CH656613A5 - Aminoacides isomeres et leur preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet les (—)-D-isoméres de composé de formule générale:
X—R—CH—COOB
I
NHA
(I)
qui est ensuite mis à réagir avec l'acétamidomalonate de diéthyle et 20 le produit de formule générale:
(R'0)2B-R-C-(C00C2.H5)2 (XIII)
NHR
25
est ensuite hydrolysé en un composé de formule générale:
(HO)2B-R-CH-COOH (Id)
NH,
30
où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué,
X représente un radical acide, de préférence un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétra-zole, et
A et B représentent indépendamment l'un de l'autre un radical lipophile, généralement un radical ester, ou bien l'un d'entre A et B peut représenter un atome d'hydrogène,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des exemples de radicaux lipophiles A sont des radicaux d'imine ou d'imine substituée, par exemple
—N=C-f'
)2, -N(CH3)2, — NHCH3 ou — N(CH3)3
35
50
Des exemples de radicaux lipophiles B sont les radicaux pivaloyl-oxy, pivaloyloxyméthyle, amide, benzyloxycarbonyle ou ester (par exemple ester méthylique ou éthylique).
Dans les composés préférés, R représente CSH10.
L'invention concerne en outre des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels :
a) pour obtenir un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique,
un composé dibromé de formule générale:
Br-R-Br (II)
où R a la signification ci-dessus,_
est mis à réagir avec un composé de formule générale:
O
II
R'O P® M® (III)
La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central et à des procédés pour leur préparation.
Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle est d'une importance particulière pour l'étude des affections du système nerveux central. La compréhension de la façon dont certains composés formés dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par différents aminoa-cides ou leurs dérivés. Ces agents d'excitation induisent une dégéné-
où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle,
M+ représente un cation de métal alcalin, de préférence un cation sodium,
et le composé résultant de formule générale:
O
II
(R'0)2P—R—Br
(IV)
65
est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale:
O >(C00C2H5)2
\
NHC CH3
II
O
(R'0)2P—R-
(V)
656 613
4
est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhy- un composé de formule générale:
drique bouillant ou, de préférence, au moyen d'iodotriméthylsilane,
pour la formation d'un composé de formule générale : MgBr—R—Br (X)
O COOH 5 où R a la signification ci-dessus,
J! D ,T , est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécialement le borate
(rlUji—r — iv—vil (lâj . 1t , ^ , , , ,
I de triethyle, de formule generale :
NH,
(R'0)3B (XI)
ou bien io b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente où R' représente un radical alcoyle,
un radical d acide sulfonique, pour la formation d'un composé de formule générale:
un composé de formule générale:
(R'0)2B —R—Br (XII)
/NH2 15
Br—R—CH (VI) <lu' est à son tour mis à réagir avec un acétamidomalonate de di-
\ éthyle, après quoi le produit de formule générale:
COOH
où R a la signification ci-dessus,
est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un NHR
composé de formule générale:
(R'0)2B-R-C-(C00C2H5)2 (XIII)
NH2
S-R-CH^
HS-R-CH (VII)
25
est hydrolysé en un composé de formule générale:
(HO)2B-R-CH-COOH (Id)
\ nh2
ncooh et le produit de la variante de réaction a, b, c ou d de formule (la),
qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule gé- ou resPectivement> est, avant ou après séparation du nérale- 30 (-)-D-isomère, converti en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical acide carboxylique portent un radical / 2 lipophile et est aussi, si la chose est désirée, converti en un de ses
S—R—CH. sels.
COOH Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les
. 35 sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement impor-tants et préférés.
XI TT ^
/ 2 Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels
5—R—CH peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appro-
\ priée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques.
COOH ^ La séparation du (-)-D-isomère peut être exécutée suivant des qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un te<*ni<lues généralement connues, par exemple par réaction du composé de formule générale: melange racemlclue avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé COOH être la réaction du mélange racêmique que donne le procédé de l'in-
y 45 vention avec la L-lysine conduisant à des diastéréo-isomères, la sé-
ho3s—R—CH (Ib) paration du sel contenant le (—)-D-isomère par cristallisation, puis la décomposition de ce sel pour l'isolement du (—)-D-isomère. 2 Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de ou bien l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus c) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente 50 par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces un radical tétrazolyle, composés connus.
un composé de formule générale: Toutes les variantes du procédé sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. Il est préférable .NHCOCH3 1ue 'es réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant y' ss utilisé, c'est-à-dire à la température de reflux.
CN—R—CT (IX) Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conforme
(COOC2Hs)2 à l'invention:
O
est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un ■ H | Rßr >
composé de formule générale: 60 252
O O
V [| Il
^ r. pr/ /y ï (C2Hs0),P-R-C-NHC0CH3 (HO)2-P-R-CHCOOH
JL — K — (le) j j
(COOC2H5)2 NH2
N-N.
/ \
N—N COOH
65
ou bien d) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide boronique, NH2 NH
H2S
b) Br—R—CH—COOH -HS-RCHCOOH-
5
656613
nh2 I
S — R—CHCOOH Br,
COOH
s-r-chcooh
I
nh2
c) cn-r-c-nhcoch;
(cooc2h5)2
*ho3s-r-ch
I
nh,
NaN,
»n-n,
nh,
1 \ ï'"
C-R-CH
LV 1
COOH
d) (C2H50)2B + MgBrRBr -► (C2 H 5 O) 2 - B - R - Br-
NH2 I
(C2HsO)2B-R-C-NHR->(HO)2B-R-CH
(cooc2h5)2
I
COOH
Des radicaux lipophiles sont ensuite fixés aux radicaux NH2 et COOH.
Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement de certaines affections du système nerveux central, en particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, outre certaines formes d'épilepsie. Ces isomères peuvent être administrés suivant les voies pharmaceutiques habituelles, comme l'administration parentérale, par exemple intraveineuse.
L'exemple ci-après illustre un procédé de préparation d'un isomère conforme à l'invention.
Exemple a) Synthèse de l'acide (—)2-amino-7-phosphonoheptanoïque 1,5-dibromopentane—>5-bromopentanephosphonate de diéthyle
BrCH2(CH2)3CH2Br+Na® Pe(C2H50)2 ►
O
BrCH2(CH2)3CH2P(C2H50)2 O
On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demi-heure une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5-di-bromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phosphite de diéthyle sous forme de suspension. On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par filtration. On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore. On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mmHg (0,13 kPa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur. b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle—>acétamide d'addition
O
(C,HsO)2 P—CH2(CH,)3CH2Br+Na® C9(C0,Et), ►
O
(C2H50)2P-CH2(CH2)3CH2^.C(C02Et)2
On prépare le sel de sodium de l'acétamidomalonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chasse l'éthanol par évaporation à 80 C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours. On sépare par filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair.
c) Acétamide d'addition-noïque
»acide ( ± )2-amino-7-phosphonohepta-
(C2H50)2 P—CH2(CH2)3CH2 C(C02Et)2
O
I
N^
■+ HCl
O
/
;c-ch3
I
HN
O'
>
,c-ch3
>-H203P-CH2(CH3)3CH2CH CO2H
40 NH2
On chauffe l'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorohydrique 6 M, puis on évapore la solution à siccité et on reprend le solide dans de l'éthanol aqueux à 5%. On 45 précipite l'acide libre par addition prudente d?oxyde de propylène et on le recueille par filtration. On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de «Dowex» 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant l'amino-50 acide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol. d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonoheptanoïque
On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant une demi-heure à 60 C. On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on 55 ramène le mélange à la température ambiante. On ajoute prudemment de l'éther diéthylique jusqu'à léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau. On prépare une colonne de «Dowex» 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M 60 dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant élué immédiatement. On recueille les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la ro-65 tation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique «TBL» équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à précipiter se révèle être le (—)isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D.
656 613
6
e) On peut fixer des radicaux lipophiles sur le produit suivant des techniques classiques, par exemple l'estérification.
Il est surprenant que les (—)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables. En particulier, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. (Par conséquent, même la possibi-5 lité d'une administration par voie orale est digne d'intérêt.) Les composés conformes à l'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine.
Claims (14)
- !1(R'0)2P—R-C,/ \,(COOC2Hs),NHC CH3IIOest soumis à la décarboxylation pour la formation d'un composé de formule générale:OCOOH(HO)2-P-R-ÇHNH,on sépare le (—)-D-isomère du mélange isomérique obtenu et convertit l'isomère séparé en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile et éventuellement convertit ledit composé en l'un de ses sels, ou convertit le mélange d'isomères en composés correspondants dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile, on sépare le (—)-D-isomère du mélange d'isomères obtenu et éventuellement convertit l'isomère séparé en l'un de ses sels.Br-R-CHi où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substitué,X représente un radical acide, etA et B représentent indépendamment l'un de l'autre un radical lipophile, ou l'un d'entre A et B peut représenter un atome d'hydrogène,et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels X représente un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfoni-que, d'acide boronique ou de tétrazole et/ou R représente CSH10.2REVENDICATIONS (—)-D-isomères de composés de formule générale:X — R —CH —COOBINHA
- 3656 613radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile, on sépare le (—)-D-isomère du mélange d'isomères obtenu et éventuellement convertit l'isomère séparé en l'un de ses sels.3. Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule desquels A et B représentent indépendamment l'un de l'autre un radical ester.
- 4. Composé suivant la revendication 1 comme agent pour le traitement d'alfections du système nerveux central.
- 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, où X représente un radical d'acide phosphonique, caractérisé en ce qu'un composé dibromé de formule générale:Br-R-Br (II)où R a la signification ci-dessus,est mis à réagir avec un composé de formule générale:OilR'O Pe M® (III)où R' représente un radical alkyle,M® représente un cation de métal alcalin,et le composé résultant de formule générale:OII(R'0)2P—R—Br (IV)^NH, /\(VI)COOHoù R a la signification ci-dessus,est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale:HS-R-CH'^nh2 \(VII)OOHqui est ensuite chauffé pour la formation d'un composé de formule générale:S-R-CH'/ \,NH,S-R-CH''COOH H2(VIII)\30'COOHqui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé de formule générale:,COOHHO,S —R—CH'/^SjH,(Ib)(V)on sépare le (—)-D-isomère du mélange isomérique obtenu et con-40 vertit l'isomère séparé en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile et éventuellement convertit ledit composé en l'un de ses sels, ou convertit le mélange d'isomères en composés correspondants dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipo-45 phile, on sépare le (—)-D-isomère du mélange d'isomères obtenu et éventuellement convertit l'isomère séparé en l'un de ses sels.
- 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 où X représente un radical d'acide sulfoni-que, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale:(I) 5est chauffé avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale:O
- 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 où X représente un radical tétrazolyle, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale:CN-R-C,/ \NHCOCH,(IX)55(COOC2H5)2(la)est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé de formule générale:N-N,60N-NN /c-r-ch'rNH,(le)OOHon sépare le ( — )-D-isomère du mélange isomérique obtenu et con-65 vertit l'isomère séparé en un composé correspondant dont le radical amino et ou le radical carboxylique portent un radical lipophile et éventuellement convertit ledit composé en l'un de ses sels, ou convertit le mélange d'isomères en composés correspondants dont le
- 8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I)selon la revendication 1 où X représente un radical d'acide boroni- 5 que, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale:MgBr-R-Br (X)où R a la signification ci-dessus, 10est mis à réagir avec un borate de trialcoyle de formule générale:(R'0)3B (XI)où R' représente un radical alcoyle, 15pour la formation d'un composé de formule générale:(R'0)2B —R—Br(XII)on sépare le (—)-D-isomère du mélange isomérique obtenu et convertit l'isomère séparé en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile et éventuellement convertit ledit composé en l'un de ses sels, ou convertit le mélange d'isomères en composés correspondants dont le radical amino et/ou le radical carboxylique portent un radical lipophile, on sépare le (—)-D-isomère du mélange d'isomères obtenu et* éventuellement convertit l'isomère séparé en l'un de ses sels.
- 9. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R' représente un radical éthyle.
- 10. Procédé suivant la revendication 5 ou 9, caractérisé en ce que M® représente un cation sodium.
- 11. Procédé suivant l'une des revendications 5, 9 et 10, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est chauffé avec l'acétami-domalonate de diéthyle dans l'éthanol.
- 12. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 9 à 11, caractérisé en ce que la décarboxylation est exécutée au moyen d'acide chlorhydrique bouillant ou au moyen d'iodotriméthylsilane.
- 13. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le borate de trialcoyle est le borate de triéthyle.
- 14. Composé obtenu par le procédé suivant l'une des revendications 5 à 13.rescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine par exemple de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'excitation. Il reste cependant difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes. La titulaire a découvert à présent avec surprise que l'acide (—)-D-aminophosphoroheptanoïque est un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide kaïni-que. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêt pour la recherche sur îe système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide kaïnique sensibles à l'action d'agents antagonistes à examiner.
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