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La présente invention concerna notamment 'un
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nouveau procédé de préparation Câ s .'f3'Cf..'?.'3 ayyllques d'acides CF33."A.iO.".;j..J.C3'i ".'": en particulier d'ester r:hélï:Yl1Cü.''';'S et; naphtyliquës d'acides carboxyliques '" spéCi8.1;'.1:::;'j:1'i:. de l'è s'.... dont le reste aryle porte un substituant attirant des électrons.
Comme 4'â rG1 décrit dans le brevet belge Ko. 535- 525 déposé le 8 février 1955 par la demanderesse et ayant pour titre: "Nouveau procédé de fabrication d'amides", les esters
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,...' ..... -.itc-nt clans la oor.,-.cstt.:! alcoolique ua 'imhatîtusut ;:-;.....-.;' ...' (-s électrons réasiscic-at ëe j't1Ç011 IL . L..-'.: -ur les aminés. Il s'ensuit que les esters ar'yl:1-qL1i3;) d-\..::......-. carboyllques dont; le reste aryle povty un substituait c.''-.ti:.\it des électrons réagissent rapis-snt su les aminés ça donnant lieu à la formation o'amiâss c a. rb o11 qLi e 0 ainsi iiotaminent lorsqu'oïl fait réagir oss esters aryliques Ci fE()it1'.:;J aminocarboxyliques sur des aeioes aminosarboxyliqus ou leurs esters, il se forme ùss pepticas avec UYi bon render-isni.
Ils sont également particulièrement appropriés pour la pré- #csr-atïoh de polypaptidss linéaires ou cycliques, corcûia par e-nnlG 63 l'aïitiblotiqv!2 appelé gramieiciins 3S coïïï'oïiTickjLjt au pocdé 66qrit dans le brevet -se psrfsctîonae#snt .
=:o.552.107 du 26 octobre- 1956 et rattache au
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beige indique ci-dessus.
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pour la préparation d esters eryllciiies d''acid.5s v1 -, ";)j=,:lliqu8S on. devait jusqu'à présent trEn:;.81o.rL:1 préalable .....ent ï: -,,., 'L" ri" carboxylique en un dérivé réactif, par e:?.<s&iplo en halogénure "1 acide ou en anhydriQ3? cerise eue l'eu faisait ensuite réagir sur va compose a r orne tique :1Y(::'01:;i<:'.; ;;-2l qu'un phénol.
La présente invs-ïitioîi ooiicr-ij v;"--c-'-'i6.â pur- #;;i/-r/*;?/il' c preps.n.r 1et: estera ilquù c:'.".;:-'.-- ..i."..;";...'.. x #.-#av-t.'îr . i!aoi2 Cvu:..;:;-ovu-.a.cfcî ïeafc :voo4à.î terre Ccii'c-
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un acide carboxylique sur un ester de l'acide sulfureux pré- sentant; comme composante alcoolique au moins un reste aryle.
Les acides carboxyliques utilisés comme matière da départ peuvent appartenir à la série aliphatique, aromatique,
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araliphatique ou hétéroeyclique. On utilise ,iota des acides Pour effectuer des synthèses de peptides, il est approprié d'utiliser., de préférence, des
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acides aminocarboxyliques dans lesquels le groupe am1nogène est séparé du -groupe carbonylique par 1 à 4 atomes de carbone, comma par exemple les acides aminés naturels.
Le groupe amino- gène porte de préférence au moins un substituant, par exemple
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un reste acyle, tel que le reste ,Pur! aoide gras inférieur ou le reste trifluoracétyle, bengoyleg p-toluène-sulfonyle, carbobonzyloxy ou p-nitrocarbobenzYlo2Y9 un reste acylamino- acyle, aminoacylaminoacyle, alcoyle, alooyléniqu'3, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, tel que le reste benzyle ou tr-ildhénylméthyle, ou un reste hétérooyclique parmi ces substituants entrent surtout en ligne de compte ceux qui sont usuellement utilisas dans la chimie des peptides pour protéger les groupes aminogèmes
Comme esters sulfureuxon peut utiliser aussi
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bien des esters symétriques que des esters 8sym&triqu0s,
per exemple oeusc possédant comme composante alcoolique,, outre 13 reste aryle, un reste aliphatique quelconques car il s'est avéré que dans la réaction conforme au procédé les acides carboxyliques réagissent de préférence sur les restes aryles
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ce :#..*:. ii aux ro taraient sur Cet1;: portant un Lubsmuai'jt attirait: -irons. Las estera suIJursu iioâcué. c.'o'-.t co:1::::, c ' '-,.1 ils peuvent être prépares en faisant i-éasir,, directe" n-..fc ou sn plusieurs stades, Ces halogéures de thicnylé, cc/:.r:5 par exemple le chlorure 6e thloayle,, sur dss "'1""oc1 ou ë3c phénols y en présence d'une base tertiaire ccimna la pyridine ou la triéthylamine par exemple.
Le reste aryle, notamment le reste phénylique, peut porter des substituants,notamment un ou plusieurs substituants attirant des électrons, surtout des groupes N02 ou des groupes sulfonyles tels que les groupes alcane-sul-
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fonyles ou les groupes benzène-suifonyles ou aussi par exemple des groupes ON, des groupes carboxyliques estérifiés tels que des groupes carbalcoxy, des gi <apes carbamyles, des groupas sulfoniques estérîfJ.6s, par exemple par des alcanols, des groupes oulfînyles, ou aussi des hydroxyles éthérifié8 tels que des alcoxyles, ou des atomes d'halogène qui sont, de préférence, situés en position ortho ou para par rapport à la liaison ester.
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La réaction conforme ., au procédé est aV:"lG2gU;:;-2.Hlij'J:; effectuée en présence d!une base organique tertiaire, coriniô par exemple la triethylamine ou la pyridine$ le ces ëhGnt en présence de soldants organiques comTil3 le chlc..'oi'oa'5 sa . l'acétate d'éthyle. On utilise avaîitagsu3er.i5ii-b i r:î :;:;O):)"ê'c:;¯C(,:.1 équiffiolésulairsB d ac:!.c:e carbo:'Yllque et :.1 i ::::rc?:::. ;::UJJ 1':::U,
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On peut travailler dans des conditions douées ce qui est d'une importance particulière pour la synthèse des esters d'acides aminocarboxyliques relativement compliqués, Le procédé fournit en outre de bons rendements.
Lorsque les esters aryliques décidas carboxyliques ainsi obtenus comportent des groupes aminogènes protégés par des restes facilement éliminables, on peut, si on le désire, éliminer ces restes. Ainsi par exemple le reste triphényl- méthyle peut être séparé à l'aide d'acide trifluoracétique ou par traitement avec une solution d'un acide inorganique tel que l'acide- chlorhydrique; un reste carbobenzyloxy peut être: éliminé également à l'aide d'acide trifluoracétique ou par traitement avec un autre acide fort, comme par exemple avec une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial,, ou par hydrogénation catalytique$ le reste p-toluène- sulfonyle peut être éliminé par hydrolyse.
A partir d'esters aryliques contenant des groupes aminogènes, comme par exemple des esters aryliques d'acides aminocarboxyliques, on peut préparer de manière usuelle des sels avec des acides. A cet effet on utilise de préférées 2 des acides inorganiques ou organiques fortepar exemple des hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique, ces acides gras tels que l'acide acétique ou des acides gras tels que l'acide trifluoracétique.
La présente invention concerne également les
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esterj ;:;.{'yl1quG3 de L-valyl-'-or:L'ithyl-L-ltucyl-tI?nyl?G:.n2ß:l Tr:,- c.;;'y l-L-va je 1-L-orni thy1-L-lsucy .i.....1'9 i È'f Li.i lany 1-prolines j coj-., J ,:>'1'" exemple ceux dont les groupes am.ï:10g1i.1-ag ne portent pas n. 5 ;-. restituant s ou sont rivoiégia psr de SUbf:3't:1.-i:;uarltt3, aint-5. 'çu*i les sais de eea esters cos coaiyo3éB5 qui peuvent #3'crâ prépares suivant le procédé de la présenta invention, y ont 1?Qtï''a..ü et peuvent par ;:.".,r:.l,e,'3. être utilises C0i1iE18 pJ.021r1.t.:; int.S:rJ'1.;;dlaire3 pi' <:::L±-",tt". pour la pruparat-ion sus-'Bien- tt:Ï,C.2?:::;v: 65 la L"'r'. îTI.C.''.1'' ±'u S.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tempe- ratures sont indiquées en degrés centigrades Exemple 1
A une solution de 0,36 g (0,002 mol) (3 3 solde
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hippurique dans 1 c-m9 de pyridine sech-2.j, on ajoute 065 g (0002 'Tiol) de sulfite de â.4--.¯?iixWp:.:L et laisse le tout repose? pendant deux '.10't'ü'0t; . :1.:;, -c;.,;-p4r3turs ambiante. La solution prend alors usa toivn #;; roncte et le produit réac.- tionnel sa sépare, sous forma c:r.ist::l.2.He. On ajoute au mélange 10 cm3 d'eau glacée, agite bien, sépare par fil, 'citation la matière cristalline, puis la lave à l'eau glacée et à l'alcool
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froid.
Le rendement en hippurate de p-nitrophényle fondant à 167-169 est de 0,44 g (73%)'..Le point de fusion reste inchangé après recristallisation dans l'alcool.
Le sulfite de bis-p-nitrophényle utilisé comme substance de départ est connu. On peut avantageusement le pré- parer suivant la méthode ci-après:
Dans 50 cm" d'éther absolu., on dissout 13,9 g (0,1 mol) de p-nitrophénol et y ajoute, à 0 , 5,95 g (0,05 mol) de chlorure de thionyle. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte au mélange, à 0 , au cours de 10 minutes, une solution @ de 10,1 g de triéthylamine (0,1 mol) dans 10 cm3 d'éther.
Au bout de 30 minutes, on sépare par filtration la matière cristalline formée, la lave à l'eau glacée pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, puis la lave ensuite avec peu d'alcool froid et de l'éther. Le rendement est de 11,7 g (72%). Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, le sulfite de bis-p-nitrophényle ainsi obtenu fond à 98-100 .
Lorsqu'on utilise de la pyridine à la place de triéthylamine, le rendement atteint 70%.
Exemple 2
Dans 0,5 cm3 de pyridineon dissout 209 mg (0,001 mol) de N-carbobenzyloxy-glycine et y ajoute 324 mg (0,001 mol) de sulfite de bis-p-nitrophémyle. On laisse la solution presque
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incolore reposer pendant deux heures à la température ambiants..,
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la dilue ensuite à lacétate d'éthyle et, tout en refroidiMa::!-:. à la glace, la lave avec de l'acide chlo1hydriqu'3 binoïttial.. avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau;, la sèche sur du sulfate de magnésium et 1'évapore sous pression réduite.
A partir du résidu huileux, on obtient., après addition de peu d'éther, 322 mg (98%) de cristaux d'un point de fusion dé 120-121 . Apres recristallisation dans l'éthanol, lester p-
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nitrohényllSve de la N-carbobenzyloxy-glycine ainsi obtenu fond à 124 - 125 .
Si l'on effectue la même réaction en utilisant 0,16 car (0,002 mol) de pyridine dans le chloroforme ou
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19acétate d'éthyle (2 cm3), on obtient alors, après un temps réactionnel de 3 heures à 50 , 328 mg (99%) ou 325 mg (98%) d'ester p-nitrophénylique de la N-carbobenzyloxy-glycine.
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Lorsqu'on utilise de la trîéthylamin (0,4-2 com = O.,00*,2 mol dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle) comme catalyseur, le rendement atteint alors 180 mg (55%).
Exemple 3
A une solution de 1,05 g (0005 mol) de N-carbo-
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benzyloxy-glycine dans 25 axer de pyridine sèche:, on ajoute 1,75 g (0.,005 mol) de sulfite de bis-(o-carbométhoxyphényle) de formule
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et laisse reposer le toux; pendant 5 heures à la température ambiante; .On élimine ensuite .largement le solvant sous vide et le remplace par de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle -avec de l'acide chlorhydrique binommal froid et à l'eau, la sèche et l'évaporé sous pression réduite.
Le résidu huileux, facilement mobile., est débarrassé des fractions volatiles à 60 et sous une pression de 0,1 mm de mercure; après addition d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient à basse température 1,21 g d'une matière cristalline fondant à 67-69 .A partir de la lessive -mère,on peut encore obtenir 0,13 g de cristaux; on obtient au total 1,34 g (78%). Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole,l'ester o-carbométhoxyphénylique de '
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la N-oarbobenzyloxy-glycine ainsi obtenu fond à 70-72 .
Le sulfite de bis-(o-carbométhoxyphényle) utilisé comme matière de sépart peut être préparé suivant la méthode indiquée dans l'exemple 1, en faisant réagir du chlorura: de thionyle sur du salicylate de méthyle en présence d'une base tertiaire. Le produit réacbionnel facilement soluble dans l'éther est purifié par distillation après élimination
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du solvant 3 il bout à 't8.-.8 sous une pression de O,JY7 f11ifl de mercure. Le rendement est de 6,23 g (35%).
Exemple 4
Dans 0,5 cm3 de pyridine, on dissout 209 mg
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(0,00.. m .:1) de N-carbobenzyloxy-glycine et y ajoute 5':-7 ks (OjOO15 #'loi) de sulfite d'éthyle et de p-n1tl"'oph1nyle de formule
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Au bout de 24 heures, on traite le mélange réactionne! de la manière décrite dans l'exemple 2 et isole 220 mg (67%) d'ester
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p-nitrophénylique de la N-carbobenzYloxy-glycines d'un point de fusion de 120-121 .
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Le sulfite d'éthyle et de pn3rophray.e utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit:
A une solution de 2,78 g (0,02 mol) de p-nitro- phénol dans 20 cm3 d'éther absolu, on ajoute, à 0 , 2,58 g (0,02 mol) de chlorosulfinate d'éthyle, puis ajoute au tout goutte à goutte, en agitant, une solutionne 2,02 g (0,02 mol)
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de triéichyaiine dans 5 cm" d'éther., Au bout de deux heures, on sépare par filtration le chlorhydrate de r3.é.hy .arise former puis concentre le filtrat sous vide à un petit volume Par addition d'éther de pétrole, il se sépare à froid 3,2 g de cristaux.
Après avoir lavé le produit brut avec de l'eau glacée et peu d'alcool froid, on obtient 2,80 g (61%) de
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sulfite d'éthyle et de ppz3.rophény.E d'un point de fusion de 3 qui, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fond à 32-33 .
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Exemple' 5
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A une solution as 209 mg ( 0.001 mol) de N-carbo" bsnsyïosy ###glycine ic!1'?S cet da pyridine sèche, on ajoute 379 ing (0,001 mol) de sulfite de ph-nyle et de %-i:3? W'(s;z'F'3 2: laisse reposer pendant 5 heures à la .S:IS:yr:'t''LCÉ."r."""-'. i%.,'-.îvf.:'=, puis traite ensuite suivant la méthode indiquée dans l'exemple 2.
On obtient alors 286 mg (87%) d'ester p-nitrophénylique de
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la ïï'wïo'E,:::;d.aû;7.qcl o;, d'un point de fusion de .2CW:> o Le sulfite de phényle et de p-nitrophényle utilisé comme matière de départ peut être préparé suivant le procède
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décrit dans 1 { essemple en faisant réagir du chlorosulfinate de phényle sur du p-hitrophënol.
Après récris '"!.lllsation Eiâi;','. un mélange d'éther et d'éther de pétrole, il fond à 41-43 La rendement est de 68%.
Exemple '6 Dans 3 cm3 de pyridine sèche,, on dissout 0,59
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(0;,005 mol) diacide S?1G'f'.?F'F'iCy,Ll et y ajouts 3i5h<- g (0a01 mol] de sulfite de 3 iiâJ.t.?j.C.' Au bout d'une heure 9 le composé aulfitique est complètement dissous et au bout de 18 heui'eE. on. concentre la solution reactionnelle sous En c'r.C?L1'(:..,"S' de 1 'acétate d'éthyle au résidu huileux- il se sépara 1,20
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(65%) de cristaux î! L?ï1 point de fusion de 152-154 , Après recristallisation dans le benzène - le succiuate ce ¯"t-- Î ¯..::
.25â'1,,..x. ainsi obtenu fond à 153-155 .
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Exemple 7
On laisse reposer pendant 18 heures à la tempé- rature ambiante une solution de 0,68 g (0,005 mol) d'acide phénylacétique et de 1,67 g (0,005 mol) de sulfite de di-2- naphtyle dans 2,5 cm3 de pyridine, la débarrasse ensuite du solvant sous vide, puis la traite de la manière décrite dans l'exemple 2, ce qui fait qu'on récupère,à partir des extraits alcalins, par acidification, 0,24 g (35%) d'acide phénylacétique, tandis que la fraction neutre fournit, après cristallisation dans de l'éther de pétrole, 0,65 g (50%) de phénylacétate de 2-naphtyle qui, après avoir été recristallisé à plusieurs reprises'dans de l'éther de pétrole, fond à 85-86 .
Les sulfites dinaphtyliques utilisés comme substances de départ dans cet exemple et dans l'exemple précé- dent sont connus. On peut avantageusement les préparer de la manière décrite dans l'exemple 1.
Exemple 8
Dans une solution de 0,92 g (0,0075 mol) d'acide benzoïque dans 3 cm3 de pyridines on met en suspension 1,77 g
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(0,005 nez de sulfite de bls¯(2,6-diméthoxyphényle) . En laissant le mélange réactionnel reposer à la température am- biante, on fait passer peu à peu en solution l'ester sulfureux au bout de 40 heures, on traite la solution réactionnelle suivant la méthode décrite dans l'exemple 2. Le produit cristallin
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brut fournit, après avoir été recristallisé à deux reprises dans de l'alcool, 0,63 g (49%, rapporté au sulfite) de
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bcnsoate de 26-diméthoxphénylei, d'un point de fusion de ll4-ll6 .
Le sulfite de bis-(2,6-dimétho:;;:;vph&nyle) utilise comme matière de départ peut être préparé, suivant le procédé indiqué dans l'exemple 1, en faisant réagir du chlorure de thionyie sur du 26-diméthoxyphénol en présence d'une base tertiaire. Après recristallisation dans l'alcool, le sulfite
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de bs¯(2s6-diméthoxphényle) ainsi obtenu fond à 97¯99 s le rendement est de 85%.
Exemple 9 On laisse reposer à la température ambiante une solution de 1,05 g (0005 mol) d'acide p-bromobenzoïque et de 1,17 g (0,005 mol) de sulfite de diphényle dans 3 cm3 de pyridine. Au bout de 30 minutes déjà, le produit réactionnel commence à se séparer sous forme cristalline. Au bout de 20 heures,on sépare les cristaux par filtration (0,26 g ;
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point de fusion de 115-117 )p puis traite la lessive-mère 0:<\'3 la manière usuelle on obtient ainsi encore 0,68 g d'ester (total 0,94 g ; 68%). Après recristallisation dans un mélange* d'éther et d'éther de pétrolele p-bromobenzoate de phényle fond à Il -117 .
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Exemple 10
D'une manière analogue à celle décrite dans : 'exemple 9, on fait réagir une solution de 0,69 g- (0,005 mol) décide salicylique dans 3 cm3 de pyridine sur 1,62 g (0,005
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utol)'de sulfite de bis-p-nitrophény1e. A partir de la solution réactionnelle, il cristallise directement 0,46 g de l'ester attendu et après le traitement, on obtient encore 0,32 g
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(total 0,78 g 6 6j). Le salicylate de p-nltrophényle fond, après recristallisation dans l'alcool, à 143-150 .
Exemple Il
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* mmmmtm mm # p mm ma mm #*# *>
Dans 3 cm3 de pyridine, on met en suspension 0,62 g (0,005 mol) d'acide nicotinique et y ajoute 1,17 g (0,005 mol) de sulfite de diphényle. En laissant reposer à la température ambiante, on fait passer peu à peu l'acide en solution.
Au bout de 20 heures,on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis lave la solution d'acétate d'éthyle.avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau. Dans la solution séchée;
on fait passer un excès de gaz chlorhydriquesépare par filtration le chlorhydrate cristallin du nicotinate de phényle et lave' à l'alcool,-, le rendement est de 0,85 g (72%).Après
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recris tallisatibn dans 1' alcool la substance fond à 173-175 '
Si l'on alcalinise une solution aqueuse de ce chlorhydrate à l'aide d'une solution de carbonate de sodium, nicotinate de phényle libre cristallise alors aussitôt avec un rendement pratiquement quantitatif il fond à 69-71 après recristallisation dans l'éther de pétrole.
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riwmpJ.0 F -¯y:ïIl, Dans 1 cm"" de pyridine, on Net en c"ul,iv,"c,,F,::^ô2C9Sß 410 tas * Î0,02 mol) de i:J#'.:é'teâ. c;-o'.' ?Yi... ''v y ajoute '1 rs eâ:ß 3Lf.. i<7,t (;:: sulfite de diphényle.
Au bout de 3 haussa, toute la, Î# ër.s,.Y: . do di1);;'1t est passée en solution. Au bout de 5 heures;, on traite la. sC.id'.S3glE G',?.'ê,dc'3?F"x. do la ia1iè;'G indiqués 6us l'exemple 2 et s=wâ.l;â'--.9 à partir dea .ï;:.3 i;,,: alcalins:, par acidification, 88 mg (21fi) de N-phtalyl-g1ycll''K tandis q;1.3 la fraction neutre fournît, par addition de p,-1: J ç3î;h{;:i" 395 mg (70%) G..9b1.3p.. phényllque de la rJphtalyl-g1:.ircin'a, d3un point de fusion de 119 - 121 .
Le point de fusion reste inchan- gé après recristallisation dans un mélange d'acétone et dU0the En faisant réagir àe façon correspondante 4l3 ffi3 01002 mol) de N-carbobenzyoxy--gly#in@ sur du sulfite de d1phén:vle, on obtient, dans, les. mêmes conditions réaetionnelles et avec un rendement de 401 mg (70%) 9 1 t f9s:i;er '".9#âE s.'F3 a.yd;û connu de la -cal'bob<i:m.zyloJ1>y-glycine, d'un point 'de fusion de bzz 70 .
JQ1$¯?"- Dans 3 cm #g de pyridine absolus, on cl2.mf\.!; I;::1è:'3.n'; 24 heures, à 50 , 500 rag da !-@A'bobenzyloJ;:y=glycÜ!8 e-t 90C ;g, de sulfite 39tc bis-v ''p-diméthylaminophéT. t'o On Jé:f:'a3s i2,::,':,,:î,t'} le mélange dans de l'eau et essore le précipité f'C.iâ b7.= On obtient ainsi 610 mg, d 3 ester p-diméthylamh'1oj;;h;fn;.l::J,qlE: -5e- la N-carbobeTsylor7 G . , .3 '.12 yi. ' rendement est a "'ü ; gE . '7 W ; C'd..', li
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[:;:.1..:':> :'' :'; on )'}ee..'16tal1iG la substance à ùevai reprises dans ',11'} ,;,:EC1;,: T¯' Ç c..âaC3 et d'eau. Elle torse des 09J.g,uill1;:-;[J inodores d'un pointde fusion de 109 .
Le sulfite utilise pour la faction si-dessus peut être préparé de la façon suivante :
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A 5 ', de p....à5.méthylaminophé:1cl et 7*5 en2' da triéthyl aminé -dans 50 cm3 d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte,
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'en agitant et en refroidissant à la glace, en une heur et demie, 1,35 'ers de chlorure de thionyle dans 20 car' d'éther absolu. On agite encore le mélange pendant une heure à la température ambiante,puis essore le précipité formé et le
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lave très bien va l'éther.
On extrait à l'eau le fi]. tr8.t éthé2t,(; sèche le solvant et évapore. On recristallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi 4,02 g de sulfite de bis-(p-
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d1méthylaminopl1ényle) d'un point de fusion de 570. Le rendement est de 69%. Pour la purifier? on peut encore recristalliser la substance dans l'éthanol et dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, et elle fond alors à 58 . exemple 14.
Dans 3 cm3 de pyridine absolue, on laisse reposer
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pendant deux heures et demie, à la t:.1pé:i:'atuY.'e ambiant-'? 500 nl!,. de N-carbobenzyXosy-glycin-3 et 1,2 g de sulfite de bis-!p- mthaa.'rn;.?:. On agite alors le Mélange dans 100 en* d'acide chlorhydrique normal et essore le précipité forme. On obtient ainsi 840 mg d 1 ;;3tr p-:: ,n.u'': nylr a' de la
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d'un point de fusion de 127-130 ;
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ls rendement est de 97%.
Après avoir été rserifitallisés deux reprises; clans l'éthanol, la substance rare pour l'analyse. Elle constitue des paillettes incolores d'un point de fusion de 133 .
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Le sulfite de bis-Cp-méthanesulfonylpnényleJu&ilisé comme .substance de départ est obtenu en ajoutant goutte à goutte 4,8 our #a de triéthylamine dans 15 eni de tétrahyE'o" furanne à 5 g- de p-méthaeslfonylphënol et 1,OD cm"" de chlore de thionyle dans 25 com de têtrn-hydrofuranne, tout en agitent et en refroidissant à la'glace. On essore au bout d'une heure le précipité formé, le met ensuite en suspension avec' de 11 eau, le sulfite restant sous la forme d'une substance insoluble. On obtient 2,87 g de sulfite d'un point de fusion de 146 - 149 . Le rendement est de 51%.
Exemple 15.
Dans 3 cm3 de pyridine absolue, on laisse reposer pendant deux heures et demie,à la température ambiante, 500 mg
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de N-cm"bobenzyloxj1-g1yc1ne et 1 g de sulfite de bis-p'-cyMtO- phényle. On dilue alopa la solution avec de léther, puis l'extrait avec de l'acide chlorhydrique normal refroidi à la
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glace et avec une solution normale d'hycirosyde de ;cdi1..':m refroidie à. la glace 0 ,L'.éthey' est évaporé après séchage et ls résidu est recristallisé dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient. 600 mg d'ester p-cyanophénylique de la N-csrbo-
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bensyloxy-glycine, d'un point de fusion de 93 ;. cela correspond
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8lJ de la théorie. Pour 6tr13 obtenue à l'étal: pur;, la }':Jbi11;alîCe peut à nouveau être rec1stal1l3éc dans le tétra- chlorure de carbone, ce qui a pour effet de porter le point de fusion à 94 . Là substance cristallise en de petites aiguilles blanches.
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Le sulfite de b13-p-cyanophényle utilisé comme substance de.départ est préparé en ajoutant goutte à goutte
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7 cm3 de triéthylamine dans 20 eri3 d'éther à 5 g de p-hydroxybensonitrile et 1,53 cm de chlorure de thlonyle dans 30 cl d'éther, .tout en agitant et en refroidissant à la glace. On agite encore le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis essore le précipité formé, le met en suspension dans de l'eau glacée et essore le sulfite insoluble.. Le rendement est de 4,78 g (80%). Ls sulfite de bis-p-cyano- phényle est très décomposable. Déjà à la température ambiante, il y a toujours élimination d'un peu de bioxyde de soufre.
Exemple 16.
Dans 3 cm3 de pyridine absolue, on laisse reposer pendant 5 heures, à la température ambiante, 500 mg de
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N-carbobenzyloxy-glyoine et 1 g de sulfite da b1s-D-cabo- méthoxyphén:.lej'. On verse 1 mélange sus de l'acide chlorhydri- que normal, essore le précipité ot le recr13tall1se dans la tétrachlorure de carbone. On obtient 565 lag d' estez1 p-carbo- méthoxphënyliue <Se la N-os,?bo'bcnsyloxy-glycine ?jb rendement
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est de 690. o .e 'G-34 la 1Ju!':fiG::r')' on !'Gcr:.1.st1.Ül:lr:H:J la substance dans w. Sà:': r f i ê Lâ :r5n. o ±ydd:.:...'^.. Ç fond à 121 .
. '.' 1,-'0." de '1.-."1'- (1 '" .-,,1"0''''''''"'' -'-<">'-'."17'()' utilisé 1JQ!tj 3tibt')tür!,t;e as départ sa être prépare (;(1¯H'..6i]i t À 5 g 6e p'!11'c]lIO:iïl'}gjzcf9Jte de iJli3}tK±Jfl(: et :il, 2 csP de 11o.!i:'tn' ds thiol1,;:yle dans 25 cm" d n '1;hGI' et 5 eraJ (je t6,reJ.= lîjrdr-ofurarîiîïfâi.
Oîi ajoute; cn-st-t à goutte, r-sfroîdîaaant .,raw,s7 y$p ra 0 ,10'n '-"'''1''>'- a. ;1''''''''','''' en ""","""i"'" "H7'''1- <:: .J.-':./'Ji,..oI!C''.:'oJ=>'l"'l.......<?..i...v]) v:- t,"">;3-''''# :.:;....,......"I:.f''''' o\"'.I'wvV"""'f) W'a' .o:.","P.j.......6 ..!!ot..;1z....ot",:,.. la gïaee et c;ü agitant 5?5 4"s (de 'tz'iéth;ylfu'i1ine dans 10 ont 'b!;'F'.;.'o ¯f2a iont- sec .G0'1.'::;: 8!.-i'ß".y on 0;8E>O±'(1), Gl$:R.',9Î' ",' le .filtrat-. disscut le ït'.:f:..$t": fov-smé '1 r>.'bâ ;i'-,r'r"w'f j.?CLL."Cu'' de tty::'kû"tß 9 sépare par .filtrat ion un p<3J'J d'une huile insoluble et 4y7,..'.,j;iâjh âsP' 'e 't:i"3'Yg# le feétpachloyur de carbone. On obtient 3 s 99 g 3e sulfate de \ !:' C1 <0 '" sous la 7F'âJ,;t'yd: 15 P.i' huile qtÜ eîstallis leJ:1t;tmni;.
Le rsïïâesnsnfe eat.de 69,, Le produit peut être utilisé 8ans. ,m.rtre pUl'iJ;'j.eior.!.
Yl:-::erQ:Q],@ , 1..
'-'#"''--'""-# Dans bzz Cîj't 3. pyrialne absolus;, .on 'É.PÂ,i'' );)!1Q.\H;1; 24 heures, à 50 500 ",;1<'t' â.T.r .'4e' .3ûaW ".'.'L.'?Pi.' et .9, g f";' :'::'.a'."..' de b'If.'( ""'!,';'Î';f''.h<;'l'-;'I;i""'L.""""fi.",!:J;,,11f" . On verse lo balance chiric- 200 "ë6 d'eau, dissout la '-.::..r5 "',9i.<j'.a! .yn..j :rsr'..'ß {'tn.-')I'"I co 1t,.""'';,'-,±) ,';:fé-::"'1ri; puis extrait la solution {'Q"O':1-:;"" à 1'j.i.:!' i;",:... solution nommais d "hydrosyd de sodium et .8. l'eau .
On 4'?e..pce l'acétate d'éthyle après ci1ag3J' dissout la résidu {;1 du bensene et le chrotogra11e gi-s? uns colQ3 u8c::;yiia 9 r -,f 3 '1 A laids ee bsn.2Ss on %'.7.3n 350 îv:3 63hipy*.Ji->aya
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.-? t.< .ulmé1;111tln:lnophényle qui, après évaporation du benzène, :t-3tenfc sous la forme de cristaux d'un point de fusion de 131 - 132 Le rendement est de 30%.
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La préparation du sulfite de bis-p-dimtyla:ino- phényle) utilisé comme substance de départ est décrite dans l'exemple 13.
Exemple 18.
Dans 150 car de pyridine, on laisse reposer pendant
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3 jours, à la température ambiante, 29 g de N-carbobenzylox7- L-leuclne*et 53 g de sulfite de bls-p-n1trophêny1e. On évapore la pyridine sous vide, dissout le résidu dans de l'éther et l'extrait avec une solution normale d'hydroxyde de sodium refroidie à la glace et avec de l'acide chlorhydrique normal.
Après séchage, on élimine le solvant par distillation et re- cristallise le résidu dans un mélange d'éther etd'éther de
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pétrole. On obtient 31,? g d'ester p-nitroprénylique de la N-carbobenzyloxy-L-leuc1ne, d'un point de fusion de 920 : le rendement est de 75%. En recristallisant à nouveau dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on porte le point de fusion à 93 .
Exemple 19.
On laisse reposer pendant 18 heures, à la température.
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ambiante, une solution de 634 mg (0,002 mol) de N-(triphênyl- éthYl}-glyc1ne et de,668 mg (0,002 mol) de sulfite de di-Ir naphtyle dans 1 cm3 de pyridine, puis traite ensuite suivant
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:L; !ï'/)1;)]t { 1.; dCj(H3 1 exemple 2.
On obtir& .,, -5 , ,p qq cas 5' ;3 6W:} i:ÍOC,:Í;f1i1." '.Wâi.'ûB"p"'.".,J4: de la !-((t"lph1nJJ,'.o'1tyl}<o #rilrûlîv?, 0.;8.D:.3 .:5is .:;^ r?.;;?:.âr"'-.rx;?. â,.aî:,:'!4' Sens un suflasiga .,..'U-!.'.f.,,,...,., 3-ë fa4"'1' C4. à^'y.7â?;: :% :L fond a 187 - u4..6G.J In faisant ré;;5ir dans les lnfi:i1GD OOE1.Ji t}oOr:j3 yëasi.:' ne?.les ûo le. âd"4F.'.d h..tFLJH?3rs ,t,';:; a j$:".Si suy dis sulfate cl 3 J:l-..l::>t1.::tà1t:jl( on obtient a'8'@e un rendement de 850 lc.3t2 "j .........-.t.,5..a':.\I'i'" .....",.,.... aie la J 'u'1"""",....'V,:...rç4""'''='.,;)<:''''Y'''f/ rrJ"""<"I.bP.jj,.II.':..1 Óobc....P"" d'fi::!e.
"> .^:;=¯¯'s's3 dans l11(:;tj,G;lPD la substance :tor:1 8T - g9( E±û 29=- In faisant réagi?, dans les conditions l.jt:ct1ori1:J.J: lne.q)1f;1 dans z "exemple 19., 418 1îng µl y A,.N>,1 soi} 3 F'-'i3,2,..t;0J- bÜ3;11\:;;;:y-gl;,\JYcinf sur 668 ss?g 'D002 mol) tAe: mi1:r:U:; ,6].:;:: ,,)l:î.r2< n.Sipl:d;y10J) on cfbt1jô' 605 ïag (9C%) d'ester 2-rï'i:;htvlie.11B ds 3.r'. 1r-ocê,bob8.::Jj":tOY;aglrcin@ Après y.aor:13-;Jtllîst:lo1 dans. GS 1?r:.¯ la substance fond à 109 - 110 0 ¯j9le¯Sl¯ 'BJr1 6'.olHiOH d'3 6OO g ;:j.;:: %<,,(-'"i}:''j.ir:;?}):;', --2:q saline O,(,)12 mol) dans 12 cas 13'é : ya.r 1 on ,'.,3': 3- ;J 00 g de 1l11f:lt(-;t de lbîs-p ai-'..ïoy!.i5nyl'v ..:#::#"",- . .
<ââ4 iz.-..xt solution limpide i. ?0 c' #g:?n.i o .":;#- Gl:'Luir1: ensuite 1. IJ'êi(i""i1:r; 3 yur- .3.âK..u'r..¯.....>- c. ".;:-; ":1.. ...'t.. traite 1 S'a.:::.i.2..: 5él:ai.'.r ddorit dans ' ::,a:i¯ 1..¯¯ ¯ >i .
En cristallisent 1-2 :r-:;3:ldu :is'":.i- ..,3 va c ft; ##;:#,:, daét;k1e:" et afëther de pétrole, on obti!.;::1; d : '5 j- #*! F ust :V?
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-.## .--.-V #; #?--> # <.,-i l-Jo. :;;#'* 1:,*,2 K ±2 Dtil.ii: '3 'oîs-p-ïiioplii:. :5'-: (''LC-;;0 ?01.. la cij.iîi-.-i'.-.yfciw'i K'S l'T.''-'h 3.v.s'JitCS. &v. OCU'5 0.' 1?''-- to #:#: ..?", " le p:?.::::Apivd fo'r.2..Ap,.' l2n.'.".'Ë' avec p$M J'a'ët':: d3";.h.:7r: ot ù"';V;3r, on ..b3.c X*28 2 caistsïï a'tsn poirai 1': fv &io- a 152 - 165. Cn corcoi-.o 12 ±::ifc3?a$ sou;; 1< jr.:u<!& 1111 pstlt volume, puis tjr'i-!: v".C:-rrr dorit Cs:.vi \t!t.xoï..pke 3. l,a résidu neutre il' 9 ? :¯,;# :,.'#''" 5."--- ilî;îat;aoa da;s 3L"Roéton.5;. on ohtl'ànt 9,QQ de 01.3''.- ; ini <?9 fi,-:.:ion e 163 - 165 .
Le renJeM..t tot. an s 2-. 5"ni'&rc?ie eri3tdïîi:i (3o la {H-carCinsj/lo:,:y-gIjO7l]. lyoinc wt 4-::("" 'ua IC.,28 ))2!"J,J enr du pj?s>i3.r.5î o L5.'is2 "'''osr J.;}:;11< ::!t b?r.zylc?:y-L-'u.;yl''-r"h;';yl.l:.-!.n3 tfi .5 (1c: c."l.'-.3
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i lz; #-*-':, 5? de- so:ïiu:j refroidie a la. glace et svee die ';.## . -..jîlo.v' 57 -,ï suivis ^ik?::'siâï;! Après avoir séché la solution, <,..: ;.#.',:,< ,;...3 le zé''v,..Stv par distillations après (quoi en '''t''c.'\''d1!.\.
, ,;.. ,,',.. :,#>;-' ...,...U . >..',' la .,1:;"........:,,(,, On obtient ....J,",J. :;),);..1 Hg ¯..:,É;¯."¯ "'v1." 'j ''',' .;....:;;: 'I;:"W 1 P';;'" 6û la ,r \\\'-<'" ""'"'h()btl'l'!P.V' ,.,.,<? r,,= 11"'''1Jl :')."i.;'iéi:7:}J',' '.';.;::'!::''.:Z' le ::},::k1e:?w;;:mt est de 33%. La. substance epl, ''?.;'''<;S avoix- è;,;:5 ncu"7aH :&'QHn"'Ürte.l1iséc <3ans la $o.wh .e$ : se j-: ";4. '' ::lar a ' ,'Y't!'6:;' 'f"'-'- 1e forme <Se petites aiguilles 6:
ld,li'dE-" , fond a -#-,. 0:" ." ¯:,!:0 Jï:@mul 2.²,}. e-....""""""" On dissout 10J>35 g (0,03 mol) de N-c/!!.1"boben::.:;yloxy- Sb'll1i::rlJJ'(;Yfrtéin dans 15 cra de pyridine sèche et ajoute i 9M9 F g .1 ^'.''F'. mol} âe sulfite de AJdG7 '18.f.:l9ed.llaLGü- 4s On laisse la solution ré3ct;lo'iÍGlle3 reposer* pendant 2 heures à la teapëyaturo iFli1fbim1te, pour la concentrer ensuite sema wlûe et la traiter, après addition éPacét8:1.t,Z! d ai;It.3.y de la. manière décrite t3sj l'exemple 2. Le produit réactionnel obtenu sous la sr9'âih: d'UR-3 huile fournit après addition déth<s 11)) 12 g' 8C.;:)' éP Q',s;e:[' p-aitrophënyllque cristallin se la N-earbo- k3V^C' r , t.rc.7. r.i de formule
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qui fond apx'È1s 1"(i)rCl"12te.l1isation dans 2'éthanol, a. 89 -'-91 '!2./ .:10 s: bzz- r1 ...
[aj , 1 --- - 9 1 r, C, 3,92- dans le chloroforme).
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E1?l!!;':J ?5-:-.
D,,:tlti 5 C i"t"q de P- ,,?-;cid4Lna, OH dissout 5-0 mg de 'r3i,41."' .-tf:â:.-zuasig-aa23"y'i-.-.:sg.-yl-p;a,?,ll â.---aiR- ,-. w .: -'' -tosyl-L-orni:ylL-l cyl-- pi iaan7l-4L-pro3.1ne '-;; 500 :,",;,:3 L' sulfite de biBp-l'li trophényle.. pt1ia conserve le tout pendant 5 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la pyridine sous vide, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis lave avec une solution d'acide
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v3e 3. et à l'eau. Apres avoir évaporé l'acétate d'éthyle, on élimine le nitrophénol en esses à l'aide d'un mélange d'éther ot d'éther de pétrole (1:1).
Après ce traitements le résidu solide incolore ne se colore plus en jaune lorsqu'on 1 8 introduit- dans de: l'ammoniaque diluée (il n'y a plus ni nitrophénol libre
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ni sulfite de bi-p-a3apli qui soit présent). La. pureté de l'ester p-nitrophénylique de la v33-ivii--ai-- ornihyl-L-leucyl-D-phényllanyl-L-prolyl-L-valyl-N-tosyl-L- ornithyl-L-leucyl-D-phénylalanyl-L-prollne que l'on obtient a été déterminée par voie spectroscopique comme étant de 92%, sur la base d'une solution de cet .aster- dans de la soude caus-
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tique alcoolique aqueuse demi-normale 1 ô 1 9 a ô .
Pour éliminer le reste trityle, on dissout 500 mg d'ester l1itrophér:yllque ci-dessus dans 10 car d"aci<3.3 9 3 ",aa.. acétique, puis, en refroidissant à - 5 , on; ajoute: 2 4rß d'eau par petites portions. On conssrve la solution pendant 15 minutes à la température ambiante, ce qui fait qu'il se
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sépare beaucoup do tiPhénY1CarbinQl:'Qn évapore ensuite fteaipépstur de bain de 30 ) le solvant/ sous une pression de 10 mm de moyens Contre une surface refroidi (-80 ). On lave le résidu à fond avec de l'éther, puis le seche sous une
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pression de 10 -mm c,-. mercure.
Il est constitué par le trlfluor- acétates de l'ester p-nitrophénylique de la L-valyl-N -tosyl- 'L-ornithYl-L-leUCY1-D-PhénYlalanYl-t-prOlyl-t-VaYl-NÓ-tosyl- -orni thyl-L-leucyl-D-phénylI8.1e.nyl-L-pro11ne.
. La tri tYl-L-ValYl-wS-tOSYl-L"'OI'nithYl-L-lettC71-D- PhénYlalanYl-L-pr01Yl-L-va.1Yl- -tosyl":L-ol'ni thyl-L-leucyl-D#. phénylalanyl-L-pro11ne utilisée somme substance de départ peut être obtenue' comme suit
Dans 1,5 cm de chloroforme, on dissout 100 mg de '
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chlorhydrate de l'ester 'méthylique de la L-alyl-M -'bosyl-L- ornithyl-'L-'IeMeyI-D-phénylala.nyl-L-proline ajoute 100 mg de triphényl-chlopoïsëthane et 5 gouttes de triêthylamîne, puis conserve le tout pendant 10 heures à la température ambiante.
On élimine ensuite le soldant sous vide et débarrasse le résidu
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du chlorure en exees et du capbinol en. le malséant avec un - mélange d'éther de pétiole et d'éther (Isl). On dissout le résidu solide dans de l'acétate d'éthyle et le lave avec uns solution diacide tartique et à l'eau.
La solution séchée abandonne par évaporât ion 122 mg (98%) d'un résidu vitreux,
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pesu incoloe.En )réc1pitnt dans 1 banzène l"aide d'cther de pétrole., on obtient sous la forme d'un composé
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.:1i,:','c;dBtal11n solide l'ester méthylique de la txo1 ty1-L- '<?a?.yl'-N -tosyl-L-opnithyl-L-lcMoy3.-D-phnyla3.ùyl-L-pyoHn<? qui 'fond à 123,5 - 125,5 .
Dans 18ac1ào trlfluracét1ue, il se forme la couleur jaune caractéristique 'Ses composés tritlés. Pour l'analyse, on sèche deux heures à 90 sous -une pression de 10-3 mm de mercure
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CS7H700aN8 (999,3) Calculé N 8e4l % S 3.21 %
Trouvé N 8,35 % S 2,96 % Ce composé répond à la formule
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S02 ft? CHg SL CH- CH- CH2 CH 1 CH CHG-iX% \.' ""Vil CH2 OH2 CH2 CHg'BHg . " C - NHCHCO .
NHCHCO- NHCHCO 0 -IUICHCO 9 lU JZCM
On dissout 200 mg de l'ester méthylique ci-dessus dans 7,5 cm3 de dioxanne et élimine un léger louche par filtration avec'de la eélite (Terre de diatomés). Après addition d'un mélange de 1,5 cm3 d'une solution normale d'hydro
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xyde de sodium, de 1,5 en.3 d'eau et z5 cm#de méthanol, on' chauffa la solution limpideà 37 pour la saponifier. De temps en temps, on dilue 3 gouttas ds cette solution avec 1 cm3
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#f 9 # *##:>',-! - n.\Si3 bout do %5 minutes* il ne à foss C;. K.1'!,S.J plus do : -r 'iv.-, :$. #yoec tOHi c2ass SOO cm c'c&'j 5"* c-fc acidifie 4""Y.,\"péj o,.r?iroM 2 wf,:# d0 solde 'AJ4'93.!.S1',..4à biaoyo,!..
Au bout d'un ..w-i: ,'..'G 4 5J es essore lcaeide libx'Qs le laves a l8ea et le uôeïî 110 as '.â,jt..41 L s extraction cl, la ,e.y3,pVs tS'L>.I.Jt',ârV.
Î c '5ftaf3 d ëtïiyl@ et le 'c CßâsE'â33 usuel fonsmissenfe 70 'û7.'s3..:-a H3g La saponification â'"c9a''â' '"'.is. d'essai ass de Ilecîdo et une f:&'â5r,arL7Ta.:É. ffeetuéf du papier 'I',$ca,& i4'. 1 a l'aide d'un do îtsls3t:l. ajD d9?,fv acétique g2.aelal et dgeau (4 si si) foMmit une taehe positiva à la avec une @.leMp' <3@ H# ds 090. Les 6'â=3l:au3c:3.:13 ' '' Zelsel fournissant au plus 'Ses fcx a@s de Dans de Ilacéta,c,L, d'6thyle, on ., n6 580 Ng d l'aeide libre ainsi obtenu, conjointeaisnt av@o. 4?5 eze ,3 thllqHe c: la .,m.-"-1.-â'aau.ï:g.-,-a. eut 155 sg 3 syclohe3syl-(!!!oyphoHny2- ' C3d t^'yu5t'1C.."P:ia '.d..l.s3 bwaî,.9 Y,ô,'3s conserva Pendant 5 heures à la température :âa.c":-'.v9 Yl 3.iill (.'a' ensuite le tout avec dp, l'acéfet d8étîîy3.@, pals lave à 0 avec de #! "solda chlohydpiqe normal o-eîec .9f <!.
",''z3:l3P,'Iêr.:a.\,".'ai diluée, <'-.4CL: 4dt e .'.é;,!? et an'ee GiF.w > a wCûë;: i.1 satupës de chlorure :i a\?;i.i'3. xu.-' solution seshëe abandonnes pas' û't''''û''c9.t'.:.:t2 F'.. '-tt:3'9. sous un vide poussé 1,0'î g (3U)0f ) d'un verre Incolore 2ui cristallise len'eesnt. Une g'epx'ëeip:
.'" tatlon dans un mélange de 's"JW,.,'"'''Fâ et 9, ''.i3q' de parole- et un séchage à 30" sous une '>7iit' de 0,001mm de 3'3'bi.ts'' fournis-
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,t 1" ster méthylique <?e la tx'j.tyl-L-valyl-N'-tbsyl-L-orn." thrl-ïi-le cyl-D-phénylalanyl-L-p?olyl-L-valyl-2îo-toDyl-Jt.- ornîth.,,Yl-L-leucyl-D-phêr.ylalanyl-L-prolîne, d'un point de fusion de 106 - 107
Pour la saponification, on traite 1 g de cet ester méthylique dans 30 cm3 de dioxanne par 11 cm3 d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 5 cm3 de méthanol, comme dans le cas de la saponification décrite ci-dessus de l'ester méthylique du trityl-pentapeptide. La saponification est déjà pratiquement terminée au bout d'une demi-heure.
Après avoir dilué la solution aven 900 cm3 d'eau froide, on la précipite à l'aide d'environ 10 cm d'acide acétique binormal et obtient 600 mg d'une substance solide incolore. L'acide libre ainsi obtenu fond à 133 - 134 et ne renferme plus que des traces de groupes méthoxyliques .