NL8203167A - Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing. - Google Patents
Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203167A NL8203167A NL8203167A NL8203167A NL8203167A NL 8203167 A NL8203167 A NL 8203167A NL 8203167 A NL8203167 A NL 8203167A NL 8203167 A NL8203167 A NL 8203167A NL 8203167 A NL8203167 A NL 8203167A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- radical
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 dibromo compound Chemical class 0.000 claims description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical group CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- GSSVPYDPBHEDBM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-diethoxyphosphorylpentane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCCCBr GSSVPYDPBHEDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MYDMWESTDPJANS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)(Br)CC NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NTFDRPYKOHOVEH-UHFFFAOYSA-N BrCCCCCBr.NC(C(=O)O)CCCCCP(=O)(O)O Chemical compound BrCCCCCBr.NC(C(=O)O)CCCCCP(=O)(O)O NTFDRPYKOHOVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
*V
*
A
Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe ·· 5 isomeren, die kunnen worden gebruikt voor het behandelen van ziekte van het centrale zenuwstelsel, alsmede op werkwij zen voor de bereiding daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen door infracerebrale injektie worden toegediend. Hoewel dit een vijze 10 van toediening is, waarvan men in de therapie slechts op het allerlaatst gebruik zal maken, is deze van bijzondere betekenis bij het onderzoek van ziekte van het centrale zenuwstelsel. Er bestaat tegenwoordig veel belangstelling voor het ontwikkelen van een inzicht van de werking van bepaalde door het lichaam 15 geproduceerde verbindingen op het centrale zenuwstelsel (CHS) van gewervelde dieren. Bepaalde receptoren in het CNS worden geexciteerd door aminozuren of derivaten daarvan. Deze excitoren veroorzaken neuronale afbraak en er wordt aangenomen, dat zij bijvoorbeeld verantwoordelijk zijn voor Chorea van Huntington.
20 Het onderzoek is tegenvoordig gericht op het identificeren van antagonisten, die de receptoren tegen excitoren blokkeren.
Een probleem is echter om vast te stellen velke receptoren door welke antagonisten worden geblokkeerd. Verrassenderwijs werd nu gevonden dat (-)-D-aminofosforoheptaanzuur een blokker is 25 van door iboteenzuur geexciteerde receptoren, maar geen blokker van door Kainezuur geexciteerde receptoren. Deze verbinding is derhalve van grote waarde bij het CNS onderzoek als middel voor het blokkeren van door iboteenzuur geexciteerde receptoren, terwijl door Kainezuur geexciteerde receptoren vrij blijven om 30 inverking te ondergaan van andere antagonisten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, namelijk de (-)-D-isomeren van verbindingen met de al-gemene formule 1, vaarin R een alifatisch radikaal met 5 kool-stofatomen is, dat desgewenst gesubstitueerd kan zijn, X een 8203167 « »♦ - 2 - zuurradikaal is, in het bijzonder een radikaal van fosfonzuur, sulfonzuur, boronzuur of tetrazool en A en B onafhankelijk van elkaar een lipofiel radikaal zijn, in het bijzonder een ester-radikaal, of een van de groepen A en B een waterstofatoom kan 5 zijn, dan wel zouten daarvan of farmaceutisch aanvaardbare bio-voorlopers daarvan.
Voorbeelden van lipofiele radikalen A. zijn een 5 imine of een gesubstitueerd imine, bijvoorbeeld met de formule' 14, -N(CH^)2 a -NHCH^ of -f(CH^)^· Voorbeelden van lipofiele 10 radikalen B zijn pivaloyloxy, pivaloyloxymethyl, amide, benzyl-oxycarbonyl of ester (bijvoorbeeld methyl- of ethylester)radikalen.
In deze beschrijving betekent de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare biovoorloper" van een aktieve ver-15 binding volgens de uitvinding, een verbinding met een struktuur-formule, die verschilt van die van de aktieve verbinding, maar die niettemin bij toediening aan een dierlijk of menselijk wezen in het lichaam -wordt omgezet in de aktieve verbinding.
In de verbindingen die de voorkeur verdienen stelt 20 R de groep Q voor.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een verk-wijze voor de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding, waarbij (a) indien een verbinding met de formule (1), -waarin 25 X een fosfonzuurradikaal is, wordt vereist, een dibroomverbinding met de algemene formule (2), waarin R de eerdergenoemde betekenis heeft, in reaktie wordt ge- bracht met een verbinding met de algemene formule (3),waarin R' Φ een alkylgroep voorstelt, bij voorkeur een ethylgroep, N een 30 alkalimetaal-kation is, bij voorkeur een natriumkation, waarna de verkregen verbinding met de algemene formule (4) wordt ver-hit, bij voorkeur in ethanol, met diethylaceetamidomalonaat en het verkregen kondensatieprodukt met de algemene formule (5) wordt gedecarboxyleerd, bij voorkeur in kokend zoutzuur of in 35 het bijzonder onder toepassing van jodotrimethylsilan, ter 8203167 - 3 - verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1a) of (b) indien een verbinding met de formule (l), vaarin X een sulfonzuurradikaal voorstelt is vereist, een verbinding :.
5 met de algemene formule (6), vaarin R de bovengenoemde betekenis heeft, in reaktie vordt gebracht met natriumsulfide ter ver-krijging van een verbinding met de algemene formule (7), die vervolgens wordt verhit ter vorming van een verbinding met de algemene formule (8), die daarnamet broom in reaktie vordt 10 gebracht ter verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1b) of (c) indien een verbinding met de formule (1), vaarin X een triazolylradikaal voorstelt is vereist, een verbinding met de algemene formule (9) in 15 reaktie vordt gebracht met natriumazide ter verkrijging van - een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1c) of (d) indien een verbinding met de formule (1), vaarin X een boronzuurradikaal voorstelt, is vereist, 20 een verbinding met de algemene formule (10), vaarin R de bovengenoemde betekenis heeft, in reaktie vordt gebracht met een trialkylboraat, in het bijzonder triehtylboraat, met de algemene formule (11), vaarin fi1 een alkylgroep voorstelt, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule (12), 25 die vervolgens in reaktie vordt gebracht met een diethylaceet-amidomalonaat en het produkt met de algemene formule (13) vervolgens vordt gehydrolyseerd ter verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1d), vaarna het produkt van de reaktievariant a), b), c) 30 of d) met respektievelijk de formule (1a), (1b), (1c) of (1 d), voor of na afscheiding van het (-)-D-isameer, vordt omgezet in een overeenkomstige verbinding, vaarin de aminogroep en/of carbonzuurgroep een lipofiele groep draagt en ook desgevenst vordt omgezet in een zout daarvan.
35 Van de nieuve zouten van de isomeren volgens de 8203167 - k - onderhavige uitvinding, zijn die zouten, die farmaceutisch aan-vaardbaar zijn van bij zonder belang en verdienen de voorkeur.
De nieuwe vrije isomeren met de algemene formule (1) en hun zouten kunnen op iedere geschikte wijze worden omge-5 zet en werkwijzen voor een dergelijke omzetting zijn algemeen bekend.
De afscheiding van het (-)-D-isomeer kan worden uitgevoerd volgens algemeen bekende methoden, bijvoorbeeld door het racemische mengsel te laten reageren met een optisch ak-10 tieve base en de gevormde zouten te scheiden. Een geschikte scheidingsmethode blijkt hierin te bestaan, dat men het verier egen racemische mengsel volgens de uitvinding laat reageren met L-lysine, waardoor diastereoisomeren worden gevormd, het zout, dat het (-)-D-isomeer bevat door kristallisatie af te 15 scheiden en het zout te ontleden can het (-)-D-isomeer te ver- krijgen.
De uitgangsverbindingen, die worden gebruikt bij de werkwijzevarianten volgens de onderhavige uitvinding zijn bekende verbindingen of kunnen worden verkregen door werkwijzen, 20 die overeenkomen met die, welke voor de bereiding van dergelijke bekende verbindingen worden toegepast.
Alle werkwijzevarianten worden bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een. inert organisch oplosmiddel als verdunningsmiddel. Het verdient de voorkeur de reakties uit te 25 voeren bij het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, dat wil zeggen bij de terugvloeitemperatuur.
De reaktieschema's A, B, C en D geven een toe-lichting van de werkwijze volgens de uitvinding.
Daarna worden lipofiele radikalen toegevoegd aan 30 de Mg en C00H groepen. .
De isomeren volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt bij de behandeling van ziekten van het centrale zenuw-stelsel, in het bijzonder bij de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington en ook bij bepaalde vormen van epilepsie. 35 Deze isomeren kunnen worden toegediend op de gebruikelijke far- 8203167 •Λ - 5 - maceutische wijze, zoals parenterale toediening, tijvoorbeeld intraveneuze toediening.
De uitvinding heeft voorts betrekking op farma-ceutisehe preparaten, die de isomeren van de uitvinding bevat-5 ten, gemengd met een farmaceutische drager of excipient.
Het volgende voorheeld geeft een toelichting van een werkwijze voor de bereiding van een isomeer volgens de irit-vinding.
• 10 Voorbeeld (a) Synthese van (-)2-amino-7-fosfonoheptaanzuur 1.5-dibroompentaan —- —:> diethyl-5-broompentaanfosfonaat
Br CH2(CH2)3CH3Br + Έ* -> BrOT^CH^CH^C^O),, 0 0 15 Diethylfosfiet werd opgelost in vatervrije diethyl- ether en een equimolekulaire hoeveelheid natrium werd in kleine stukjes in de loop van een half uur toegevoegd, tijdens deze reaktie werd waterstof ontwikkeld. Molequivalenten 1.5-dibroompentaan werden epgelost in watervrije diethylether en het natrium-20 zout van diethylfosfiet werd onder roeren in de vorm van een suspensie toegevoegd. Het mengsel werd daarna 36 uur geroerd en vervolgens 2 uur aan een terugvloeikoeler verhit; tijdens deze bewerking vlokte het fijne precipitaat van HaBr uit en werd afgefiltreert. De ether werd afgedampt en er bleef een kleur-25 loze vloeistof achter. Overmaat dibroompentaan werd bij 1 mm kwik afgedestilleerd, waarbij een kleurloze olie achterbleef, die werd opgenomen in een mengsel van 50 delen petroleumether en 50 delen ether en werd behandeld over een kiezelgel 6θ kolom in 50/50 petroleumether/ether. De eerste fraktie bevatte onomge-30 zet diethylfosfiet; het produkt werd afgevoerd in zuivere diethyl- ether .
(b) Diethyl-5-broompentaanfosfonaat/aceetamidoaddukt (zie formule E).
Het natriumzout van diethylaeeetamidomalonaat werd 35 bereid door natrium op. te lossen in een kleine overmaat ethyl- 8203167 - 6 - alkohol en een equimolaire hoeveelheid diethylaceetamidomalonaat toe te voegen. Het mengsel werd aan een t erugvloeikoeler verhit tot uit een bruine verkleuring bleek dat het natriumzout was gevormd. De ethylalkohol werd in vacuum bij 80° C afgedampt, 5 waarbij een bruinkleurige stroop achterbleef; de resterende alkohol werd verwijderd door opeenvolgende destillaties met droog tolueen, waarbij een bruinkleurige vaste stof achterbleef.
5 Het natriumzout werd gesuspendeerd in droge tolueen en er werd diethylcarbonaat toegevoegd; het diethyl-5-broompentaanfosfonaat 10 werd toegevoegd en het mengsel werd 3 dagen aan een terugvloei-koeler verhit. Het gevormde NaBr werd afgefiltreerd en de oplos-middelen werden verdampt, waarbij een kleverige, donkerbruine stroop achterbleef. Deze werd opgenomen in diethylether en be-handeld over een kiezelgel βθ kolom. Onomgezet natriumdiethyl-15 aceetamidomalonaat en diethyl-5-broompentaanfosfonaat werden met diethylether afgevoerd en door kristallisatie van natriumdi ethy lac e et ami demalonaat van de etheroplossing gescheiden. Het produkt werd uit de kolom geelueerd met chloroform in de vorm van een lichtgele, viskeuze stroop.
20 (c) Aceetamidoaddukt -> (+) 2-amino-7-fosfonoheptaanzuur (reaktieschema F).
Het aceetamidoaddukt werd samen met 6m HC1 een nacht aan een terugvloeikoeler verhit; de oplossing werd drooggedampt en het vast produkt werd opgenomen in 5 % waterige 25 ethanol. Het vrije zuur werd geprecipiteerd door zorgvuldig toevoegen van propyleenoxyde en afgefiltreerd. Het zuur werd opgelost in water en omlaaggeleid door een "Dowex" 50 x 8 (H+) kolom. Het zuur werd gewassen met 5 bed-volumina water, gevolgd door elueren met 2M waterige pyridine. De aminozuur-30 bevattende frakties werden drooggedampt en het produkt werd herkristalliseerd uit water/ethanol.
(d) Splitsing van 2-amino-7-fosfonoheptaanzuur.
Equimolaire hoeveelheden van het fosfonzuur en L-lysine werden in water opgelost en een half uur bij 60° C ver-35 warmd. Daarna werden 2 volumina hete methanol toegevoegd en het 8203167 • -¾ - 7 - mengsel werd op kamertemperatuur gebraeht. Er werd zorgvuldig diethylether toegevoegd tot een lichte troebeling in de oplos-sing optrad en deze liet men staan. Het fosfonzuur/lys ine zout werd afgefiltreerd en in water opgelost. Een "Dowex" 50 x 8 5 kolom werd behandeld door er 2M pyridine door omlaag te leiden en met water te was sen, de lysinezoutoplossing werd door de kolom omlaaggeleid en gewassen met water, waarbij het fosfonzuur rechtdoor liep. De aminozuurbevattende frakties werden verzameld en drooggedampt; een oplossing met' bekende coneen-10 tratie werd daarna bereid en de rotatie van vlak gepolariseerd licht werd geregistreerd op een "TBL" automatische polarimeter 1^3D met behulp van een kwiklamp. Het eerst geprecipiteerde ‘ isomeer bleek het (-) te zijn en cirkulaire dichroisme studies gaven aan, dat het de D-konfiguratie bevat.
15 (e) Lipofiele radikalen kunnen daarna aan het produkt worden gebonden op de gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door vereste-ring.
Het is verrassend dat de (-)-D-isomeren volgens de uitvinding aktiviteit vertonen als antikonvulsieve middelen.
20 De vereiste doseringen steken gunstig af bij die van bekende geneesmiddelen, die voor epilepsie worden gebruikt. Het spektrum van de aktiviteit van de onderhavige verbindingen en de wijzen, waarop zij kunnen worden toegediend, zijn in het bijzonder op-vallend. In het bijzonder is het verrassend dat de aktieve 25 verbindingen de bloed-hersenbarriere kunnen passeren, waardoor naar intraeerebroventrikulaire toediening ook intrapetitoneale en intraveneuze toediening mogelijk is. (Zelfs de mogelijkheid van orale toediening kan wellicht worden onderzocht ).
De verbindingen volgens de uitvinding hebben derhalve op dit 30 gebied zeer verrassende eigenschappen.
8203167
Claims (10)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met bet kenmerk dat X een radikaal van fosfonzuur, sulfonzuur, 10 boronzuur of tetrazool is en/of R de groep voorstelt.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat A en B onafhankelijk van elkaar een ester-radikaal zijn. U. Werkwijze ter bereiding van een verbinding 15 volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat men (a) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een fosfonzuurradikaal voorstelt, is vereist, een di-broomverbinding met de algemene formule (2), waarin R de boven-genoemde betekenis heeft, laat reageren met een verbinding 20 met de algemene formule (2), waarin R' een alkylgroep voor- stelt en IT een alkalimetaalkation is, en de verkregen verbinding met de algemene formule (b) verhit met diethylaceetamidomalonaat en het verkregen kondensatieprodukt met de algemene formule (5) decarboxyleert, ter verkrijging van een verbinding volgens de 25 uitvinding met de algemene formule (1a) of (b) indien een verbinding met de formule 1, waarin X een sulfonzuurradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de a^pnene formule (6), waarin R de bovengenoemde betekenis heeft, laat reageren met natriumsulfide ter bereiding van een 30 verbinding met de algemene formule (7)» die vervolgens wordt verhit ter verkrijging van een verbinding met de algemene formule (8), die men vervolgens met broom laat reageren ter vorming van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule 8203167 - 9 - (1b) of (c) indien een verbinding met de formule (1), waarin X een triazolylradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de formule (9) laat reageren met natriumazide ter 5 verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1c) of (d) indien een verbinding met de formule '(1), waarin X ee n boronzuurradikaal voorstelt, is vereist, een verbinding met de algemene formule (10), waarin R de eerdergenoemde 10 betekenis heeft, laat reageren met een trialkylboraat met de algemene formule (11), waarin R' een alkylgroep voorstelt, ter verkrijging van een verbinding met de algemene formule (12), die men vervolgens met een diethylaeeetamidomalonaat laat reageren en bet produkt met de algemene formule (13) vervolgens 15 hydrolyseert ter verkrijging van een verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule (1d), waarna men het produkt van de reaktievariant a), b), c) of d) met respektievelijk de formule (1a), (1b), (1c) of (id) voor of na de afscbeiding van het (-)-D-isomeer, omzet in een over- 20 eenkomstige verbinding, waarin de aminogroep en de carbonzuur-groep een lipofiele groep dragen en/of desgewenst omzet in een zout daarvan.
- 5. Werkwijze volgens conclusie ha), met het kenmerk dat R' een ethylgroep voorstelt.
- 6. Werkwijze volgens conclusie Ua) of 5» © ... met het kenmerk dat M een natnumkation xs.
- 7. Werkwijze volgens een der conclusies Ua), 5 of 6 met het kenmerk dat de verbinding met de formule (4) wordt verhit met diethylaeeetamidomalonaat in ethanol.
- 8. Werkwijze volgens een der conclusies ha) en 5 tot 7 met het kenmerk dat het decarboxyleren wordt uitgevoerd met kokend zoutzuur of jodotrimethylsilan.
- 9. Werkwijze volgens conclusie ij-d), met het kenmerk dat het trialkylboraat triethylboraat is.
- 10. Verbinding volgens conclusie 1, verkregen volgens 8203167 -10- de werkwijze van een der conclusies i|—9.
- 11. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, ten gebruike bij het bebandelen van ziekte van het centrale zenuwstelsel.
- 12. Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat met het kenmerk dat men hier een verbinding in opneemt volgens een der conclusies 1-3 of bereidt volgens een der con-* clusies U-9· 8203167 -// - Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooi-aanvrage no. 8203167 Ned. voorgesteld door Aanvrager dd. Q Bladzijde 3, regel 12 en bladzijde 9, regel 3: "txiazolylradikaal" moet zijn: "tetrazolylradikaal". Me/RR 8203167
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124899 | 1981-08-14 | ||
| GB8124899 | 1981-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203167A true NL8203167A (nl) | 1983-03-01 |
Family
ID=10523950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203167A NL8203167A (nl) | 1981-08-14 | 1982-08-12 | Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4477391A (nl) |
| JP (1) | JPS58131957A (nl) |
| BE (1) | BE894116A (nl) |
| CH (1) | CH656613A5 (nl) |
| DE (1) | DE3229893A1 (nl) |
| FR (1) | FR2511378B1 (nl) |
| HK (1) | HK56085A (nl) |
| IT (1) | IT1201955B (nl) |
| LU (1) | LU84335A1 (nl) |
| MY (1) | MY8600145A (nl) |
| NL (1) | NL8203167A (nl) |
| SE (1) | SE8204640L (nl) |
| SG (1) | SG35385G (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217963A (en) * | 1985-05-24 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| EP0233154B1 (de) * | 1986-02-13 | 1991-12-18 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Aminosäuren |
| US5175344A (en) * | 1986-02-13 | 1992-12-29 | Ciba-Geigy Corporation | Unsaturated amino acids |
| US5051413A (en) * | 1986-02-13 | 1991-09-24 | Ciba-Geigy Corporation | Unsaturated amino acids |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
| DK0391850T3 (da) * | 1989-04-07 | 1994-10-24 | Ciba Geigy Ag | Umættede aminodicarboxylsyrederivater |
| US5488140A (en) * | 1989-09-26 | 1996-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic |
| US5294734A (en) * | 1989-09-26 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corp. | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids |
| US5157149A (en) * | 1991-06-04 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Enantioselective synthesis of L-(-)-4- boronophenylalanine (L-BPA) |
| WO1999019295A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
| WO1999024071A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Alza Corporation | Method for decreasing self-association of polypeptides |
| US20040063666A1 (en) * | 1998-10-09 | 2004-04-01 | David Christianson | Compositions for inhibiting arginase activity |
| HUE046932T2 (hu) | 2009-01-26 | 2020-04-28 | Univ Pennsylvania | Argináz inhibitorok és felhasználási eljárások |
| US8894970B2 (en) | 2010-12-31 | 2014-11-25 | Corridor Pharmaceuticals, Inc. | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2870201A (en) * | 1955-04-04 | 1959-01-20 | Maxwell A Pollack | Synthesis of amino acids |
| US2934561A (en) * | 1955-09-28 | 1960-04-26 | Du Pont | Optically active salts of lysine and butane-2-sulfonic acid |
| US3405165A (en) * | 1965-10-23 | 1968-10-08 | Parke Davis & Co | Sulfonic acid compound |
| US4001322A (en) * | 1969-05-28 | 1977-01-04 | Eli Lilly And Company | 3-substituted phenylalkyl amines |
| US3977860A (en) * | 1971-08-09 | 1976-08-31 | Monsanto Company | Herbicidal compositions and methods employing esters of N-phosphonomethylglycine |
| US3860636A (en) * | 1972-12-06 | 1975-01-14 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity |
| DE2717440C2 (de) * | 1976-05-17 | 1984-04-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Unkrautbekämpfung mit [(3-Amino-3-carboxy)-propyl-1]-methylphosphinsäure-Derivaten |
| GB1542938A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-28 | Ciba Geigy Ag | Aminophosphonous acids and processes for their preparation |
| JPS5387314A (en) * | 1977-01-07 | 1978-08-01 | Heiichi Sakai | Nn14099substance |
-
1982
- 1982-03-08 US US06/356,036 patent/US4477391A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-10 SE SE8204640A patent/SE8204640L/xx unknown
- 1982-08-11 DE DE19823229893 patent/DE3229893A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-12 NL NL8203167A patent/NL8203167A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-13 IT IT22834/82A patent/IT1201955B/it active
- 1982-08-13 BE BE0/208817A patent/BE894116A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 LU LU84335A patent/LU84335A1/fr unknown
- 1982-08-13 FR FR8214108A patent/FR2511378B1/fr not_active Expired
- 1982-08-13 CH CH4869/82A patent/CH656613A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-14 JP JP57141586A patent/JPS58131957A/ja active Pending
- 1982-10-14 US US06/434,361 patent/US4483853A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-09 SG SG353/85A patent/SG35385G/en unknown
- 1985-07-25 HK HK560/85A patent/HK56085A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY145/86A patent/MY8600145A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1201955B (it) | 1989-02-02 |
| FR2511378B1 (fr) | 1986-01-24 |
| JPS58131957A (ja) | 1983-08-06 |
| CH656613A5 (fr) | 1986-07-15 |
| SE8204640D0 (sv) | 1982-08-10 |
| LU84335A1 (fr) | 1983-02-28 |
| MY8600145A (en) | 1986-12-31 |
| SE8204640L (sv) | 1983-02-15 |
| IT8222834A0 (it) | 1982-08-13 |
| BE894116A (fr) | 1983-02-14 |
| SG35385G (en) | 1985-11-15 |
| FR2511378A1 (fr) | 1983-02-18 |
| US4477391A (en) | 1984-10-16 |
| DE3229893A1 (de) | 1983-03-31 |
| US4483853A (en) | 1984-11-20 |
| HK56085A (en) | 1985-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8203167A (nl) | Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing. | |
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| AU762396B2 (en) | Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease | |
| JPH0256492A (ja) | 新規ジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有するカルシウム代謝障害治療薬 | |
| JPS5912650B2 (ja) | フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法 | |
| FR2508035A1 (fr) | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central | |
| KR101631726B1 (ko) | 통증 치료에 사용될 수 있는 아미노포스피닉 유도체 | |
| FR2696740A1 (fr) | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. | |
| JPH068303B2 (ja) | メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| GB2104079A (en) | >New aminoacid isomers, their production and their medicinal use | |
| FI105550B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2509465B2 (ja) | 不飽和アミノ酸を含む医薬 | |
| RU2703454C2 (ru) | Дипиколиламинные производные и их фармацевтическое применение | |
| Heckendorn et al. | Synthesis and binding properties of 2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid photoaffinity ligands as probes for the glutamate recognition site of the NMDA receptor | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| JP2979054B2 (ja) | 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸 | |
| GB2104078A (en) | New amino acid isomers, their production and their medicinal use | |
| TWI667225B (zh) | 胺肽酶ｎ與腦啡肽酶之混合抑制劑 | |
| de Meijere et al. | Convenient Syntheses of Novel α‐and β‐Amino Acids with Spiropentyl Groups | |
| JP3470902B2 (ja) | リゾフェリンの合成方法 | |
| DE69002568T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Arylpropionsäuren. | |
| KR100190911B1 (ko) | 골관절질환의치료에유용한아실아미노-알킬리덴-히드록시-비스포스폰산 | |
| EP3681893A1 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
| EP0365412B1 (fr) | Nouveaux ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands | |
| FR2466459A1 (fr) | Esters phenoxy isobutyriques d'hydroxy nicotinamides et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |