La partie insoluble dans l'éther est dissoute dans 40 parties en volume d'éthanol chaud, traitée avec du charbon animal actif, filtrée et le filtrat est additionné de 75 parties en volume d'éther, ce qui le rend légèrement trouble. On laisse reposer pendant plusieurs heures au froid, permettant ainsi au produit de cristalliser. Le bromure de [0( -
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(m allyloxyphénylcarbamyl)-éthyl-diéthyl-(gitrobenzyl)-a.mmonium fondant a J32-134 Oo est obtenu après 4 recristallisations du produit dans un mé- lange d'alcool et d'éther. Exemple 10
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Bromure de Ll-Cm-al1yloxYChénylcarbarnvl)-isoDropyl] -diéthyl-(D-nitrobenzyl) -amrnonium.
On prépare 1,0( -bromo-m-allyloxyisobutyranilide d'une manière analogue à celle ,décrite à l'exemple 9 en partant de m-allyloxyaniline et du chlorure d' [alpha] -bromoisobutyryle. Ce produit, 3 fois recristallisé dans
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de l'éthanol à 70 'If, fond à 57-58OC; on le transforme en l'amine tertiaire
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[l-(m-allyloxy-phénylcarbaroyl)-isopropy;L] -diéthylamine par réaction avec de la diéthylamine, comme indiqué à l'exemple précédente
L'amine tertiaire brute est dissoute dans 50 parties en volume d'acétone, 3,35 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 70 heures.
On élimine le solvant dans le vide et le résidu est traité par deux fois avec 100 parties en volume d'éthero La partie insoluble dans l'éther, de consistance pâteuse, est dissoute dans 40 parties en volume d'alcool aqueux chaude traitée avec du charbon animal actif, filtrée,puis le filtrat est additionné de 75 parties en volume d'éther, ce qui le rend trouble.
En laissant reposer au froide un produit cristallisé presque blanc le semi-hydrate du bromure de
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L l-(m-allyloxyphényloarbamyl)-isopropyl:5'-diéthyl-(p-nitrobenzyl)-ammo- nium, se séparée Point de fusion 176-178 C. On recristallise 3 fois dans un mélange d'alcool aqueux et d'éthero Exemple 11
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Bromure de Lm-îsopro2olcMhénylcarbLmZlmêLh±l)-diê:
hzl-(P-nitro-benzyl)-ammo- niumo
Un mélange bien remué et glacé de 31 parties en poids de m-aminophényl-isopropyl-éther, 100 parties en volume d'éther et 300 parties en volume d'eau contenant des traces de phénolphtaléine est additionné, simultanément, d'une solution de 25,4 parties en poids de chlorure de chloracé- tyle dans 100 parties en volume d'éther et 113 parties en volume d'hydroxyde de sodium 2 No L'addition se fait dans l'espace de 15 minutes et à une vitesse telleque le mélange reste légèrement alcalin, ce qu'indique la coloration rose constante de la phénolphtaléine.
On continue à remuer pendant 30 minutes le produit solide est ensuite séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché à l'airo L' [alpha] -chloro-m-i sopropoxy-acétanili de brute ainsi obtenu est recristallisé plusieurs fois dans de l'éthanol à 80 % et fond à 116-118 C.
Un mélange de 6 parties en poids d' [alpha] -chloro-m-isopropoxy- acétanilide, 50 parties en volume d'éthanol, 10 parties en volume de diéthylamine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 20 heures à 85 C en vase clos. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est introduit dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée dans le vide. Le résidu, consistant en m-isopropoxyphényloarbamyl- méthyl-diéthylamine brute, est dissous dans 50 parties en volume d'acétone, 4,9 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 20 heures.
Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu huileux est traité avec 100 parties en volume d'éther, après quoi il se solidifie. Le bromure de m-(isopropoxyphénylcarba-
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mylméthyl)-diéthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium ainsi obtenu est recristallisé dans 40 parties en volume d'éthanol et fond à 158-160 C. Exemple 12
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Bromure de rz buto hén 1 axb lméth 1 -diéth 1- nitrobenz 1 -ammonium
En procédant suivant les indications de l'exemple 11, mais en partant du m-aminophényl-n-butyl-éther, on obtient le bromure de (m-butoxy-
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phényle arbamylmé 1 tlYl) -diêthyl- (p-ni trobenzyl) -ammnium. Le produit intermédiaire, soit 1' -chloro-m-butoxyacétanilide, fond à 84-860C.
Exemple 13 Bromure de (m-Droi3oxyDhénylcarban)ylmethyl)-diethyl-(D-nitrobenzyl)-aojtmonium On obtient 1' 6 -bromo-m-propoxyacétmilide du point d'ébulli- tion 91-93 C, suivant les indications de l'exemple 11, en faisant réagir la m-propoxyaniline avec le bromure de bromoacétyle. Un mélange de 10 parties
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en poids de ce produit de départ, 50 parties en volume d'éthanol, 10 parties en volume de diéthylamine et 4,5 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 20 heures à 85 C en vase clos. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N et 100 parties en volume d'eau.
La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée dans le vide. On obtient ainsi la (m-propoxyphényl- carbamylméthyl)-diéthylamine brute.
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La (m-propoxyphénylcarbamylm.éthyl) -diéthylamine est dissoute dans 50 parties en volume d'acétone, 7,5 parties en poids de bromure de pnitrobenzyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 20 heures. Le solvant est éliminé dans le vide, puis le résidu solide est traité avec 250 parties en volume d'éther. La partie non soluble dans l'éther est recristallisée dans 150 parties en volume d'éthanol. Le bromure
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de (m-propoxyphénylcarbamylméthyl)-diéthyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium ainsi obtenu fond à 15 6-157 C (avec décomposition).
Exemple 14 Bromure de (a-étho:>wohénylcarbamylmëth-.71)-diéthvl-(-p-nitroben- zyl) -ammonium.
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Ce produit, du point de fusion 169-170 C, est obtenu suivant les indications de l'exemple 13 et en partant de 1'[alpha] -chloro-m-éthoxyacétanilide.
Exemple 15
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Bromure de (m-mé thoxyphénylcar bamvlmé thYl) -dié thyl- ( p-ni tro benzyl) -amIlDni1pIl Ce produit, du point de fusion l68-l69 C, est obtenu suivant les indications de l'exemple 13 et en partant de l' [alpha] -chloro-m-méthoxyacétanilide. Exemple 16
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Bromure de (m-propoxyphénY1carbamvlméthYl) -di proPYl-( p-ni tro benZYl) -niUI!f Ce produit, du point de fusion 7¯h.6-ll..'ï C, est obtenu en faisant réagir l' [alpha] -bromo-m-propoxyacétanilide avec la dipropylamine et en quaternisant le produit de réaction obtenu suivant les indications de l'exemple 13.
Exemple 17
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Bromure de -benz lo hén 1 arb lméth 1 -d-i. ro 1- itrobezz 1 -ammo- nium.
Une solution bien remuée et refroidie de 25 ,7 parties en poids de m-aminophényl-benzyl-éther, 250 parties en volume d'éther et 200 parties en volume d'eau contenant des traces de phénolphtaléine est additionnée, si- multanément, d'une solution de 22 parties en poids de chlorure de chloracétyle dans 100 parties en volume d'éther et de 90 parties en volume d'hydroxyde de sodium 2 N. L'addition se fait dans l'espace de 15 minutes et à une vitesse telle, que le mélange de réaction reste légèrement alcalin, ainsi que l'indique la coloration rose constante de la phénolphtaléine.
Le mélan-
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ge est encore remué pendant deux heures et l' -chloro m-benzyloyacéta- nilide se sépare sous forme d'une masse blanche solide ; on le sépare par filtration, le sèche à l'air et le recristallise plusieurs fois dans le méthanol. Point de fusion 122-1230C.
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Un mélange de 5,8 parties en poids d' 0( -chloro-m-benzyloxy- acétanilide, 75 parties en volume d'alcool, 10 parties en volume de di-n-pro- pylamine et 14 parties en poids de carbonate de potassium est remué et chauffé avec reflux pendant 24 heures. L'alcool est éliminé dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 75 parties en volume d'éther, 75 par-
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ties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N.
L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium, puis évaporé; on obtient ainsi la m-benzyloxyphénylcarbamylméthyl-dipropylamine brute sous forme huileuse.
Cette amine brute est dissoute dans 50 parties en volume d'a-
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cétone, 4,5 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle ysont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 24 heures. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu huileux est traité avec de l'éther, après quoi il se solidifie. Recristallisé dans 200 parties en volume d'acétone et 10 parties en volume d'eau, le bromure de (m-benzyloxyphénylcarbamylmé-
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thyl)-dipropyl-(pitrobenzyl)-atmwnium fond à 164-16600.
Exemple 18 Bromure de m ben lo hén 1 arb lméth 1 -di ro 1- -chloro-benz 1)qyni W40 Une solution de 9,46 parties en poids de (m-benzyloxyphénylcarbamylméthyl)-dipropy lamine, préparée suivant les indications de l'exem- ple précédent, et de 6,17 parties en poids de bromure de p-chlorobenzyle dans 50 parties en volume d'acétone est chauffée avec reflux pendant 24 heures. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu amorphe est cristallisé dans de l'acide humide. Recristallisé 4 fois dans de l'acétone humide,
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le monohydrate du bromure de (m-benzyloxyphénY1carbamylméthyl) -dipropyl-(p- chlorobenzyl)-ammonium ainsi obtenu fond à 96-100 C (avec décomposition) Exemple 19
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Bromure de - ro x hén 1 b éth 1 - ' ro 1- - hl ro-banz 1 - monium.
Une solution de 4 parties en poids de (m-propoxyphénylcarba-
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mylméthyl)-dipropy lamine, préparée suivant les indications des exemples 13 et 16, et 3,1 parties en poids de bromure de p-chlorobenzyle dans 40 parties en volume d'acétone est chauffée avec reflux pendant 24 heures, après quoi le solvant est éliminé dans le vide. L'huile résiduelle se solidifie par traitement avec de l'éther.
On la recristallise 3 fois dans de l'acé-
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tone humide; le semihydrate du bromure de (m-propoxyphénylearbanylméthyl)dipropy1-(p-ch10ro-benzyl.)-ammonium obtenu fond à 105-107 0 (avec décompo- sition) Exemple 20
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Bromure de 1- - ro o hên 1 arb éth 1 -1- nitrobenz 1 - or hol:i.ni Un mélange de 9,2 parties en poids d' 0( -bromo-m-propoxyac' tanilide,préparé suivant les indications de l'exemple 13, 50 parties en volume d'éthanol, 9 parties en volume de morpholine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé à 85 C pendant 20 heures en vase clos.
Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est introduit dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée dans le vide. La 1-(m-propoxy- phénylcarbamylméthyl)-morpholine brute solide résiduelle obtenue est dissoute dans 50 parties en volume d'acétone, 7,3 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle y sontajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 20 heures. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu solide est cristallisé dans un mélange de 350 parties en volume d'éthanol, 15 parties en volume d'eau et 300 parties en volume d'éther.
On obtient le bromure de
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1-(m-propoxy phénylcarbanylmêthyl)-1.-(nitrobenzyl) morpholinium;analytiquement pur fondant à 168-169 co .
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Exemple 21
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Bromure de 1- m- ro o hén 7.carb Iméth 1 -1- -itrobenz 1)- 0ipéridinium..
Un mélange de 9,2 parties en poids d' 0( -bromo-m-propoxy-acéta- nilide préparée suivant les indications de l'exemple 13, 50 parties en volume d'éthanol,10 parties en volume de pipéridine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 20 heures à 85 C en vase clos.
Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est réparti- dans un mélange de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magné sium, puis concentrée dansle vide. Le résidu consiste
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en 1-(m-propoxyphénylcarbamy%éthyl)-pipéndine brute.
Le dérivé de pipéridine brut ainsi obtenu est dissous dans 50 parties en volume d'acétone, 8,3 parties en poids de bromure de p-nitroben- zyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 20 heures. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu solide est trituré avec de l'éther. Le produit non soluble dans l'éther est recristallisé dans un mélange de 250 parties en volume d'éthanol, 8 parties en volume d'eau et 250 parties en volume d'éther; on obtient le bromure de 1-(m-propoxyphé-
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nylcarbamylméthyl)-1-(4itrobenzyl)-pipéridinium du point de fusion 191-19300. Après 3 recristallisations dans de l'alcool aqueux, le produit fond à 192-194 C. Exemple 22
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Bromure de all lo hén lcaxb lmêth 1 -di ro 1- aitrobenz 1 - i.um.
Un mélange de 6 parties en poids d' C5i-browo-m-allyloxyaeétmi- lide, préparé suivant les indications de l'exemple 1, 50 parties en volume d'éthanol, 6,5 parties en volume de di-n-propylamine et 3 parties en poids de carbonate de potassium est chauffé pendant 20 heures à 85 C en vase clos.
Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu est réparti. dans une solution de 125 parties en volume d'éther, 100 parties en volume d'eau et 15 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4 N. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée dans le vide.
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Le résidu de (m-allyloxyphénylcarbamylméthyl)-dipropylamine ain- si obtenu est dissous dans 50 parties en volume d'acétone, 4,9 parties en poids de bromure de p-nitrobenzyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 60 heures. Le solvant est remué dans le vide et le résidu blanc solide est traité avec 75 parties en volume d'éther. Le produit non soluble dans l'éther est cristallisé dans un mélange de 80 parties en volume d'acétone, 55 parties en volume d'éthanol et 500 parties en volume d'éthero Après plusieurs recristallisations dans un mélange d'acétone ,
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d'alcool et d'éther, on obtient le bromure de (nrolyloxyphénylcarbamylwéthyl)-dipropyl-(p-nitrobenzyl)-ammonium fondant à 148-150 C.
Exemple 23 Bromure de m-all Io hén 1 arb lméth 1 -di ro 1- hlorobenz 1 -ammo- nium.
Un mélange de 200 parties en poids d' [alpha] -chloro-m-allyloxyacétanilide, préparé suivant les indications de l'exemple 5, 1000 parties en volume d'éthanol, 150 parties en poids de di-n-propylamine et 60 parties en poids de carbonate de potassium est remuée et chauffée avec reflux pendant 22 heures. On élimine le solvant dans le vide et le résidu est réparti dans un mélange de 500 parties en volume d'eau, 80 parties en volume d'hydroxyde de sodium 4N et 400 parties en volume d'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée dans le vide.
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Le résidu brut de (m-allyloxyphénylcarbamylméthyl)-dipropy lami- ne ainsi obtenu est dissous dans 480 parties en volume d'acétone, 165 parties en poids de bromure de p-chlorobenzyle y sont ajoutées et la solution est chauffée avec reflux pendant 24 heures. Le solvant est éliminé dans le
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vide et l'huile résiduelle est rendue solide par trituration avec de l'éther. On obtient ainsi le bromure de (m-allyloxyphénylcarbamylméthyl)-di-
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propyl-(p-chlorobenzyl)-ammonium qui, après deux recristallisations dans de l'acétone pure,fond à 125-127 C.
2 parties en poids du produit ainsi obtenu sont recristallisées deux fois dans 10 parties en volume d'acétone contenant un peu d'eau et 10 parties en volume d'éther; les cristaux formés fondent à 97-101 0 (avec décomposition). Ce point de fusion correspond à celui du monohydrate prépare de la façon suivantes Une solution de 5,4 parties en poids de (m-allyloxy-
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phényloarbI3.TDY1méthyl)-dipropylamine et 4,22 parties en poids de bromure de p-chlorobenzyle dans 50 parties en poids d'acétone est chauffée avec reflux pendant 24 heures. Le solvant est éliminé dans le vide. L'huile résiduelle est traitée avec de l'éther, ce qui la rend solide.
On recristallise deux fois dans un mélange d'acétone humide et d'éther et l'on obtient ainsi le
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monohydrate du bromure de (m-allyloxyphénylcarbamylznéthyl)-dipropyl-(pchloroben zyl) -ammoniuma Exemple 24Iodure de -all lox hén 1 arb éth 1 -di ro 1- - hlorobenz 1 - nium.
Une solution de 5,8 parties en poids de (m-allyloxyphénylcarba-
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mylméthyl)-dipropy lamine, préparée suivant les indications de 1*'exemple pré- cédent, 3 ,22 parties en poids de chlorure de p-chlorobenzyle et 3 parties en poids d'iodure de sodium dans 50 parties en volume d'acétone est chauffée avec reflux pendant 18 heureso Le chlorure de sodium formé par cette réaction est éliminé par filtration et l'eau-mère est évaporée dans le vide.
L'huile résiduelle est rendue solide par plusieurs traitements avec de l'éthero Recristallisé dans un mélange de 35 parties en volume d'acétone et 50 parties en volume d'éther, le produit fond à 115-117 C. Après 3 recristallisations dans un mélange d'acétone et d'éther, l'iodure de (m-allylo-
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xyphénylcarbamylméthyl)-dipropyl-(p-chlorobenzyl)-ammonium ainsi obtenu fond à 117-119 C. Exemple 25
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Chlorure de m all lox hén 1 arb lméth 1 -dî ro 1- - hlorobenz 1)- ammonium.
Une solution de 5,8 parties en poids de (m-allyloxyphénylcarba- mylméthyl)-dipropylamine, préparée suivant les indications de l'exemple 23, 3,22 parties en poids de chlorure de p-chlorobenzyle et 0,1 partie en poids (quantité catalytique) d'iodure de sodium dans 50 parties en volume d'acétone est chauffée avec reflux pendant 10 jours. Le mélange de réaction est filtré jusqu'à limpidité et le solvant est éliminé dans le vide. On rend l'huile résiduelle solide par 2 traitements avec 125 parties en volume d'é-
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ther. On obtient ainsi le monohydrate du chlorure de (m-allyloxyphényl-carbamylméthyl) -dipropyl (p-chlorobenzyl) -ammonium qui, après 3 recristallisa- tions dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 94-97 C (avec décomposition).
Le même produit peut être préparé par échange d'ions, en partant du bromure correspondant obtenu suivant les indications de l'exemple 23. Une colonne (16 x 3/a pouces) de 75 parties en poids d'une résine échangeuse anionique est lavée successivement avec de l'hydroxyde de sodium 2N , de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2 N, de l'eau (jusqu'à disparition du chlore) et finalement avec de l'acétone aqueuse à 50 %. Une solution de 6
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parties en poids de bromure de (m-allyloxyphênylcarbamylmêthyl)-dipropyl-(pchlorobenzyl)-aoniur dans un mélange de 90 parties en volume d'acétone et 90 parties en volume d'eau est conduite à travers la dite colonne.
Cette dernière est rincée avec de l'acétone aqueuse à 50 Il jusqu'à disparition du chlore et les éluats réunis sont évaporés dans le video Le chlorure obtenu fond à 93-96 C (avec décomposition)
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Le même chlorure peut être obtenu par échange d'ions, en partant de l'iodure correspondant préparé suivant l'exemple 24. La colonne employée dans l'expérience précédente est régénérée avec de l'hydroxyde de sodium 2 N,puis préparée de la manière usuelle (décrite au paragraphe précèdent).Une solution de 6 parties en poids d'iodure de (m-allyloxyphényl-
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carbamy1m.éthyl)-dipropyl-(p-chlorobenzyl)- ammonium dans un mélange de 90 parties en volume d'acétone et 90 parties en volume d'eau est conduite à travers la dite colonne.
Cette dernière est ensuite rincée avec de l'acétone aqueuse à 50 % jusqu'à disparition du chlore et les éluats réunis sont évaporés dans le vide. Le chlorure obtenu fond à 93-96 C (avec décomposition)
REVENDICATIONS.
1 - Procédé pour la préparation de composés nouveaux de m-hydro- xy-aniline, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une amine tertiaire de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe benzyle ou le radical d'un hydrocarbure acyclique, R1 et R2 représentent un atome d'hydro- gène ou le radical d'un hydrocarbure acyclique, et A désigne le radical d'une amine secondaire, avec un agent quaternisant capable d'introduire le groupe benzyle ou un
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groupe benzyle p-substittaée